生物醫(yī)學類國家自然科學基金標書-胎肝細胞移植加alr治療急性肝衰竭

1、二、立論依據(jù) 二、立論依據(jù)（包括項目的研究意義、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析，并附主要參考文獻及出處）對基礎研究，著重結(jié)合國際科學發(fā)展趨勢，論述項目的科學意義；對應用基礎研究，著重結(jié)合學科前沿、圍繞國民經(jīng)濟和社會發(fā)展中的重要科技問題，論述其應用情景。重癥肝炎（又稱暴發(fā)性肝功能衰竭）發(fā)生多與肝炎病毒感染、化學藥物中毒等因素有關(guān)，我國又是病毒性肝炎發(fā)生大國，每年都有相當一部分病人患重癥肝炎，每年僅重醫(yī)大附二院傳染科收治的重癥肝炎病人就近幾十例。重癥肝

2、炎以起病急、病情進展快、病死率高為特點，目前對它的發(fā)生機制仍未搞清，因此它嚴重威脅著人們的生命健康。國內(nèi)現(xiàn)主要以綜合療法治療重癥肝炎，此療法雖對改善疾病的某些癥狀有一定幫助，但并未從根本上改變該病的預后。國外多以肝移植來治療本病，其近期療效明確而肯定，但遠期療效因受免疫排斥反應的制約而不容樂觀。近兩年國內(nèi)幾家大醫(yī)院也相繼開展了肝移植手術(shù)，但受手術(shù)復雜性、器官來源以及接受肝移植者需長期服用免疫抑制劑來避免排斥反應發(fā)生所造成的高昂藥費和長期

3、使用免疫抑制劑可能造成腎損害等因素的制約，仍限制了此療法的開展。人和哺乳動物的肝臟具有強大的再生功能，2/3 肝切除后的動物在 10-15 天左右殘存肝臟可恢復到術(shù)前體積，而重癥肝炎患者多表現(xiàn)為缺乏這種再生能力。究其原因除了殘存肝細胞不能為機體代謝提供足夠的肝功能支持外，激活的免疫細胞及其產(chǎn)生的炎癥因子仍不斷造成殘存肝細胞壞死，甚至殺傷新生肝細胞，從而嚴重阻礙了肝臟的再生。近年來越來越多的研究證實肝內(nèi)和浸潤的單核巨噬細胞及其產(chǎn)生的炎癥因

4、子在造成肝細胞大量壞死、殺傷新生肝細胞方面起了極其重要的作用（1，2） 。如果抑制或刪除肝內(nèi)的單核巨噬細胞，或中和炎癥因子就能大大改善肝臟的再生能力（3，4，5） 。在這些研究中人們多使用相應的單克隆抗體來刪除或中和單核巨噬細胞和它們產(chǎn)生的炎癥因子。但單克隆抗體多來自小鼠雜交瘤細胞，用于人體治療受到限制。急性肝功能衰竭時如能提供一定數(shù)量的外源性肝細胞和某種能抑制肝內(nèi)單核巨噬細胞功能的物質(zhì)，起到既阻止殘存肝細胞進一步壞死和殺傷新生肝細胞，

5、又能避免外源性肝細胞遭到排斥，同時還能支撐機體代謝需要，減輕殘存肝細胞的負擔，使它們有足夠時間再生，達到治愈肝功能衰竭的目的。眾多的動物實驗已證明肝細胞移植加免疫抑制劑可滿足這一目的（6，7，8） ，但免疫抑制劑都是非特異地抑制2．Nikola LV, Lorenzo P, Alessandro A, et al. Changes of liver-resident NK cells during liver regeneration

6、in rats. J Immunology 1995; 154:6324-63383．Blazka ME, Elwell MR, Holladay SD, et al. Histopathology of acetaminophen-induced liver changes: ole of interleukin 1 alpha and tumor necrosis factor alpha. Toxicol Pathol 199

7、6; 24:181-189 4．Tamura F, Masuhara A, Sakaida I, et al. FK506 promates liver regeneration by suppressing natural killer cell activity. J Gastroenterol Hepatol 1998; 13:703-7085．Boulton RA, Alison MR, Golding M, et al. Au

8、gmentation of the early phase of liver regeneration after 70% partial hepatectomy in rats following selective kuffer cell depletion. J Hepatol 1998; 29:271-2806．Takeshita K, Ishibashi H, Suzuki M, et al. Hepatocellular t

9、ransplantation for metabolic support in experimental acute ischemic liver failure in rats. Cell Transplant 1993; 2:319-3247．Demetriou AA, Reisner A, Sanchez J, et al. Transplantation of microcarrier-attached hepatocytes

10、into 90% partially hepatectomized rats. Hepatology 1988; 8:1006-10098．Mito M, Susano M, Sawa M, et al. Hepatocyte transplantation for hepatic failure. Transplant Rev 1993; 7:35-439．Michio Hagiya, Antonio Francavilla, Lor

11、enzo Polimeno, et al. Cloning and sequence analysis of the rat augmenter of liver regeneration(ALR) gene: Expression of biologically active recombinant ALR and demonstration of tissue distribution. Proc. Natl. Acad. Sci.

12、 USA 1994; 91:8142-814610.中華肝臟病雜志。1999; 7(3)11.中華肝臟病雜志 2000；8（1）12.Francavilla A, Vujanovic NL, Polimeno L, et al. The in vivo effect of hepatotrophic factors augmenter of liver regeneration, hepatocyte growth factor, an