生物醫(yī)用眼科材料的研究胡惠靜

1、生物醫(yī)用眼科材料的研究 ＊胡惠靜 , 盧婷利 , 陳 濤( 西北工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)院, 西安 710072 )摘要 主要綜述了用于眼科的生物醫(yī)用材料的種類、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其在眼科中應(yīng)用的性能, 重點(diǎn)介紹了用于人工角膜的光學(xué)鏡柱材料和支架材料、人工晶狀體材料、人工玻璃體材料、人工眼球義眼臺(tái)和義眼材料、人工淚道和淚液材料、角膜接觸鏡材料及眼科藥物載體材料, 展望了生物醫(yī)用眼科材料的發(fā)展方向。關(guān)鍵詞 眼科 生物醫(yī)用材料 生物相容性

2、材料改性Research of Biomedical Ophthalmology MaterialsHU Huijing , LU Tingli , CHEN Tao( Faculty of Life Science, Northw estern Polytechnical University , Xi' an 710072 )Abstract In this article the type and structural

3、characteristics of biomedical materials in the application of theperformance of ophthalmology are mainly summarized, the optical microscope column materials and support materialsfor artificial cornea, the intraocular len

4、s materials, artificial vitreous materials , artificial eye orbital and orbital mate -rials , artificial lacrimal duct and tears materials, contact lenses materials and ophthalmic drug carriers materials arespecially int

5、roduced. In the end the direction of biomedical materials used in ophthalmology are looked forw ard to.Key words ophthalmology , biomedical materials , biocompatibility, material modification＊陜西省自然科學(xué)基金( 2006B12)胡惠靜: 女,

6、1982 年生, 碩士 Tel: 029 -88491817 E -mail: sky4639061 @yahoo. com . cn0 引言生物醫(yī)用材料是用來對(duì)生物體進(jìn)行診斷 、治療 、 修復(fù)或替換其病損組織 、 器官或增進(jìn)其功能的材料[ 1] 。它是人類與疾病作斗爭(zhēng)的有效工具之一 。長(zhǎng)期以來 , 眼部疾病的治療及眼睛的保健與美容一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要部分 , 眼科治療與保健離不開各種生物醫(yī)用材料的使用 : 眼部器質(zhì)性損傷需要植入

7、人工替代品 , 如人工眼球 、 人工淚管等 ; 幫助嚴(yán)重角膜病患者恢復(fù)光明需要植入人工角膜 ; 進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)需要植入人工晶體 ; 眼科手術(shù)時(shí)需要眼科用的粘結(jié)劑 、 止血?jiǎng)?; 眼睛視力的保護(hù)和矯正需要角膜接觸鏡等 。本文主要介紹了用于人工 角膜 、人工晶狀體 、 人工玻璃體 、 人工眼球 、 人工淚道 、隱型眼鏡的生物醫(yī)用材料的種類 、 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其在眼科應(yīng)用中的性能 。1 人工角膜( Keratoprosthesis , KPs

8、) 材料人工角膜材料是影響人工角膜性能的關(guān)鍵因素 ,主要分為光學(xué)鏡柱材料和支架材料 。1 . 1 光學(xué)鏡柱材料光學(xué)鏡柱材料要求光學(xué)性能好 , 透光率大于 90 %, 屈光率高 , 同時(shí)還要具有良好的生物相容性 。聚甲基丙烯酸甲酯( Polymethyl methacrylate , PM MA)是一種 透 明 的 高 分 子 惰 性 有 機(jī) 聚 合 物[ 2] , 其 透 光 率 高( 92% ) 、 屈光率較好 、 性質(zhì)穩(wěn)定 、 加

9、工方便等優(yōu)點(diǎn)使其成為在人工角膜上應(yīng)用最多的材料 。然而 , PM M A 有以下幾個(gè)主要限制 : 硬度大 , 植入后測(cè)量眼壓困難 , 而且初戴不舒適 , 需要較長(zhǎng)時(shí)間適應(yīng) ; 表皮細(xì)胞粘附差 , 不能形成連續(xù)的角膜長(zhǎng)皮 ,術(shù)后有潛伏感染 、 滲漏 、 角膜溶解的危險(xiǎn) ; 透氧性低等[ 3] 。大量試驗(yàn)證明 PM M A 與 PHEMA 復(fù)合使用制成 PM M A-PHEM A ,可以克服 PMM A 疏水性強(qiáng) 、 質(zhì)硬等缺點(diǎn) 。Shya

