《醫(yī)藥學(xué)課件》- 第二十三章 腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理

1、第二十三章 腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理,中國藥科大學(xué)中藥藥理教研室 　　　　　吳斐華,2,第－節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system, RAS）,RAS在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的正常生理功能與高血壓、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理過程中具有重要作用。,3,Angiotensinogen,Angiotensin Ⅰ,Angiotensin Ⅱ,Blood Pressure,,,,,,,,Co

2、nvertingenzyme,Converting enzyme inhibitors,Angiotensin Ⅱ receptor,Renin,Renin antagonists,,,Angiotensin Ⅱ receptor antagonists,,,,,,,,4,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI）,一

3、、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 研究發(fā)展史 1965 Ferreira 在南美蝮蛇毒液中發(fā)現(xiàn)ACE （激肽酶II）； 1973年 人工合成第一個(gè)ACEI---替普羅肽；　1977 Ondetti ACE活性部位模型； 1981 卡托普利（第二個(gè)ACEI），第一個(gè)上市； 至今 上市>16種 在研>80種,5,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥,一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類 1．

4、ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系： ACE的活性部位：2個(gè)結(jié)合點(diǎn)，其中一個(gè)含Zn2+的是ACE抑制藥有效基團(tuán)的必須結(jié)合部位。一旦結(jié)合，ACE的活性消失。,6,羰基與ACE的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；,脯氨酸羧基與ACE的正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結(jié)合；,巰基與ACE的Zn2+結(jié)合，終使酶失去活性。,7,一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類 1．ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系：,（1）含巰基(-SH) ：如卡托普利。 （2）含羧基（一COO

5、H）：如依那普利、雷米普利、貝那普利等。 （3）含磷酸基（POO－）：如福辛普利。 藥物與Zn2+親和力及“附加結(jié)合點(diǎn)”數(shù)目決定藥物作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。 一般來說，含羧基的ACEI比其他兩類與Zn2+結(jié)合牢固，故作用也較強(qiáng)、較久。,8,一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類 2．活性藥與前藥,多數(shù)ACEI為前藥（prodrug） 如依那普利等含有一COOC2H5，它必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一COOH，成

6、為依那普利酸（ enalaprilat），才能與Zn2+ 結(jié)合起作用； 福辛普利（ fosinopril）的一POOR必須轉(zhuǎn)化為含一POOH的福辛普利酸（fosinoprilat）才能起作用。,9,３.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥的化學(xué)結(jié)構(gòu),一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類,含巰基,含羧基,含磷酸基,10,二、藥理作用 1、阻止Ang Ⅱ 的生成：,ACEI阻止 Ang Ⅱ 的生成→取消 Ang Ⅱ的 收縮血管、刺激醛固酮釋放、增加血容

7、量、升高血壓與促心血管肥大增生等作用 有利于高血壓、心力衰竭與心血管重構(gòu)的防治。,11,ACEI保存緩激肽,激活激肽B2受體,產(chǎn)生NO 和PGI2,,NO與PGI2都有舒張血管、降低血壓、抗血小板聚集與抗心血管細(xì)胞肥大增生重構(gòu)作用。,2、保存緩激肽的活性：,二、藥理作用,,12,3、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞： ACEI有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用， 恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張作用 多種A

8、CEI有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，同時(shí)降低血漿脂質(zhì)過氧化，提示與抗氧化作用有關(guān)。 4、抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用： 可能與激肽B2受體、PKC等有關(guān)。,二、藥理作用,13,5、增強(qiáng)對(duì)胰島素敏感性： 卡托普利及其他多種ACEI能增加糖尿病與高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性。推測是由緩激肽介導(dǎo)的。,二、藥理作用,14,三、臨床應(yīng)用,輕中度高血壓病人單用ACEI 加用利尿藥增效，比加大ACE抑制藥的劑量更有效。

