血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則(第五版)ppt課件

1、,,血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第五次修訂版）,背景,侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease IFD）系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導致炎癥反應及組織損傷的感染性疾病。,2024年3月29日,2,背景,參照：歐洲癌癥研究和治療組織-感染性疾病協(xié)作組（EORTC-IDG）美國真菌病研究組（MSG）標準美國感染性疾病學會（IDSA）指南 歐洲白血病抗感染委員會（

2、ECIL）等指南對我國2013年版侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則[7]進行了再次修訂。在本版診治原則中，結合我國在惡性血液病IFD流行病學的最新研究進展[8-9]，在診斷體系中保留了確診（proven）、臨床診斷（probale）及擬診（possible），并沿用未確定（undefined）的診斷分層；治療方面則按預防治療（antifungal prohylaxis）、經(jīng)驗治療（empirical antifungal ther

3、apy）、診斷驅動治療（diagnoticdriben antifungal therapy）及目標治療（targeted antifungal therapy）的策略進行分層和修訂。,2024年3月29日,3,目錄,流行病學診斷標準IFD的治療IFD的療效評估,2024年3月29日,4,目錄,流行病學診斷標準IFD的治療IFD的療效評估,2024年3月29日,5,流行病學,國內(nèi)前瞻性、多中心流行病學研究［血液腫瘤和干細胞移

4、植患者侵襲性真菌感染的多中心前瞻性觀察研究（CAESAR研究）］顯示，接受化療的血液惡性腫瘤患者中，確診和臨床診斷IFD的總發(fā)生率為2.1%，其中骨髓增生異常綜合征（myelodysplasia syndrome ,MDS）/急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）的IFD發(fā)生率最高，尤其在誘導化療期間。,2024年3月29日,6,流行病學,HSCT的患者中，確診和臨床診斷IFD的發(fā)生率為7.7%，擬診IF

5、D發(fā)生率為19.0%；allo-HSCT和auto-HSCT1個月內(nèi)IFD發(fā)生率相近，在移植6個月后，allo-HSCT治療者的確診和臨床診斷IFD的累積發(fā)生率顯著高于auto-HSCT（9.2%比3.5%）；allo-HSCT中HLA全相合親緣供體、HLA相合非血緣供體和親緣半相合供體移植組的IFD累積發(fā)生率分別為4.3%、12.8%和13.2%［９］。,2024年3月29日,7,流行病學,念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常見致

6、病菌。國外研究顯示真菌血癥以念珠菌多見，念珠菌特別是白念珠菌感染發(fā)生率逐步下降，曲霉菌感染發(fā)生率逐步升高，接合菌屬、鐮刀菌屬呈增多趨勢。國內(nèi)多中心研究顯示，血液病化療患者IFD的病原菌以念珠菌為主。有研究報道，確診和臨床診斷IFD且明確病原學的51例HSCT治療者中，曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14例（27.5%），毛霉菌仍相對少見［9-10］。,2024年3月29日,8,流行病學,IFD是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者重要死亡原

7、因之一，國外數(shù)據(jù)顯示過去20年中IFD病死率整體呈下降趨勢，但HSCT后IFD病死率仍高達50%。國內(nèi)多中心研究數(shù)據(jù)顯示，血液惡性疾病患者接受化療的總病死率僅為1.5%，確診和臨床診斷IFD患者接受化療的病死率為11.7%；HSCT后死亡率為13.4%，死亡患者中18.6%為IFD相關。合并IFD對allo-HSCT治療患者的生存具有顯著影響，其病死率為16.2%（171/1053）， 顯著高于auto-HSCT治療的患者（4.9%，

8、17/348）［8-10］。,2024年3月29日,9,流行病學,2024年3月29日,10,血液病/惡性腫瘤患者IFD險因素和評估導致臨床侵襲性真菌感染的危險因素眾多，常見因素包括：,流行病學,國內(nèi)多中心臨床研究提示：血液惡性病化療患者中，男性、既往真菌感染病史、未緩解疾病接受誘導或再誘導化療、中心靜脈置管、化療后發(fā)生粒缺、粒缺持續(xù)超過10d和化療后出現(xiàn)低蛋白血癥共7項臨床指標為IFD相關獨立危險因素； 接受allo-HSCT

