注射用鹽酸吉西他濱處方工藝研究.pdf

1、吉西他濱是一種二氟核苷類抗代謝腫瘤藥，其主要機理是抑制腫瘤細胞的DNA合成和復(fù)制。吉西他濱是目前應(yīng)用較多的一種抗代謝類核苷類腫瘤藥物，被廣泛應(yīng)用于局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌等的治療。其制劑主要為凍干粉針劑型。然而，以往的生產(chǎn)工藝凍干時間較長，生產(chǎn)效率低。本論文旨在從處方及工藝角度進行研究，篩選出更優(yōu)的處方用量及凍干曲線，以期縮短生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，為該品種及該劑型的后續(xù)研究打好基礎(chǔ)。
　　本研

2、究在原產(chǎn)品處方中其它輔料不變的基礎(chǔ)上，篩選了處方中賦形劑甘露醇的用量，分別加入3.33％、6.33％、9.33％的甘露醇制各樣品[甘露醇用量與配劑量的百分比(w/v，g/ml)]。同時依據(jù)鹽酸吉西他濱原料藥與甘露醇混合溶液的共熔點，設(shè)計3組凍干曲線，并進行篩選，對三批凍干后小試樣品進行質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察。主要研究結(jié)果如下:
　　(1)本研究對注射用鹽酸吉西他濱(規(guī)格:0.2 g)處方進行篩選。甘露醇用量在3.33％時復(fù)溶溶液渾濁

3、，而用量在6.33％-9.33％時凍干品的外觀、復(fù)溶溶液、含量、有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定。最終確定本品處方中甘露醇的用量為6.33％（w/v，g/ml），即190 mg/支，分裝裝量由5 ml降低為3 ml。
　　(2)優(yōu)化后處方的最低共熔點約為-6.8℃，一般冷凍干燥機均可達到該生產(chǎn)要求。在對3條凍干曲線進行篩選時發(fā)現(xiàn):其它條件不變，升華時間越長，復(fù)溶液越渾濁。最終確定預(yù)凍過程由室溫直接降至-40℃，并保溫5-6 h;升華干燥過程由-

4、40℃直接升溫至3℃，保溫14-15 h后升溫至40℃;隨后40℃保溫7-8 h。整個過程由42-50 h縮短至28.5-34 h，大大減少了凍干時間，縮短了生產(chǎn)周期，提高了單位時間內(nèi)產(chǎn)率。
　　(3)穩(wěn)定性研究結(jié)果表明，注射用鹽酸吉西他濱對堿、氧敏感，對高溫、高濕及強光相對穩(wěn)定;與氯化鈉溶液配伍穩(wěn)定;通過對變更后三批小試樣品6個月加速試驗和18個月長期試驗，變更前三批樣品6個月加速試驗和36個月長期試驗，原研藥18個月長期試驗，