9、 腎性高血壓因其腎素水平高，ACEI特別有效， 對(duì)心、腎、腦等器官有保護(hù)作用，且能減輕心肌肥厚，阻止或逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)。 對(duì)伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人ACEI為首選藥。,1、治療高血壓： ACEI治療高血壓療效好,15,優(yōu)點(diǎn)：,適于各型高血壓，不伴有反射性心率加快。可使血管形態(tài)發(fā)生變化，提高血管順應(yīng)性。長期應(yīng)用不易引起電解質(zhì)紊亂和代謝障礙。,16,2、治療充血性心力衰竭與心肌梗死：

10、能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭預(yù)后，延長壽命，其效果比其他血管舒張藥和強(qiáng)心藥好，為近代心衰治療的一大進(jìn)步。,三、臨床應(yīng)用,17,3、治療糖尿病性腎病和其他腎?。?對(duì)1型和2型糖尿病，均能改善或阻止腎功能的惡化。 對(duì)其他原因引起的腎功能障礙如高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎等也有一定療效，且能減輕蛋白尿。 腎臟保護(hù)作用與降壓作用無關(guān)，而是它舒張腎出球小動(dòng)脈的結(jié)果。也有緩激肽的參與。,三、臨床應(yīng)

11、用,18,,,,三、不良反應(yīng)：輕微 ⒈ 首劑低血壓：PO吸收快，生物利用度高的藥物宜小量開始。 ⒉ 腎功能損傷：對(duì)腎動(dòng)脈阻塞/腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎病， 用后會(huì)加重腎功能損傷。（由于AngⅡ?qū)Τ?球小動(dòng)脈收縮的作用，維持腎灌注壓。） ⒊ 咳嗽（5-20%

12、）：無痰干咳，是被迫停藥的主要原因，可 能與肺內(nèi)緩激肽和PG積聚有關(guān)，吸入色甘酸 二鈉（炎癥細(xì)胞膜穩(wěn)定劑）可緩解。 ⒋ 血管神經(jīng)性水腫：用藥1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻 部與緩激肽增多有關(guān)。

13、 5.低血糖： 如卡托普利增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性。醛固酮減少 ⒍ 高血鉀: AngII減少，引起醛固酮減少，有個(gè)體差異，在 腎功能障礙及同時(shí)服保鉀利尿劑者更多見。 ⒎ 妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性ACEI可經(jīng)乳汁分泌。 ⒏ 含巰基的卡托普利導(dǎo)致味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等,,A

14、ngⅡ減少,緩激肽增多,,,,19,四、常用ACEI的特點(diǎn),卡托普利（captopril） 是第一個(gè)口服有效的含巰基ACEI。 【藥理作用】 降壓作用起效快，口服后 30min開始降壓，1h 達(dá)高峰。 降壓效果與患者的RAS活動(dòng)狀態(tài)有關(guān)。 含有一SH基團(tuán)，有自由基清除作用，對(duì)與自由基造成的心血管損傷如心肌缺血再灌注損傷有防治作用。,20,【體內(nèi)過程】 口服吸收快，生物利用度為7

15、5％，食物能影響其吸收，因此宜在進(jìn)餐前服用。 血漿蛋白結(jié)合率約為 3O％。 t1/2為2h， 約40％～50％以原形從腎臟排出， 其余部分則以其代謝物形式從腎臟排泄。,四、常用ACEI的特點(diǎn),21,【臨床應(yīng)用】 1．高血壓 2．充血性心力衰竭  3．心肌梗死 4．糖尿病性腎病 是FDA唯一批準(zhǔn)的用于該疾病治療的ACEI。,四、常用ACEI的特點(diǎn)

16、,22,一、基本藥理作用與應(yīng)用 AT1受體拮抗藥，在受體水平阻斷RAS，對(duì) AT1受體有高度選擇性，親和力強(qiáng)，作用持久。 藥物：氯沙坦（losartan）、纈沙坦（valsarrall）、伊白沙坦（ erbesartan）、坎替沙坦（ candesartan）、他索沙坦（tasosartan）、依普沙坦（eptosartan）與替米沙坦（telndsartan）。,第三節(jié) 血管緊張素Ⅱ