9、患者中，非血緣供體移植、粒缺持續(xù)>14d、接受CD25單抗免疫抑制劑治療、合并糖尿病、未接受抗真菌預防治療5項臨床指標為IFD相關獨立危險因素。,2024年3月29日,11,目錄,流行病學診斷標準IFD的治療IFD的療效評估,2024年3月29日,12,診斷標準,IFD診斷分為：確診臨床診斷擬診未確定,2024年3月29日,13,診斷標準,2024年3月29日,14,IFD診斷級別和抗真菌治療策略,注：IFD為侵襲性

10、真菌病；粒缺指中性粒細胞缺乏；ａ確診IFD不依賴患者宿主因素、臨床和影像學表現(xiàn)評估；G試驗為(1,3)-β-Ｄ-葡聚糖試驗；GM試驗為半乳甘露聚糖試驗,診斷標準-確診,2024年3月29日,15,診斷標準-確診,霉菌：相關組織存在損害時（鏡下可見或影像學證據(jù)確鑿），在針吸或活檢取得組織中，采用組織化學或細胞化學方法檢獲菌絲或球形體（絲狀真菌）；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或影像學檢查支持存在感染的部位，無菌術下取得標本培養(yǎng)結果呈陽性。酵母菌

11、：從非黏膜組織采用針吸或活檢取得標本，通過組織化學或細胞化學方法檢獲酵母菌細胞和/或假菌絲；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或影像學檢查支持存在感染部位（不包括尿道、副鼻竇和黏膜組織），無菌術下取得的標本培養(yǎng)結果呈陽性；或腦脊液經(jīng)鏡檢（印度墨汁或黏蛋白卡紅染色）發(fā)現(xiàn)具莢膜的出芽酵母或血清學隱球菌抗原呈陽性。肺孢子菌：肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。,2024年3月29日,16,深部組織真菌感染,診斷標

12、準-確診,血液真菌培養(yǎng)檢出霉菌（如馬爾尼菲青霉、鐮刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉屬）、血培養(yǎng)酵母（念珠菌屬和隱球菌屬）或酵母樣菌陽性，同時臨床癥狀及體征符合相關致病菌的感染。,2024年3月29日,17,真菌血癥,診斷標準-臨床診斷,具有至少1項宿主因素、1項臨床標準及1項微生物學標準,2024年3月29日,18,臨床診斷IFD,診斷標準-擬診&未確定,擬診IFD具有至少1項宿主因素、1項臨床標準，而缺乏微生物學標準。未確定I

13、FD具有至少1項宿主因素，臨床證據(jù)及微生物結果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標準。,2024年3月29日,19,影像學檢查： 影像學檢查是目前IFD診斷的重要手段，有助于判斷感染部位、感染類型、病灶數(shù)量和大小、局部浸潤，指導CT引導穿刺活檢、相應部位支氣管鏡檢和肺泡灌洗，是CT臨床診斷重要參照標準之一。對氣道傳播為主的真菌病原菌（如曲霉菌和毛霉菌），多累及肺部和/或鼻竇部，影像學檢查尤其是高分辨CT（HRCT）檢查具有

14、重要臨床診斷意義。,2024年3月29日,20,診斷標準-影像學和微生物,侵襲性曲霉菌感染胸部CT影像學出現(xiàn)伴或不伴暈征結節(jié)病灶（>1CM）或楔形壞死病灶，結節(jié)或實變病灶中出現(xiàn)新月征和空洞形成，是IFD肺部感染臨床標準。 近年來研究表明上述影像學表現(xiàn)為曲霉菌侵襲肺部血管的特征性表現(xiàn)，常見于伴重度或長時間粒缺的血液惡性疾病化療患者。 IFD肺部影像學表現(xiàn)可呈多樣性，曲霉菌侵襲累及肺泡和細支氣管壁影

15、像學可呈現(xiàn)非特征性改變，如支氣管周圍實變影、支氣管擴張征、小葉中心型微小結節(jié)影、樹芽征和毛玻璃樣改變等表現(xiàn)，為曲霉菌氣道侵襲特征性表現(xiàn)，更多見于肺部IFD發(fā)病早期或不伴有粒缺、以合并GVHD接受免疫抑制劑為特征的HSCT治療患者。,2024年3月29日,21,診斷標準-影像學和微生物,微生物學檢查： 真菌抗原檢測是IFD診斷的重要微生物學檢查，其中(1,3)-β-D-葡聚糖試驗（G試驗）和半乳甘露聚糖試驗（GM試驗）為

