抗生素的分級分類及機(jī)制

1、抗生素的分類分級及作用機(jī)制,抗生素,以前被稱為抗菌素，指某些微生物在其生活過程中產(chǎn)生的具有抗病原體作用和其他活性的一類物質(zhì)。,根據(jù)抗生素作用機(jī)制的不同，抗生素分類不同,(1)細(xì)胞壁合成抑制物；(2)遺傳物質(zhì)的復(fù)制或轉(zhuǎn)錄抑制物； (3)蛋白質(zhì)合成抑制物；(4)細(xì)胞膜功能抑制物；(5)抗代謝物。,按功能和作用范圍分類,抗細(xì)菌藥物抗結(jié)核藥物抗病毒藥物抗真菌藥物抗寄生蟲藥物抗腫瘤藥物,按藥效動力學(xué)分類,濃度依賴性：喹諾酮類 氨

2、基糖苷類 硝基咪唑類時間依賴性： β-內(nèi)酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類 糖肽類,按作用效果分類,抑菌藥：僅有抑制微生物生長繁殖而無殺滅作用。大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、四環(huán)素、氯霉素等。殺菌藥：不僅能抑制微生物生長繁殖而且能殺滅微生物。青霉素、頭孢菌素、氨基糖苷類、喹諾酮等。,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,一、β-內(nèi)酰胺類：青霉素類；頭孢菌素類等二、大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素三、氨基糖甙：鏈霉素、慶大霉素、(卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素

3、)四、廣譜抗生素：四環(huán)素、氯霉素五、其它：林可霉素、萬古霉素；人工合成抗生素（喹諾酮、磺胺類）等等。,一、β-內(nèi)酰胺類抗生素,,１.青霉素類: 天然青霉素（PG） 半合成青霉素（具有天然青霉素所沒有的耐酸、耐酶、廣譜等特點(diǎn)）；　２.頭孢菌素類（共4代）；?。?β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；?。?非典型β-內(nèi)酰胺類。,β-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制,1.主要作用于細(xì)菌菌體的肽聚糖合成酶（又稱青霉素結(jié)合蛋白，PBPs) →抑制轉(zhuǎn)

4、肽酶活性→干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成→細(xì)胞壁缺損→菌體膨脹、裂解、死亡 2.增加細(xì)菌胞壁自溶酶活性→細(xì)菌裂解死亡,細(xì)菌的耐藥性機(jī)制,1．產(chǎn)生水解酶：細(xì)菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶(青霉素酶、頭孢素酶等)使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂開而失去活性。2．酶與藥物牢固結(jié)合：β-內(nèi)酰胺酶可迅速牢固結(jié)合廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素，使藥物滯留于細(xì)胞膜外間隙而不能到達(dá)靶點(diǎn)(PBPs)發(fā)揮抗菌作用，此種耐藥性又稱“牽制機(jī)制”。3．PBPs的改變： 耐甲氧西林金葡

5、球菌(MRSA)具多重耐藥性就是由于PBPs改變引起。4．胞壁和外膜通透性改變：使藥物的透入減少而耐藥。5．自溶酶缺少。,抗菌特點(diǎn),1.是一種殺菌劑；2.對繁殖期的細(xì)胞作用強(qiáng)，對靜止期的細(xì)菌作用弱；3.對革蘭氏陰性桿菌作用弱，因細(xì)胞壁肽聚糖少，外層有大量脂蛋白和胞漿滲透壓低；4.對人體毒性??；5.不受膿液及壞死組織影響。,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,常用三種：克拉維酸；舒巴坦；三唑巴坦。特點(diǎn)：1.抗菌譜廣，但抗菌活性低。2.抑

6、制β-內(nèi)酰胺酶。與青霉素類，頭孢菌素類合用,有協(xié)同作用，使不耐酶抗生素的抗菌譜增廣，抗菌作用顯著加強(qiáng)。,非典型的β-內(nèi)酰胺類,碳青霉烯類(泰寧/泰能)，主要特征：1.抗菌譜最廣的一類抗生素（G+、G－菌、需氧菌、厭氧菌均有抗菌作用）；2.對綠膿桿菌外膜通透力強(qiáng)；3.最低抑菌濃度 (MIC) 與最低殺菌濃度(MBC) 接近；4.對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,對許多耐藥菌株,銅綠假單胞菌、厭氧菌均有強(qiáng)大作用。5.有的結(jié)合GABA受體，