17、受體（AT1受體）拮抗藥,23,AngII 受體,AT1,AT2,,收縮血管+釋放醛固酮：升高血壓,促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大：心血管重構(gòu)動(dòng)脈粥樣硬化,,,釋放NO；抗增殖,,阻斷AT1,,腎素濃度,,反饋,,血漿AngII濃度,,,第三節(jié) 血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）拮抗藥,,,,24,阻斷AT1受體后， Ang Ⅱ收縮血管與刺激腎上腺釋放醛固酮的作用受到抑制，產(chǎn)生治療作用； 阻斷AT1受體后，反饋性地增加血漿腎素2～3倍，導(dǎo)致

18、血漿Ang Ⅱ濃度升高，激活 AT2受體，進(jìn)而激活緩激肽——NO途徑，產(chǎn)生舒張血管、降低血壓、抑制心血管重構(gòu)等作用，有益于高血壓與心力衰竭的治療。,第三節(jié) 血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）拮抗藥,一、基本藥理作用與應(yīng)用,25,氯沙坦（losartan) 藥理作用：選擇拮抗AT1受體。其活性代謝產(chǎn)物EXP3147拮抗AT1受體作用比氯沙坦強(qiáng)10-40倍。 Losartan有促尿酸排泄作用； 長期應(yīng)用能抑制左心室

19、心肌肥厚和血管壁增厚。臨床應(yīng)用：可用于高血壓的治療。不良反應(yīng)：少數(shù)患者眩暈；禁用于孕婦及腎動(dòng)脈狹窄者。避免與補(bǔ)鉀或留鉀利尿藥合用。,二、常用AT1受體拮抗藥,26,,1 ACE抑制藥的基本藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。2 卡托普利（captopril）的藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。3 氯沙坦（losartan）的藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。,思 考 題,27,否,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥,一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分

20、類,28,二、藥理作用,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥,阻止AngⅡ生成,醛固酮減少,血管擴(kuò)張,NA，CA減少,阻止心血管病理性重構(gòu),,,血壓,,,高血壓,應(yīng)用,抑制緩激肽的降解,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,抗AS作用(含SH的有抗氧化作用),抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用,胰島素增敏作用,,糖尿病腎病及其它腎病,,心、血管保護(hù)作用,,,CHF及心肌梗死,29,三、不良反應(yīng) ACEI的不良反應(yīng)輕微，病人一般耐受良好。除偶有惡心、腹瀉

21、等消化道反應(yīng)或頭昏、頭痛、疲倦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)外，主要的不良反應(yīng)如下： 1．首劑低血壓 2．咳嗽 無痰干咳是 ACEI較常見的不良反應(yīng)。西方報(bào)道發(fā)生率為 6％～ 12％。東方女性不吸煙者與老年人更高，是被迫停藥的主要原因。 3．高血鉀,30,4．低血糖 能增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性，降低血糖在1與2型糖尿病患者均可有此作用。 5．腎功能損傷 在腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)

22、腎血管病患者， ACEI（舒張出球小動(dòng)脈，降低腎臟灌注壓濾過率下降）加重腎功能損傷，,三、不良反應(yīng),31,6．妊娠與哺乳 可引起胎兒畸形、胎兒發(fā)育不良甚至死胎。親脂性強(qiáng)的 ACEI如雷米普利與福辛普利從乳汁中分泌，故孕婦和哺乳婦忌服。 7．血管神經(jīng)性水腫 8．含一SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACEI的不良反應(yīng)： 含有一SH基團(tuán)的卡托普利可產(chǎn)生味覺障礙、皮疹與白細(xì)胞缺乏等,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥,三、不良反應(yīng),3