16、推薦用于IFD早期診斷的重要篩選指標。,2024年3月29日,22,診斷標準-影像學和微生物,血清GM試驗為常規(guī)IFD尤其是侵襲性曲霉菌病（invasive aspergillosis ,IA）篩選試驗，適用于具有IFD高危因素的成人或兒童患者（如血液惡性疾病化療或接受HSCT）。 對接受廣譜抗真菌藥物預防治療患者，推薦更具臨床指導意義的肺泡灌洗液GM試驗。血清G試驗也推薦為IA篩選試驗，不具有IA特異性。GM/G試

17、驗對IFD陰性預測價值更高，因此GM/G試驗結果陽性時診斷IFD需聯(lián)合臨床、影像學或其他微生物學指標。 由于目前檢測血液中真菌核酸的多聚酶鏈反應（polymerase chain reaction ,PCR）檢測還缺乏標準化，仍未推薦為IFD臨床診斷的微生物學標準。,2024年3月29日,23,診斷標準-影像學和微生物,目錄,流行病學診斷標準IFD的治療IFD的療效評估,2024年3月29日,24,治療-預

18、防治療,指具有IFD高危因素的患者，出現(xiàn)臨床感染癥狀前預先應用抗真菌藥物預防IFD發(fā)生。循證醫(yī)學證據(jù)提示，IFD發(fā)生率≥3%-5%的人群可通過預防性抗真菌治療獲益，而IFD發(fā)生率≥10%的高危人群獲益顯著。國內(nèi)多中心研究提示，依據(jù)IFD獨立危險因素將惡性血液病接受化療的患者分為高危（IFD發(fā)生率15%）、中危（5%）和低危（1%-2%）三組，中/高?；颊邚目拐婢A防治療獲益，而預防治療未顯著降低低?；颊叩腎FD發(fā)生率。HSCT治療患

19、者接受預防治療能顯著降低IFD發(fā)生和系統(tǒng)性抗真菌藥物治療的使用。因此，具有IFD高危因素的患者應行抗真菌預防治療。,2024年3月29日,25,初級預防,治療-預防治療,IFD高危因素：allo-HSCT治療患者急性白血病（包括MDS）初次誘導或挽救化療患者預計粒缺持續(xù)大于10d伴有嚴重粒缺或接受抗胸腺球蛋白（ATG）治療HSCT治療的重癥再生障礙性貧血患者等,2024年3月29日,26,治療-預防治療,初級預防推薦抗真菌藥

20、物：（1）粒缺化療患者：泊沙康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑；（2）allo-HSCT治療患者：泊沙康唑、米卡芬凈、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬凈等。,2024年3月29日,27,治療-預防治療,指對既往具有確診或臨床診斷IFD病史的患者，在IFD達到完全或部分緩解后再次接受化療或HSCT治療時，給予既往IFD治療有效的抗真菌藥物，以預防IFD再次發(fā)生。國內(nèi)單中心單臂臨床研究提示，伴確診或臨床診斷IFD史的患者接受HSCT時

21、進行再次預防，IFD突破發(fā)生率為8.8%，移植前IFD穩(wěn)定的患者移植后IFD突破發(fā)生率為5.7%，IFD活動患者的突破發(fā)生率14.6%，提示預防治療可有效降低IFD整體發(fā)生率。再次預防推薦的抗真菌藥物首選既往抗真菌治療有效藥物，劑量與初級預防相同，多采用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、兩性霉素脂質(zhì)體或泊沙康唑等。,2024年3月29日,28,再次預防,治療-預防治療,預防治療的療程主要取決于患者IFD高危因素的改善，如再生障礙性貧血或接

22、受化療患者應覆蓋粒缺期（至中性粒細胞恢復＞0.5×109/L），HSCT治療患者一般至少覆蓋移植后3個月，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制藥物治療的患者則療程應延長至GVHD臨床癥狀控制，免疫抑制劑基本減停為止。,2024年3月29日,29,預防治療的療程,治療-經(jīng)驗治療&診斷驅動治療,經(jīng)驗治療以持續(xù)粒缺發(fā)熱且廣譜抗菌藥物治療4-7d無效作為啟動治療的主要標準，推薦用于IFD高?；颊?；對于低危患者，則推薦在具有臨床

