生物網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞣治黾巴負(fù)渥咏Y(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)算法研究.pdf

1、在后基因組時代，理解基因、非編碼RNA、蛋白質(zhì)和其他相關(guān)生物分子的功能，提示生物過程的實現(xiàn)機(jī)理成為當(dāng)前計算系統(tǒng)生物學(xué)和生物信息學(xué)最重要的研究目標(biāo)之一。隨著高通量技術(shù)的迅速發(fā)展，產(chǎn)生了大量的基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等組學(xué)數(shù)據(jù)，為生物分子功能研究提供了新的契機(jī)。然而，如何分析利用這些組學(xué)數(shù)據(jù)并從中挖掘出有價值的信息仍然是巨大的挑戰(zhàn)。
　　生物分子網(wǎng)絡(luò)是應(yīng)用組學(xué)數(shù)據(jù)研究細(xì)胞生命活動的有力工具，對揭示各個生物過程的實現(xiàn)機(jī)理有很大的啟

2、發(fā)和推動作用。生物網(wǎng)絡(luò)不僅能夠清晰的表示生物大分子間錯綜復(fù)雜的作用關(guān)系，而且有助于系統(tǒng)地探索分子間的協(xié)同作用規(guī)律。因此，以基于圖論的數(shù)據(jù)挖掘方法為手段，分析生物網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣骱凸δ芴卣?，設(shè)計算法發(fā)現(xiàn)重要的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渥咏Y(jié)構(gòu)，對識別生物過程中重要的調(diào)控模式和調(diào)控通路具有重要的意義。本文從多種類型的生物網(wǎng)絡(luò)出發(fā)，主要研究工作如下：
　?。?）對蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分別進(jìn)行了拓?fù)涮卣鞣治觯ňW(wǎng)絡(luò)

3、的特征路徑長度、平均聚集系數(shù)、節(jié)點度分布、節(jié)點的鄰節(jié)點度分布等，總結(jié)發(fā)現(xiàn)同一類型不同物種及不同類型的生物網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之間的共性和差異性，為設(shè)計合理的網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建方法及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渥咏Y(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)算法提供依據(jù)。
　?。?）通過分析蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中的相互作用密度，發(fā)現(xiàn)具有相同年齡的蛋白質(zhì)更傾向于進(jìn)行相互作用，而具有不同年齡的蛋白質(zhì)則避免產(chǎn)生相互作用。進(jìn)一步分析網(wǎng)絡(luò)模體結(jié)構(gòu)的年齡一致性模式發(fā)現(xiàn)，形成網(wǎng)絡(luò)模體的蛋白質(zhì)也存在類似的傾向性。針對現(xiàn)有

4、網(wǎng)絡(luò)演化模型無法生成具有這一生物特征的仿真網(wǎng)絡(luò)問題，提出一種新的基于網(wǎng)絡(luò)模體的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)演化模型。與現(xiàn)有網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建算法相比，基于網(wǎng)絡(luò)模體的演化模型不僅能夠較好的刻畫蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征，如節(jié)點度分布、特征路徑長度等，且能夠生成與真實蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)相互作用密度一致的網(wǎng)絡(luò)。對網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣餍纬蓹C(jī)制的研究為功能模塊及網(wǎng)絡(luò)模體發(fā)現(xiàn)算法奠定了理論基礎(chǔ)。
　?。?）針對現(xiàn)有miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中調(diào)控功能模塊識別算法時間復(fù)雜度較高，且難以有效利用

5、轉(zhuǎn)錄調(diào)控數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)等問題，提出一種新的miRNA調(diào)控模塊識別算法 Mirsynergy。首先利用LASSO回歸模型，結(jié)合miRN A/mRN A表達(dá)譜數(shù)據(jù)及基于序列信息預(yù)測的miRN A調(diào)控作用數(shù)據(jù)來構(gòu)建可靠的疾病特異 miR N A調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；隨后設(shè)計基于鄰節(jié)點擴(kuò)展思想的兩階段聚類算法。與現(xiàn)有的miRNA調(diào)控模塊發(fā)現(xiàn)算法相比，Mirsynergy不僅具有更低的時間復(fù)雜度，且識別出的調(diào)控模塊顯著富集于更多的生物功能過程和經(jīng)典

6、通路。通過生存分析發(fā)現(xiàn)多個具有潛在臨床診斷價值的調(diào)控模塊。
　?。?）上述Mirsynergy算法在較為稀疏的miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中識別效果較好，但在相對稠密的網(wǎng)絡(luò)中則識別效果欠佳。針對該問題，提出一種新的基于二分團(tuán)合并的miRN A調(diào)控模塊發(fā)現(xiàn)算法BC M。算法首先枚舉出網(wǎng)絡(luò)中所有指定規(guī)模的最大二分團(tuán)，并生成相應(yīng)的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)集合檢驗每個二分團(tuán)的統(tǒng)計顯著性。隨后基于貪婪策略迭代的合并滿足給定顯著性閾值條件的二分團(tuán)來產(chǎn)生調(diào)控模塊。與Mi

7、rsynergy相比，BCM算法識別出的調(diào)控模塊調(diào)控關(guān)系更為緊密，且模塊中的miRNA和mRN A具有更高的負(fù)相關(guān)表達(dá)系數(shù)。通過生存分析和乳腺癌亞型分析也發(fā)現(xiàn)多個具有潛在臨床診斷價值的調(diào)控模塊。
　　（5）針對共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)由于節(jié)點類型增加導(dǎo)致的網(wǎng)絡(luò)模體發(fā)現(xiàn)算法時間復(fù)雜度較高、共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)化不充分等問題，提出一種新的共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模體發(fā)現(xiàn)算法CoMo F ind er。通過增加節(jié)點類型限制和并行化策略，極大地降低子圖枚舉過程的計算開銷；