RNA二級結構預測的建模及其應用研究.pdf

1、近20年來，生物學家們在RNA研究領域不斷取得重大的突破和進展。一批具有重要功能的RNA新類別被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，如核酶RNA、反義RNA、核仁小分子RNA、雙鏈小分子干擾RNA和MicroRNA等，使得人們對RNA的多樣性和復雜性有了新的深刻認識。人們發(fā)現(xiàn)，RNA在細胞中不僅充當著遺傳信息的載體和傳遞工具，還具有催化RNA的剪接，加工和修飾RNA前體，調(diào)控基因表達和生物體的生長發(fā)育等一系列重要的功能。對這些新型RNA研究工作的廣泛開展大大深化

2、了RNA研究的內(nèi)涵，為生命科學領域帶來了眾多具有重大意義和極具挑戰(zhàn)性的課題。繼功能基因組學和蛋白質(zhì)組學之后，現(xiàn)代分子生物學的一個新的門類RNA組學(RNAomics)正在逐步形成和發(fā)展壯大。 跟蛋白質(zhì)一樣，RNA的各種功能是與其特定的結構緊密相聯(lián)的。相對于RNA一維線性結構上的多樣性而言，其單鏈自身回折形成的特征性二級結構和高級結構的多樣性具有更多的生物學意義。因此要想深入探索RNA的復雜功能和特性，了解各類RNA在細胞中的運作

3、機制，就要從研究RNA的具體結構入手。由于RNA分子具有降解速度快，難以結晶等特點，通過X射線晶體衍射和NMR等實驗方法去測定RNA分子的立體結構很不容易。這樣做花費的成本高時間長，雖然測得的結果非常精確可靠，可是面對當前海量的生物序列，實驗方法顯然跟不上要求。而借助于計算機手段和各種數(shù)學方法從理論上去預測RNA的空間結構，則可為揭示RNA結構與功能的關系提供重要信息，大大提高我們認識RNA空間結構的效率。 RNA結構預測研究起

4、步較早，1981年由Zuker提出的最小自由能算法，經(jīng)過二十多年的不斷改進和發(fā)展，現(xiàn)已成為國際上最廣泛使用的RNA二級結構預測方法。然而一方面由于它的平均預測精度只達到50～70％，還不夠高，另一方面它由于算法本身的限制而不能預測假結和更復雜的三級相互作用，因此日益滿足不了當前RNA研究對結構預測的更高要求。為了能夠預測假結和向三級結構預測進軍，一批新的算法和改進算法被紛紛提出，RNA結構預測研究又重新受到人們的關注，成為生物信息學中一

5、個熱點問題。本文回顧和總結了當前已有的各類RNA結構預測算法，探索和研究了新一代RNA結構預測主導方法的發(fā)展方向，并提出了一些新的思路，另外還在RNA二級結構預測應用研究上做出了一點工作。 論文主要包括以下四部分內(nèi)容和結果：一、我們介紹了當前主要的一些RNA二級結構預測方法，分析了其中存在的若干問題。首先介紹了較為傳統(tǒng)的比較序列分析方法中的兩種模型——共變模型和隨機上下文無關語法模型，對它們的實現(xiàn)過程作了大致描述。然后介紹了RN

6、A二級結構預測中著名的最小自由能算法及其基礎最大堿基配對算法，對它們的算法核心動態(tài)規(guī)劃算法的實現(xiàn)以及RNA的自由能參數(shù)作了詳細講解。接下來我們介紹了一類以RNA結構motif組合來尋找RNA最優(yōu)結構的方法，包括螺旋區(qū)堆積法、遺傳算法和神經(jīng)網(wǎng)絡算法等，它們代表了尋求新一代RNA結構預測方法的一些新思路和新探索。最后通過對這些方法優(yōu)缺點的比較分析，我們總結出了RNA結構預測方法發(fā)展的趨勢和要求，并給出了與RNA結構預測相關的一些網(wǎng)上資源。

7、 二、研究了遺傳算法和模擬退火算法相結合預測RNA二級結構的可行性，從中探討了基于莖區(qū)組合的一類啟發(fā)式預測算法的發(fā)展?jié)摿ΑＪ紫任覀冊敿毥榻B模擬退火算法的基本原理、收斂性質(zhì)、冷卻進度表的設定規(guī)則以及算法的一些改進方案。然后又介紹了遺傳算法的基本原理、收斂性質(zhì)和實施的相關細則。通過對遺傳算法和模擬退火算法的各自特點進行比較，發(fā)現(xiàn)它們具有較好的結合性和互補性，因此我們把這兩種算法結合起來建立了RNA的遺傳模擬退火算法模型。最后選取了一些

8、RNA序列對該模型進行測試，并與最小自由能算法的預測結果進行了比較。結果表明雖然它在準確率上要優(yōu)于未改進的最小自由能算法，但仍然存在著一些很難克服的不穩(wěn)定性。 三、研究了RNA的動態(tài)權重匹配算法模型及其對假結預測的能力。動態(tài)權重匹配模型是我們在RNA的最大權重匹配算法基礎上的進一步發(fā)展和探索。首先我們描述了RNA權重匹配模型的基本思想，重點討論了模型建立的關鍵——權重得分表的設定問題。然后從圖論的基本概念出發(fā)詳細介紹了最大權重匹

9、配算法的相關理論和計算步驟。其次我們分析了RNA最大權重匹配模型中存在的問題，提出了RNA結構預測的動態(tài)權重匹配模型并給出一個快速迭代算法。測試結果表明該算法對tRNA有著非常高的預測準確度，對環(huán)對環(huán)的假結也有較好的探測能力。通過與最小自由能算法進行比較，RNA的權重匹配模型在模型的易實現(xiàn)性、算法復雜度以及預測假結的能力和利用各種信息的能力方面具有更大的優(yōu)越性。從中我們可以看出，這類模型最有希望發(fā)展成為新一代RNA結構預測的主導方法。

10、 四、研究了采用計算機對MicroRNA基因進行自動識別和篩選的實現(xiàn)問題。MicroRNA是當前RNA研究領域的最前沿，尋找和鑒定各種模式生物中的MicroRNA以及MicroRNA基因的工作正在逐步開展。作為RNA二級結構預測方法的應用研究，我們開發(fā)了一個基于水稻基因組的MicroRNA基因預測和篩選平臺miRdetector。首先介紹了MicroRNA的功能及特點，然后給出了miRdetector的流程模塊和實現(xiàn)方法，最后對其