23、影像學異?；蜓錑M/G試驗陽性等IFD診斷依據(jù)時進行治療，即診斷驅動治療。,2024年3月29日,30,治療-經(jīng)驗治療&診斷驅動治療,血液病患者IFD病原體中曲霉菌多見，且念珠菌感染中非白念珠菌比例漸增多，因此經(jīng)驗性抗真菌治療藥物一般選擇覆蓋曲霉菌的廣譜抗真菌藥物。,2024年3月29日,31,經(jīng)驗治療,治療-經(jīng)驗治療&診斷驅動治療,目前可選擇藥物包括：伊曲康唑伏立康唑（針劑/片劑）卡泊芬凈脂質(zhì)體兩性霉素B兩

24、性霉素B米卡芬凈對于接受覆蓋曲霉菌廣譜抗真菌藥物預防治療的患者，IFD經(jīng)驗治療藥物選擇仍不明確，一般推薦換用其他類型抗真菌藥物，如棘白菌素類（卡泊芬凈）或脂質(zhì)體兩性霉素B。,2024年3月29日,32,經(jīng)驗治療,治療-經(jīng)驗治療&診斷驅動治療,診斷驅動治療是指患者在無臨床感染癥狀或出現(xiàn)廣譜抗菌藥物治療無效的持續(xù)性粒缺發(fā)熱，合并IFD臨床影像學標志（肺部影像學檢查提示IFD相關影像學改變）和微生物學標志（如GM/G試驗陽性），且

25、尚未達到確診或臨床診斷IFD時給予的抗真菌治療。 診斷驅動治療的優(yōu)勢在于避免單純依據(jù)發(fā)熱而進行的經(jīng)驗性抗真菌治療的過度應用，并且根據(jù)IFD相關敏感標志，盡早開展抗真菌治療以保證療效。,2024年3月29日,33,診斷驅動治療,治療-經(jīng)驗治療&診斷驅動治療,與經(jīng)驗治療比較，診斷驅動治療尤其適用于IFD低?；颊撸ㄈ缌Ｈ背掷m(xù)時間＜７d），顯著降低臨床抗真菌治療使用率，且未明顯增加臨床診斷和確診IFD發(fā)生率，對總體生存

26、率無顯著影響。 診斷驅動治療的藥物選擇原則可參考經(jīng)驗治療，選擇藥物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、兩性霉素Ｂ 及其脂質(zhì)體。,2024年3月29日,34,診斷驅動治療,治療-經(jīng)驗治療&診斷驅動治療,經(jīng)驗治療和診斷驅動治療療程根據(jù)IFD證據(jù)而定，至少應用至體溫降至正常、臨床狀況穩(wěn)定， 而診斷驅動治療的療程依據(jù)應包括IFD相關微生物學和/或影像學指標恢復正常。,2024年3月29日,35,

27、經(jīng)驗治療和診斷驅動治療的療程,治療-目標治療,念珠菌血癥非粒缺患者：氟康唑、卡泊芬凈（和米卡芬凈均為推薦治療藥物；兩性霉素Ｂ和伏立康唑、伊曲康唑可作備選藥物；對于病情嚴重或曾用唑類抗真菌藥物預防治療的患者，首選棘白菌素類藥物。,2024年3月29日,36,治療-目標治療,念珠菌血癥粒缺伴念珠菌病的患者：棘白菌素類和脂質(zhì)體兩性霉素B可作為首選用藥。若未曾用唑類抗真菌預防治療，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑可作初始治療藥物。光滑念

28、珠菌：首選棘白菌素，其次脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ。近平滑念珠菌：首選氟康唑和脂質(zhì)體兩性霉素B?？巳崮钪榫?，可選擇藥物為棘白菌素類、脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ、伏立康唑。,2024年3月29日,37,治療-目標治療,念珠菌血癥念珠菌血癥患者應考慮拔除中心靜脈置管，若保留靜脈導管，推薦棘白菌素類和脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ治療。念珠菌血癥患者抗真菌治療應持續(xù)至臨床癥狀和體征恢復且確認血培養(yǎng)轉陰性后2周以上。,2024年3月29日,38,治療-目標治療,播散性念

