異煙肼的工藝參數(shù)優(yōu)化及其雜質(zhì)傳遞與檢測分離研究.pdf

1、異煙肼是一種單胺氧化酶抑制劑，臨床上用于預(yù)防和治療結(jié)核病，是重要的一線藥物。異煙肼主要通過化學(xué)合成方法生產(chǎn)，因合成過程多個步驟中都會引入雜質(zhì)，因此，雜質(zhì)的轉(zhuǎn)移和檢測分離對于藥物質(zhì)量的控制十分關(guān)鍵。
　　本論文對異煙肼合成工藝參數(shù)進行優(yōu)化，并通過對起始原料、合成過程的副反應(yīng)、催化劑及工藝過程的研究分析，重點探索了異煙肼生產(chǎn)合成過程產(chǎn)中的雜質(zhì)傳遞，并采用高效液相色譜方法，對雜質(zhì)的檢測分離及相應(yīng)的色譜條件進行研究，為進一步工業(yè)化生產(chǎn)異煙

2、肼的研究提供一定的理論基礎(chǔ);同時，還考察了異煙肼的穩(wěn)定性，以有效地控制異煙肼成品的質(zhì)量。主要內(nèi)容和結(jié)果如下:
　　1.對異煙肼生產(chǎn)工藝參數(shù)進行優(yōu)化，減少4-氨基-3，5-二(4-吡啶)1，2，4-三氮唑雜質(zhì)的生成，并在反應(yīng)液中增加對該雜質(zhì)的監(jiān)控，使其在后續(xù)的生產(chǎn)中被穩(wěn)定有效的控制，并采用紅外、核磁共振、質(zhì)譜以及X-射線衍射對優(yōu)化后的產(chǎn)品進行結(jié)構(gòu)表征和晶型的確定。
　　2.從起始原料方面進行研究，分析表明4-氰基吡啶和3-氰基

3、吡啶在異煙肼工藝中未傳遞，然而3-氰基吡啶以煙酰胺和煙酸形式在水解反應(yīng)液、置換反應(yīng)液中存在;所用到的金屬類催化劑有少量殘留在4-氰基吡啶中，卻未傳遞到成品中;精制萃取過程中的有機溶劑在4-氰基吡啶和異煙胼成品中未檢出，表明甲苯和吡啶未傳遞到成品中;在置換反應(yīng)液中，存在雜質(zhì)異煙酸和水合肼的反應(yīng)，生成的4-氨基-3，5-二（4-吡啶）-1，2，4-三氮唑在置換反應(yīng)液中檢出;經(jīng)過脫色、精制等提純工藝處理后，上述檢測的雜質(zhì)均未檢出，然而催化劑錳

4、粉在三批成品中檢出，其錳含量分別為0.5 ppm、1 ppm和1 ppm，遠遠低于標(biāo)準(zhǔn)250 ppm。
　　3.對異煙肼中的主要雜質(zhì)異煙酰胺，異煙酸，4-氨基-3，5-二(4-吡啶)-1，2，4-三氮唑進行定量方法驗證，其色譜條件為流動相:0.02 mol/L磷酸氫二鈉溶液（磷酸調(diào)節(jié)pH=6.0）∶甲醇(85∶15);色譜柱:Thermo Syncronis C18，250 mm×4.6 mm,5μm;檢測波長:262 nm;流速