10、mPatel 等[ 4] 使用雙氨基 PEG 對(duì) PM M A 材料表面進(jìn)行修復(fù) ,可以增強(qiáng)其表面細(xì)胞黏附性 。聚甲基丙烯酸羥乙酯( Polyhydroxyethyl methacrylate ,PHEM A) 水凝膠含水量在 20 %～ 70 %, 對(duì)電解質(zhì) 、 氣體和葡萄糖有一定的滲透性 ,透光率和屈光度均較好[ 5] 。但是與高含水量的材料相比 , HEM A 的透氧性較差 ?？茖W(xué)家以 HE-M A 為基本成分加入交聯(lián)劑與一些特殊

11、單體共聚開發(fā)出了許多高含水量 的新 材料 。譚 幗馨等[ 6] 以過 氧化二 苯甲 酰( BPO) 為引發(fā)劑 ,使 N-乙烯基吡咯烷酮( NVP) 與 HEM A 在一定溫度 下共 聚得 水凝膠 , 實(shí)驗(yàn) 發(fā)現(xiàn) 水凝 膠的 含水 量 較PHEM A 增大 , 透氧性能增強(qiáng) 。此外 PHEM A 的長(zhǎng)期固定與表面上皮活化等問題仍有待解決 [ 7] 。后來又發(fā)現(xiàn) PHEM A表面有鈣沉積 ,說明表面鈣化現(xiàn)象明顯[ 8] 。聚乙烯醇( Pol

12、yvinyl alcohol, PVA ) 水凝膠與人體組織具有高度的相 容性 , 無毒副作用 、無降解現(xiàn)象 , 化學(xué)性質(zhì) 穩(wěn)定 ,具有良好的彈性 , 含水量高 。Trinkaus -Randall 等[ 9] 設(shè)計(jì)了一種以聚乙烯醇為光學(xué)部分 、 聚丙烯/聚丁烯共聚纖維網(wǎng)為支架部分的人工角膜 , 并證明能用基質(zhì)角質(zhì)細(xì)胞填充 , 增· 93 · 生物醫(yī)用眼科材料的研究/胡惠靜等其透明度降低 。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)此人工晶狀體有

13、羥基磷灰石導(dǎo)致混濁的現(xiàn)象 , 從而引起視力下降 , 部分患者不得不取出 ,其發(fā)生機(jī)理目前還不明確 , 可能是眼內(nèi)代謝產(chǎn)物鈣 、 磷沉積導(dǎo)致[ 22] 。親水性丙烯酸酯是 HEM A 與甲基丙烯酸甲酯 M MA 通過化學(xué)交聯(lián)共聚結(jié)合而成的大分子有機(jī)化合物 , 既具有良好的機(jī)械性能和光學(xué)性能 、 耐高溫 、 IOL 可脫水植入 , 又具有良好的彈性和親水性 、 柔軟 、 折疊時(shí)不易產(chǎn)生劃痕 , 可減少異物反應(yīng) ; 與水凝膠一樣 , 其富含滲

14、水性 , 眼內(nèi)代謝物可進(jìn)入內(nèi)部而黏附污染 ,影響其透明度 , IOL 內(nèi)部發(fā)生鈣等物質(zhì)混濁的報(bào)道較常見 [ 23, 24] 。其親水表面給細(xì)胞的增生和遷移提供了合適 的基 質(zhì) , 晶狀 體上 皮細(xì)胞 在此 表面增 生的發(fā) 生率 較高 [ 25] , 但宿主抗異體細(xì)胞反應(yīng)較輕 , 較少發(fā)生巨細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞的沉積[ 26] 。晶狀體上皮細(xì)胞的增生導(dǎo)致后發(fā)障的發(fā)生率較高[ 27] 。但也有報(bào)道此材料改成直角方邊后 , 后發(fā)障發(fā)生率并未明顯提