29、珠菌病臨床情況穩(wěn)定、非粒缺患者：氟康唑或伊曲康唑靜脈注射。伴粒缺的播散性念珠菌病、治療無效或臨床情況不穩(wěn)定患者：推薦棘白菌素類、兩性霉素B及其脂質(zhì)體、伏立康唑等。播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病，抗真菌治療療程至少應持續(xù)至血培養(yǎng)轉陰和影像學提示病灶完全吸收，常需數(shù)月時間。慢性播散性念珠菌病持續(xù)接受抗真菌治療條件下，可根據(jù)原發(fā)疾病治療需要進行后續(xù)化療或HSCT治療。,2024年3月29日,39,治療-目標治療,中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病推

30、薦脂質(zhì)體兩性霉素B和伏立康唑治療。臨床癥狀穩(wěn)定、既往未進行三唑類藥物預防、粒缺恢復且體外藥敏試驗證實敏感，可推薦氟康唑治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病治療應持續(xù)至臨床癥狀、體征和影像學異常完全恢復后至少4周。,2024年3月29日,40,治療-目標治療,侵襲性曲霉菌?。↖A）IA治療藥物選擇一線治療推薦：伏立康唑。備選藥物：脂質(zhì)體兩性霉素、卡泊芬凈、米卡芬凈和伊曲康唑。目標治療療程推薦為6-12周，根據(jù)IA臨床嚴重程度、相關癥狀和

31、體征恢復速度以及免疫抑制狀態(tài)改善情況決定。,2024年3月29日,41,治療-目標治療,侵襲性曲霉菌?。↖A）聯(lián)合治療對于單藥治療失敗或無法耐受、多部位或耐藥真菌感染的高危病例，為擴大抗真菌譜覆蓋范圍并增強療效，可采用兩種藥物進行聯(lián)合治療。臨床試驗提示對于高危IA患者（如長時間粒缺的血液惡性疾病化療或接受HSCT的患者），作用機制不同的抗真菌藥物聯(lián)合可能更有效，如：伏立康唑或脂質(zhì)體兩性霉素+棘白菌素。,2024年3月29日,42,

32、治療-抗真菌藥物調(diào)整,當患者因初始抗真菌治療藥物毒性無法耐受或初始抗真菌治療無效時，應考慮抗真菌藥物調(diào)整。當確定病原體對一線抗真菌藥物天然耐藥（如土曲霉對兩性霉素耐藥），應根據(jù)病原體選擇敏感抗真菌藥物替代。如出現(xiàn)藥物治療無法達到有效治療濃度、患者因臟器功能不全或藥物毒性而無法耐受，一般可根據(jù)藥物毒副作用特點選擇其他抗真菌藥物替代。,2024年3月29日,43,治療-抗真菌藥物調(diào)整,判斷抗真菌治療無效而進行抗真菌藥物調(diào)整時需謹慎。當

33、患者臨床情況穩(wěn)定，一線抗真菌治療應足劑量治療14d后評估。治療后1周或中性粒細胞恢復時，肺部影像學病灶體積變化不應作為抗真菌治療療效評價的主要標準。當臨床癥狀加重或進展時，應選擇與一線抗真菌藥物作用機制不同的其他抗真菌藥物替代，或進行聯(lián)合用藥，如三唑類或多烯類+棘白菌素。,2024年3月29日,44,治療- IFD輔助治療,宿主中性粒細胞數(shù)量和功能異常以及免疫抑制狀態(tài)是IFD危險因素，而中性粒細胞和免疫功能恢復則與IFD治療預后相關

34、。臨床適當減停免疫抑制劑、粒細胞集落刺激因子應用和/或中性粒細胞輸注有助于IFD治療。此外下列情況可考慮手術干預：（１）急性咯血；（２）為獲得組織學診斷；（３）預防已累及血管的真菌病灶出血；（４）去除殘留病灶以防再次化療或HSCT后疾病復發(fā)。,2024年3月29日,45,目錄,流行病學診斷標準IFD的治療IFD的療效評估,2024年3月29日,46,IFD的療效評估,2024年3月29日,47,2024年3月29日,F