7、有一定CNS毒性。,單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素,氨曲南（噻肟單酰胺菌素）：1.窄譜: 對G－菌作用強(qiáng)，對綠膿桿菌有效，但軍團(tuán)菌，厭O2菌耐藥。2.耐藥性: 耐藥菌發(fā)展慢。3.應(yīng)用：G－桿菌所致嚴(yán)重感染。,二、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,代表藥物：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、麥迪霉素、乙酰螺旋霉素?？咕鷻C(jī)制：與細(xì)菌核糖體50s亞基結(jié)合抑制轉(zhuǎn)肽作用和mRNA的移位，阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。產(chǎn)生速效抑菌作用。臨床應(yīng)用：對G＋菌，G－球

8、菌，厭O2菌 ，支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等有效。,耐藥機(jī)制,1.產(chǎn)生滅活酶：酶可使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙?；Щ?.靶位結(jié)構(gòu)改變：核糖體的藥物結(jié)合部位甲基化而產(chǎn)生耐藥3.攝入減少：膜成分改變或出現(xiàn)新的成分，使藥物進(jìn)入菌體內(nèi)減少。4.外排增多：產(chǎn)生外排泵，可針對性的泵出大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)：腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉等； 肝損害：以肝實(shí)質(zhì)損害，膽汁淤積為主要表現(xiàn)，常見轉(zhuǎn)氨酶升高，

9、阻塞性黃疸； 心臟毒性：心律失常，心動過速。 耳毒性：超大劑量或老年腎功能不全容易發(fā)生，出現(xiàn)耳聾。 過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、蕁麻疹等。,三、氨基甙類藥物,代表藥物：鏈霉素 慶大霉素 抗菌機(jī)制：1、選擇性地與核糖體內(nèi)30s亞基結(jié)合，導(dǎo)致無功能的異常蛋白質(zhì)合成，影響蛋白質(zhì)合成起始，延伸，終止階段；2、吸附于菌體表面，造成細(xì)胞膜缺損，膜通透性增加，使藥物進(jìn)入細(xì)胞的量增加，增強(qiáng)藥物作用。,抗菌特點(diǎn),1.殺

10、菌作用具有濃度依賴性；2.僅對需氧菌有效，特別對需氧G-桿菌作用強(qiáng)大；3.具有明顯的抗生素后效應(yīng)；4.具有首次接觸效應(yīng)；5.在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)。,臨床應(yīng)用：對多數(shù)G－桿菌有強(qiáng)大的殺菌作用；綠膿桿菌、耐青霉素金葡菌對其某些品種也敏感；對淋球菌、腦膜炎球菌作用差。不良反應(yīng)：耳毒性（前庭功能障礙、耳蝸神經(jīng)損傷）；腎毒性（損傷腎小管，甚至造成壞死）；神經(jīng)肌肉麻痹；變態(tài)反應(yīng)：皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫甚至過敏性休克。,四、四環(huán)素

11、及氯霉素類,四環(huán)素：抗菌機(jī)制：與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，抑制肽鏈延長和細(xì)菌蛋白質(zhì)合成?？咕V：廣譜抑菌藥(G＋，G－球/桿菌) ，對支原體肺炎、衣原體感染、立克次體病（斑疹傷寒、姜蟲?。┲委熡行?。 對綠膿桿菌、真菌無效。,不良反應(yīng)：１.對骨、牙生長影響：四環(huán)素類能與新形成的骨、牙中的鈣結(jié)合，從而影響牙齒發(fā)育和骨骼生長，因此孕婦或7歲以下兒童不宜使用。２.局部刺激、二重感染：胃腸道反應(yīng)，靜脈炎,及維生素缺乏癥。３.過敏反應(yīng)；

12、４.肝腎功能損害（大劑量）。,,氯霉素：抗菌機(jī)制：與核糖體50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，抑制蛋白合成?？咕V：廣譜速效抑菌劑 。二線抗生素。對G＋, G－菌抑制作用強(qiáng)。對立克次體，沙眼衣原體，厭O2菌有效。,,不良反應(yīng):1. 造血系統(tǒng)毒性：骨髓抑制,不可逆的再生障礙性貧血,一旦發(fā)生很難逆轉(zhuǎn)，且死亡率高；2.可逆的造血功能紊亂：骨髓紅細(xì)胞的成熟受阻。外周血液中血細(xì)胞減少。3.灰嬰綜合征（循環(huán)衰竭）：新生兒肝解毒功能不良（葡萄

13、糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低），且腎臟排泄功能低下，易引起蓄積中毒。早產(chǎn)兒禁用，新生兒慎用。4.過敏反應(yīng)；二重感染；胃腸反應(yīng)。,五、其他抗生素,林可霉素類抗菌機(jī)制：與紅霉素相似，與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，通過抑制肽?；D(zhuǎn)移酶的活性，使肽鏈延長受阻而抑制蛋白質(zhì)的合成 ?？咕V：對G+菌(包括耐青霉素金葡菌)，多數(shù)厭氧菌、肺炎支原體有效。腸球菌、幾乎所有的G-都對此類抗生素耐藥 臨床應(yīng)用：一般不首選。用于敏感菌引起的骨髓炎，呼吸系、泌尿系感