15、高 。此 IOL 對(duì)硅油的黏附很少 。疏水性 Acrylic 是由苯乙烯基丙烯酸甲酯( M MA) 、 苯乙基丙烯酸酯( HEM A) 及其他交聯(lián)體聚合而成的一類多聚物 ,可簡(jiǎn)稱為丙烯酸酯 。Acylic 可被高度純化 , 性質(zhì)穩(wěn)定 , 透明性極佳 。在 37 ℃ 時(shí)的屈光指數(shù)為 1 . 544 ,較 PM MA 高 , 因此同等屈光度人工晶狀體 ,疏水性 A crylic 材料可做得更薄 , 更適合于小切口植入 。其易被鑷子損傷產(chǎn)生劃

16、痕 , 使用時(shí)表面涂粘彈劑則較好 。由于此 IO L 表面黏性較大 , 使其更易黏附于囊袋內(nèi) , 使后囊與視區(qū)緊密接觸 , 阻止晶狀體上皮細(xì)胞的移行 , 后發(fā)障發(fā)生率也低[ 28] 。但是疏水性丙烯酸酯的高折射率使患者術(shù)后眩光等不良現(xiàn)象增加[ 29] 。研究表明疏水性丙烯酸酯 IOL 能抑制后發(fā)障的產(chǎn)生[30] , 丙烯酸酯對(duì)硅油的黏附性遠(yuǎn)小于硅凝膠 IO L 。記憶性材料為甲基丙烯酸甲酯 、羥乙基甲基丙烯酸甲酯 、 甲基丙烯酸酯羥基苯

17、酚及乙烯乙二醇二丙烯酸酯交聯(lián)聚合而成的三維共價(jià)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 。此材料低于 25℃ 時(shí)變軟 , 加熱使人工晶狀體變軟后 , 將其卷曲并冷卻 , 使其成硬質(zhì)卷筒形狀 。通過小切口植入眼內(nèi) , 經(jīng)體溫加熱 , 憑“記憶”緩慢恢復(fù)至原來形態(tài) 。記憶材料為親水性材料 , 可吸水 20 %, 屈光指數(shù) 1 . 47 , 耐高溫 、 高壓 , 有極好的生物相容性 。高旭等[31] 研究了記憶型 IOL 植入術(shù)后后發(fā)障發(fā)生率及生物相容性等方面的情況 , 結(jié)

18、果顯示植入后炎癥反應(yīng)輕微 , 術(shù)后視力恢復(fù)快 。3 人工玻璃體( A rtificial vitreous body) 材料人工玻璃體是用于替換或補(bǔ)充眼球內(nèi)玻璃體的植入物 。為了取代病變的玻璃體和治療視網(wǎng)膜脫落 , 人們使用多種替代物 , 如空氣 、 生理鹽水 、 人眼房水 、 硅油 、 透明質(zhì)酸鈉 、 膠原 、異種 玻璃 體等進(jìn) 行玻 璃體填 充 , 但 治療效 果都不 令人 滿意 [ 32] 。如使用生理鹽水 、惰性氣體難以長(zhǎng)時(shí)

19、間維持正常眼壓 [ 33] , 目前臨床上使用最多的硅油由于排異反應(yīng)易引起炎癥 , 除不能獲得可控的長(zhǎng)期填充作用外 , 還會(huì)引起白內(nèi)障等并發(fā) 癥[ 34, 35] 。近 十 幾 年 來 , 用 合 成 高 聚 物 如 聚 乙 烯 醇( PVA) 、 聚乙烯基吡咯烷酮( PV P) 水凝膠作玻璃體替代物已受到國(guó)內(nèi)外的矚目 。PVA 經(jīng) 60鈷的 γ 射線輻照之后 , 分子間以共價(jià)鍵相連 ,形成具有三維立體結(jié)構(gòu)的高分子水凝膠 , 此網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)

20、類似正常玻璃體內(nèi)由膠原纖維和透明質(zhì)酸構(gòu)成的支架結(jié)構(gòu)[ 36] , 通過控制 γ 射線輻照量和膨脹過程 , 可控制 PV A 人工玻璃體三維結(jié)構(gòu)的疏密程度 , 從而使其在屈光指數(shù) 、透光率 、 粘度 、密度等方面與人眼玻璃體一致 。PVA 人工玻璃體是一種極有前途的人工玻璃體材料 , 但 PVA 結(jié)晶性強(qiáng) , 水凝膠在貯存過程中易產(chǎn)生絮凝 , 另外在水凝膠制備工藝中需經(jīng) γ 射線輻射交聯(lián) , 工藝穩(wěn)定性不理想 , 目前仍未用于臨床 。王會(huì)

