中國藥科大學(xué)內(nèi)部獨家資料“蒙騙”基團幻燈片

1、第二十一章 抗腫瘤藥,(Antineoplastic Agents),腫瘤是僅次于心腦血管疾病的死亡率極高的常見病，其特征是機體某個組織的細胞發(fā)生異常增生，形成包塊?？鼓[瘤藥即指抗惡性腫瘤的藥物，即抗癌藥。,概述,抗腫瘤藥物的分類： 按作用原理（作用靶的）分： 1、以DNA為作用靶的的藥物 直接作用于DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物 如烷化劑 干擾DNA和核酸合成的藥物

2、 如抗代謝物 2、以有絲分裂過程為作用靶的的藥物 抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成的藥物 如某些天然成分,按作用原理和來源分： 烷化劑 抗代謝物 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物,第二節(jié) 直接作用于DNA的藥物,一、烷化劑,直接作用于DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物。生物烷化劑具有或潛在具有

3、形成缺電子活潑中間體的能力（如乙撐亞胺正離子或碳正離子中間體），它們有強的親電性，極易和生物大分子（主要是DNA，RNA或重要的酶）中的富電子基團如磷酸基、氨基、羥基、巰基等發(fā)生親電反應(yīng)，形成共價鍵使其喪失活性或DNA斷裂。,發(fā)展,第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣。發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用。由于對人的毒性太大，不可能作為藥用。,烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu),氮芥類乙撐亞胺類磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類三氮烯咪唑類肼類,替哌,白消安,卡

4、莫司汀,（一）、氮芥類,,,脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 雜環(huán)氮芥 甾類氮芥,載體：改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)，提高選擇性和抗腫瘤活性，也會影響藥物的毒性。,1、脂肪氮芥,,鹽酸氮芥,鹽酸氧氮芥,X、Y分別代表細胞成分的親核中心,特點,由于氯原子容易脫下，所以易和生物體的堿基發(fā)生作用，但也易和氫氧離子作用，水解而失效抗瘤譜廣，毒性大，水溶液不穩(wěn)定,2、芳香氮芥,苯氮芥,X、Y分別代表細胞成分的親

5、核中心,3、氨基酸氮芥,由于腫瘤組織在不斷的分裂繁殖過程中需要更多的原料合成蛋白質(zhì)和核酸，所以可以用核酸前體或氨基酸作為載體，常見苯丙氨酸氮芥,,4、雜環(huán)氮芥,嘧啶是核酸的重要組成部分，所以首先考慮用嘧啶衍生物作為載體,烏拉莫司汀,多潘,氟多潘,6,運用潛效概念設(shè)計化合物,環(huán)狀的雙-（ β -氯乙基）磷酰胺脂類藥物,環(huán)磷酰胺發(fā)現(xiàn)：-報道在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織，為此合成一些含磷酰胺基的前體藥物，以降低毒性。在體外幾

6、乎無抗腫瘤活性，進入體內(nèi)經(jīng)肝臟活化發(fā)揮作用。毒性比其他氮芥小。,環(huán)磷酰胺,異環(huán)磷酰胺,氯環(huán)磷酰胺,酶轉(zhuǎn)化,酶,正常組織,酶,正常組織,腫瘤組織,環(huán)磷酰胺的作用方式,無毒代謝物,無毒代謝物,細胞毒活性,醛型環(huán)磷酰胺,5、甾類氮芥,甾體激素本身對某些腫瘤具有治療作用，近年來發(fā)現(xiàn)某些腫瘤細胞中存在甾體激素受體，所以甾體激素作為載體的氮芥有更好的選擇性。,磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀),松龍苯芥(潑尼莫司汀),（二）氮丙啶類(乙撐亞胺類),氮芥類由于

7、轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮作用，因此合成了一系列乙撐亞胺衍生物。,三乙蜜胺：治療作用和毒性與鹽酸氮芥相似,替哌:治療白血病,噻替哌:治療乳腺癌、卵巢癌、肝癌及膀胱癌。,亞胺醌,三亞胺醌,卡波醌,苯醌類化合物：可干擾酶的氧化-還原過程，能抑制有絲分裂。降低N的電子云密度，降低毒性。,白消安,,,,（三）、甲磺酸酯類,1~8個次甲基的雙甲磺酸酯具有抗腫瘤活性。,（四）、亞硝基脲類,卡莫司汀,洛莫司汀,司莫司汀,尼莫司汀,雷莫司?。ǘ拘暂^小