14、染。不良反應(yīng) ： 胃腸反應(yīng)，假膜性腸炎。,多肽類：萬古霉素抗菌機(jī)制：能與細(xì)胞壁前體肽聚糖五肽D-丙氨酰-D-丙氨酸末端牢固結(jié)合，抑制了轉(zhuǎn)肽酶，抑制細(xì)胞壁的合成 ?？咕V與臨床應(yīng)用： G+菌作用強(qiáng)，用于嚴(yán)重的和耐藥革蘭陽性菌感染，如耐頭孢菌素的革蘭陽性菌感染，特別是MRSA和MRSE感染和耐青霉素的肺炎鏈球菌感染。  不良反應(yīng) ： 毒性反應(yīng)大（耳、腎）。,,多粘菌素類作用機(jī)制：為多肽類抗生素，其所含的親水

15、基團(tuán)和親脂基團(tuán)與細(xì)胞膜作用，導(dǎo)致膜變形，使細(xì)菌死亡。耐藥性：細(xì)菌不易對多粘菌素類耐藥。臨床應(yīng)用：因有明顯的腎和神經(jīng)毒性，主要用于綠膿桿菌引起的感染。,人工合成抗菌藥,喹諾酮類作用機(jī)制：1.拮抗細(xì)菌DNA回旋酶，干擾細(xì)菌細(xì)胞的DNA復(fù)制而呈現(xiàn)殺菌作用;2.主要作用的靶酶：拓?fù)洚悩?gòu)酶II及IV3.傳統(tǒng)的喹諾酮作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶II（DNA旋轉(zhuǎn)酶）；新喹諾酮既作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶II ，也作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,臨床應(yīng)用：1.為廣譜抗菌

16、藥；2.氟喹諾酮類藥物對腸桿菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大抗菌作用，以環(huán)丙沙星為最高，左氧氟沙星和氧氟沙星次之；3.氟喹諾酮類藥物對G+球菌也具有抗菌作用，但其抗菌作用明顯較對腸桿菌科細(xì)菌低，以左氧氟沙星相對最高，環(huán)丙沙星和氧氟沙星略低；僅對金葡萄球菌（除甲氧西林耐藥外）具抗菌活性。4.對衣原體、支原體、軍團(tuán)菌和結(jié)核分支桿菌及其他分支桿菌具有一定作用。,不良反應(yīng)：1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲減退。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：頭昏、頭痛、失眠、

17、情緒不安。3.光敏反應(yīng)：光敏性皮炎。4.心臟毒性：室性心動過速、室顫等。5.軟骨損害：6.其他：跟腱炎、肝毒性、過敏反應(yīng)。,磺胺類藥：作用機(jī)理：競爭二氫葉酸合酶，阻止細(xì)菌核酸合成。 磺胺嘧啶(SD) ：治療腦脊髓膜炎的首選藥，也用于尿路感染，注意對腎臟損害。 磺胺異唑(SIZ)：尿中濃度高，用于治療尿路感染。 磺胺甲唑：(SMZ，新諾明)適用于治療尿路感染，注意堿化尿液。,甲氧芐啶(TMP)：抗菌增效劑，抑制二氫葉

18、酸還原酶，使它不能還原成四氫葉酸，從而阻止細(xì)菌核酸合成。不良反應(yīng)少，少數(shù)人引起胃腸道反應(yīng)。硝基呋喃類藥：主用于泌尿道及外用消毒。 呋喃妥因：久用可引起不可逆性耳神經(jīng)損害。 呋喃唑酮：痢特靈，其栓劑可治療陰道滴蟲病。,抗菌藥物分級原則,根據(jù)安全性、療效、細(xì)菌耐藥性、價(jià)格等因素，將抗菌藥物分為三級：1.非限制使用級抗菌藥物：是指經(jīng)長期臨床應(yīng)用證明安全、有效，對病原菌耐藥性影響較小，價(jià)格相對較低的

19、抗菌藥物。2.限制使用級抗菌藥物：指經(jīng)長期臨床應(yīng)用證明安全、有效，但與非限制使用級抗菌藥物相比較，在安全性、療效、對細(xì)菌耐藥性影響、藥品價(jià)格等方面存在局限性的抗菌藥物，不宜作為非限制級藥物使用。,3.特殊使用級抗菌藥物：是指具有以下情形之一的抗菌藥物： 1）具有明顯或者嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜隨意使用的抗菌藥物；   2）需要嚴(yán)格控制使用，避免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥的抗菌藥物；