21、賓等[ 37]做了改性 PVA 水凝膠人工玻璃體及動(dòng)物試驗(yàn) , 結(jié)果發(fā)現(xiàn)它與 PVA 水凝膠相比 , 制作工藝簡(jiǎn)便 , 不需經(jīng) γ 射線輻射交聯(lián) ,經(jīng)長(zhǎng)期貯存觀察未有絮凝現(xiàn)象發(fā)生 , 貯存穩(wěn)定性好 。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 , 對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的角膜 、 晶體及眼底均無毒性影響 , 對(duì)房水循環(huán)及玻璃體代謝無明顯不良反應(yīng) , 能長(zhǎng)時(shí)間保持正常眼壓 ,并能保持前房 、 晶體及玻璃體的透明度 。PVP 除具有良好的生物相容性和生物物理光學(xué)特性外 ,其網(wǎng)狀

22、支架對(duì)眼內(nèi)各代謝成分具有良好的通透性 ,特別是因具有粘彈性而表現(xiàn)出良好的內(nèi)填充作用 , 可封閉裂孔 , 展平視網(wǎng)膜 。PV P 是第一種被 用作玻璃體 替代物的 合成高 聚物[ 38] 。20 世紀(jì) 90 年代 G oldberg 制得的 PVP 水凝膠作為玻璃體替代物 , 作為眼科手術(shù)中粘彈性物質(zhì)及人工玻璃體材料獲得了美國(guó)專利 。后來 , Chirila 等報(bào)道了用交聯(lián)的 PVP 作玻璃體替代物的研究結(jié)果 。用胰蛋白酶或膠原酶處理 1

23、4C 標(biāo)記的水凝膠體外生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明無生物降解[ 39] , 臨床觀察和病理檢查發(fā)現(xiàn)存在凝膠的碎化和被吞噬 , 紅外測(cè)試發(fā)現(xiàn) 1個(gè)月內(nèi)約 80% 注入物消失 。謝小莉等[ 40] 合成了交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮水凝膠 ,考察了凝膠在注射前和經(jīng) WN12 號(hào)針注射后的粘彈性 。注射 前 , 所 有試樣表現(xiàn)出交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的 特征 ,并且隨交聯(lián)劑用量的減少 , 儲(chǔ)存模量和回彈性減小 。注射后 , 部分試樣模量急劇減小 ; 未加交聯(lián)劑的試樣粘彈性保

24、持不變 ; 粘彈性變化很小且保持了注射前良好的回彈性 , 比其他各樣品更適宜用作人工玻璃體 。膠原水凝膠生物的相容性好 , 可在 2 個(gè)月內(nèi)被降解 吸收 ,但強(qiáng)度不夠理想 , 通過針頭注射時(shí)結(jié)構(gòu)容易破碎 。膠原具有天然材料共有的弱點(diǎn) : 物理機(jī)械性能差 , 其生物降解性在某些應(yīng)用上也是弱點(diǎn) 。而合成材料盡管力學(xué)性能良好而且性能穩(wěn)定 , 但生物相容性普遍較差[ 41] 。因此應(yīng)制備膠原-高分子復(fù)合材料 , 使其同時(shí)具有 2 種材料的共同優(yōu)

25、點(diǎn) , 互相補(bǔ)充 , 取長(zhǎng)補(bǔ)短 。M . Stol 等[ 42] 發(fā)現(xiàn)了可以合成膠原與 HE-M A 任意比例的復(fù)合物的方法 , 并發(fā)現(xiàn)它可促進(jìn)肌細(xì)胞在體內(nèi)的分化而用于細(xì)胞培養(yǎng) 。其它研究表明 , 由于膠原的 加入 ,復(fù)合材料水凝膠在鼠皮下植入 6 個(gè)月后未出現(xiàn)任何組織壞死 、 鈣化 、 腫瘤產(chǎn)生和感染 , 無毒無害 , 生物相容性好 , 可通過調(diào)節(jié)膠原含量和交聯(lián)度來控制材料的降解 。4 人工眼球( A rtificial eye)