基于串聯(lián)質(zhì)譜的蛋白質(zhì)鑒定算法研究.pdf

1、近年來，蛋白質(zhì)組學(xué)以其重要的應(yīng)用前景受到廣泛的關(guān)注，成為了后基因組時(shí)代十分重要的研究課題之一。其中，蛋白質(zhì)鑒定是蛋白質(zhì)組學(xué)中尤為重要的一步，是后續(xù)蛋白功能和相互協(xié)作分析的基本保障。目前，串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)以其高度的準(zhǔn)確性和靈敏性成為了大規(guī)模、快速、準(zhǔn)確的蛋白質(zhì)鑒定的主要技術(shù)手段。然而，高分辨率的串聯(lián)質(zhì)譜數(shù)據(jù)的特點(diǎn)決定了其在計(jì)算上的困難，也給計(jì)算機(jī)算法提出了新的挑戰(zhàn)。造成基于串聯(lián)質(zhì)譜蛋白質(zhì)鑒定算法設(shè)計(jì)困難的主要因素有：(1)離子成分復(fù)雜。經(jīng)過C

2、ID碎裂而形成的多肽串聯(lián)質(zhì)譜的離子成分非常復(fù)雜，包括噪音離子峰、多種己知類型離子峰（如N端的a，b，c和C端的x,y,z等）、同位素離子峰和未知類型離子峰等等。串聯(lián)質(zhì)譜離子成分的復(fù)雜性增加了算法的計(jì)算復(fù)雜度和離子峰的錯(cuò)誤指認(rèn)和匹配的概率，從而增加了鑒定結(jié)果的假陽性。(2)數(shù)據(jù)不完備。CID過程中，多肽主鏈的某些肽鍵及其周圍的化學(xué)鍵發(fā)生的斷裂較少，從而導(dǎo)致串聯(lián)質(zhì)譜數(shù)據(jù)中該處斷裂信息的丟失。這使得計(jì)算機(jī)算法無法推斷該處的序列信息或?qū)е抡_多

3、肽序列因在該處打分極低而被剔除，增加了鑒定結(jié)果的假陰性。(3)翻譯后修飾。多肽序列的突變及翻譯后修飾能夠造成其串聯(lián)質(zhì)譜中包含修飾或突變的離子以一定質(zhì)量進(jìn)行偏移，從而進(jìn)一步增大了解釋其串聯(lián)質(zhì)譜的難度。本文針對基于串聯(lián)質(zhì)譜的蛋白質(zhì)鑒定問題的上述難點(diǎn)進(jìn)行了詳細(xì)的分析和深入的研究。本文的貢獻(xiàn)點(diǎn)可概括如下：
　　 (1)針對從頭測序算法中圖模型引進(jìn)的噪音頂點(diǎn)多，計(jì)算復(fù)雜度高等問題，本文提出了一系列的算法，以達(dá)到減小質(zhì)譜圖的規(guī)模及降低計(jì)算復(fù)

4、雜度的目的。首先，提出了PShifter算法，該算法能夠?qū)⒋?lián)質(zhì)譜中的其它類型離子轉(zhuǎn)換為b離子。其次，應(yīng)用SVM分類理論提出了Ion-Classifier算法，該算法用于串聯(lián)質(zhì)譜中δi類型離子與非δi類型離子的分類。最后，基于頻繁模式挖掘和決策樹方法提出了b/y-Classifier算法，該算法用于串聯(lián)質(zhì)譜中b和y離子的分類。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這些算法對解決噪音離子過濾，離子分類等問題取得了較好的結(jié)果，提高了從頭測序的準(zhǔn)確性。
　　

5、 （2)針對蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫搜索算法中串聯(lián)質(zhì)譜和多肽序列匹配打分的問題，提出了一系列算法。首先，基于信息熵理論提出了ITPIA算法，該算法計(jì)算理論譜的每一個(gè)離子位點(diǎn)的信息熵來衡量該多肽序列在串聯(lián)質(zhì)譜中的表達(dá)信息，從而衡量匹配程度。其次，提出了基于kNN技術(shù)的匹配打分算法。該算法很好地利用了強(qiáng)度信息，在己知的高精度的數(shù)據(jù)集上建立了強(qiáng)度匹配知識集合，通過現(xiàn)有匹配對當(dāng)前的匹配對打分。最后，提出了ReCheck算法。該算法針對數(shù)據(jù)的不完備性提出了連

6、續(xù)三元位點(diǎn)的概念，將對一個(gè)肽鍵位置的判斷信息擴(kuò)展為其周圍三個(gè)位點(diǎn)的信息。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這些算法能夠應(yīng)用到蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫搜索算法中，并且在一些數(shù)據(jù)集上可以取得較好的準(zhǔn)確性。
　　 （3)提出了基于多肽序列標(biāo)簽的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫搜索鑒定算法，即PepCheck算法。首先，構(gòu)建了質(zhì)譜圖(Spectrum Graph)，將多肽序列標(biāo)簽的推導(dǎo)問題轉(zhuǎn)化為質(zhì)譜圖中最長平行路徑和互補(bǔ)路徑的求解問題。其次，引進(jìn)了枚舉樹作為蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫的索引，以便利用多

7、肽序列標(biāo)簽更加快速地進(jìn)行數(shù)據(jù)庫搜索。罪后，基于斷裂點(diǎn)的匹配特征提出了多肽序列標(biāo)簽與蛋白質(zhì)序列的匹配打分算法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，多肽序列標(biāo)簽的生成和數(shù)據(jù)庫搜索均取得了很高的鑒定準(zhǔn)確率。
　　 (4)提出了基于質(zhì)譜比對模型的蛋白質(zhì)翻譯后修飾鑒定算法，即Check-PTM算法。首先，根據(jù)帶有PTM的串聯(lián)質(zhì)譜中離子峰的偏移特性給出了更加合理的質(zhì)譜比對模型，提出了該模型的組合優(yōu)化求解算法。為了進(jìn)一步提高算法的效率，提高算法的可用性，提出了質(zhì)譜