8、）,?-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，具有廣譜抗腫瘤活性； ?-氯乙基有較強親脂性，易通過血腦屏障，用于治療腦瘤和某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。,氮芥類藥物合成通法,低溫,堿,N-甲酰溶肉瘤素,馬尿酸惡唑酮,環(huán)磷酰胺,二、 金屬鉑配合物,順鉑,發(fā)現(xiàn)：物理學(xué)家B.Rosenberg（ 1961年），細胞有絲分裂形狀非常象電場或磁偶極場方向圖。猜想在細胞分裂中或許有類似偶極子的物質(zhì)參加。用大腸桿菌作試驗，發(fā)現(xiàn)在電場作用下，變成比正常長300倍的絲狀物。化

9、學(xué)家分離可能是(NH4)2[PtCl6],但把其加入到培養(yǎng)基沒有出現(xiàn)絲狀化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再試有絲狀化?；钚晕餅閇Pt(NH3)2Cl4]。小鼠試驗結(jié)果在Nature上發(fā)表了一篇簡報（1969年）。從化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)進行研究，花費10多年，合成大約1000種配合物。,錯誤的聯(lián)想-錯誤的設(shè)想-錯誤的實驗-重要的發(fā)現(xiàn)。作用機理是使腫瘤細胞DNA復(fù)制停止，阻礙細胞分裂。,第三節(jié) 干擾DNA合成的藥物,抗代謝物抗腫瘤藥為通

10、過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。腫瘤的化學(xué)治療占40%?？勾x物的設(shè)計，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物一般很相似，常用電子等排體原理，將蒙騙基團引入結(jié)構(gòu)中，使與體內(nèi)正常代謝物發(fā)生競爭性拮抗，與代謝必須的酶結(jié)合，使酶失活，因此抗代謝物也是酶抑制劑，如果干擾作用通過DNA或RNA形成偽分子，可以導(dǎo)致“致死合成”。,抗代謝物包括：,嘧啶類（尿嘧啶類、胞嘧啶類）

11、抗代謝物 嘌呤類抗代謝物葉酸類抗代謝物,氟尿嘧啶（5-FU）,尿嘧啶,一、嘧啶類抗代謝物 1、尿嘧啶類抗代謝物,,5-FU的作用方式,氟尿嘧啶脫氧核苷酸,胸苷酸合成酶,脫氧胸腺嘧啶核苷酸,5，10-次甲基四氫葉酸,1、分子水平的“致死合成”2、抗瘤譜比較廣3、毒性大，特別是骨髓抑制4、穩(wěn)定性，在亞硫酸鈉水溶液中不穩(wěn)定,5-氟尿嘧啶的特點,5-FU的衍生物常見的1，3取代物,替加氟：毒性為5-Fu的1/5~ 1/6

12、，化療指數(shù)為其2倍。,雙喃氟啶：持續(xù)時間較長。,卡莫氟,緩緩釋放出5-Fu而發(fā)揮抗腫瘤作用，抗瘤譜較廣，化療指數(shù)大。,胞嘧啶,HCl,鹽酸阿糖胞苷,,2、胞嘧啶類抗代謝物,環(huán)胞苷,代謝慢，作用時間長，副作用輕。,二、嘌呤類抗代謝物,主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。6-MP用于急性白血病的治療，水溶性差，改造后得磺巰嘌呤鈉。,腺嘌呤,鳥嘌呤,次黃嘌呤,巰嘌呤（6-MP）,磺巰嘌呤鈉,2-氨基-4-羥喋啶 對氨基苯甲酸 L（

13、+）谷氨酸,葉酸,三、葉酸類抗代謝物,氨基喋呤（白血寧）甲氨喋呤（MTX）,MTX與二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強1000倍，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成，干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，應(yīng)而可抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細胞的生長。,二氫葉酸還原酶抑制劑,第四節(jié) 抗有絲分裂的藥物（作用于M期）,,在微管蛋白上有一個結(jié)合位點的藥物 秋水仙堿在微管蛋白上有兩個結(jié)合位點的藥物