臨床醫(yī)學(xué)卡納琳納米碳混懸注射液結(jié)直腸癌

1、卡納琳®在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用,重慶萊美醫(yī)藥有限公司,內(nèi)容提要,結(jié)直腸癌概述結(jié)直腸癌的擴散和轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的淋巴引流結(jié)直腸癌的手術(shù)治療結(jié)直腸癌的化療,卡納琳在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用示蹤淋巴結(jié)載藥手術(shù)及化療卡納琳使用建議示蹤載藥示蹤載藥化療卡納琳應(yīng)用于結(jié)直腸癌臨床觀察表,一、結(jié)直腸癌概述,結(jié)直腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌80％以上的結(jié)直腸癌是由結(jié)直腸腺瘤演變而來，癌變常發(fā)生在直徑大于2cm的腺瘤大約90％的結(jié)直腸癌是腺

2、癌有多至15％的結(jié)直腸癌患者具有明確的家族史,結(jié)直腸癌概述,結(jié)直腸癌好發(fā)病變的位置依次為：直腸、乙狀結(jié)腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸，直腸癌約占大腸癌的50％，乙狀結(jié)腸癌占20％，15％在右半結(jié)腸，其他部位發(fā)生率較低結(jié)直腸癌單中心發(fā)生為多數(shù)，多中心發(fā)生約占3％-12％,結(jié)直腸癌概述,約有30％的患者就診時已有轉(zhuǎn)移病灶在接受根治性治療后的結(jié)直腸癌病人中，約40％的病人會出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，另有3％的病人會發(fā)生異時性大腸多原發(fā)癌,二、結(jié)直

3、腸癌的擴散和轉(zhuǎn)移,1、直接浸潤癌組織沿腸壁浸潤環(huán)形蔓延，可使腸管形成環(huán)形狹窄可縱向沿黏膜下浸潤而向上、下蔓延向腸壁深層浸潤，穿透腸壁可直接浸潤到周圍組織器官,結(jié)直腸癌的擴散和轉(zhuǎn)移,2、淋巴轉(zhuǎn)移主要的轉(zhuǎn)移途徑淋巴轉(zhuǎn)移率約為40％-50％，其中早期轉(zhuǎn)移率約為10％少數(shù)情況下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可呈跳躍性轉(zhuǎn)移,結(jié)直腸癌的擴散和轉(zhuǎn)移,3、血行轉(zhuǎn)移最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位是肝、肺、骨、腎上腺、腎、卵巢、腦等4、種植轉(zhuǎn)移盲腸、橫結(jié)腸及乙狀結(jié)腸在

4、腹膜內(nèi)，這些部位的癌可種植在腹膜面盆腔種植多見于膀胱直腸窩或子宮直腸窩種植轉(zhuǎn)移于卵巢時，形成Krukenberg瘤,三、結(jié)直腸癌的淋巴引流,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響手術(shù)切除范圍的最直接因素結(jié)直腸的淋巴系統(tǒng)主要與其動脈伴行，其淋巴結(jié)自外周向中央分布，分別稱為：結(jié)腸壁內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)腸旁淋巴結(jié),二者均屬邊緣淋巴結(jié)，是第一站淋巴結(jié),,結(jié)直腸癌的淋巴引流,2. 中間淋巴結(jié)，第二站淋巴結(jié)。與結(jié)腸主干動脈伴行，共有5組淋巴結(jié)：右半結(jié)腸有回結(jié)腸淋巴結(jié)、

5、右結(jié)腸淋巴結(jié)、中結(jié)腸淋巴結(jié)；左半結(jié)腸有左結(jié)腸淋巴結(jié)與乙狀結(jié)腸淋巴結(jié)3. 主淋巴結(jié)，第三站淋巴結(jié)。分布于結(jié)腸各條主干動脈的根部。右半結(jié)腸為回結(jié)腸動脈根部淋巴結(jié)、右結(jié)腸動脈根部淋巴結(jié)、結(jié)腸中動脈根部淋巴結(jié),結(jié)直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移方向（上方）,N1腸旁動脈50%N2直腸上動脈20%N3腸系膜下動脈旁10%N4主動脈旁 5%,結(jié)直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移方向（側(cè)方）,直腸中直腸下膀胱下髂總髂間髂內(nèi)外閉孔下段直腸癌5cm,結(jié)直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移方向

6、（下方）,直腸肛管癌5.5%-23%系膜遠側(cè)端4-8cm坐骨直腸窩肛門皮下腹股溝,結(jié)直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移方向（跳躍）,淋巴直接通路側(cè)副支開放12%,結(jié)直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移方向（后方）,骶前直腸后系膜,結(jié)直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移方向（前方）,Denonvillies筋膜前列腺陰道直腸隔會陰直腸隔,結(jié)直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移形式,淋巴管癌栓淋巴管侵犯隱匿性微灶轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)小淋巴結(jié)可檢出淋巴結(jié)陽性淋巴結(jié)大淋巴結(jié)孤立癌結(jié)節(jié)融合癌塊,結(jié)

7、直腸癌生物學(xué)行為與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系,1、結(jié)腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤細胞的分化程度及組織學(xué)類型有很大關(guān)系分化越差，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高2、結(jié)腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤在腸壁內(nèi)侵犯的深淺有關(guān)黏膜原位癌不發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌腫一旦穿透腸壁肌層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著增高浸潤越深淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，腫瘤的惡性程度越高，預(yù)后越差,結(jié)直腸癌生物學(xué)行為與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系,3、腫瘤侵犯腸管周徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系浸潤腸壁越深，侵犯腸管周徑越大，轉(zhuǎn)移率越高4、

8、腫瘤大體類型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)具有浸潤性生長傾向的浸潤潰瘍型與浸潤型，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高5、腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)癌灶越大，病程越長，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高,四、結(jié)直腸癌的手術(shù)治療,手術(shù)是治療結(jié)直腸癌的最有效手段在直腸癌手術(shù)中，清楚分離癌旁周圍組織是重要的，因為它能夠反映出腫瘤浸潤漿膜外周圍軟組織的狀態(tài)凡能切除的結(jié)直腸癌，如無手術(shù)禁忌均應(yīng)盡早施行結(jié)、直腸癌根治術(shù)，對伴有能切除的肝轉(zhuǎn)移癌應(yīng)同時切除。如不能根治性切除時，亦應(yīng)進行姑息性切除

9、，使癥狀得到緩解,結(jié)直腸癌的手術(shù)治療,詳細的腹腔探察對決定術(shù)式至關(guān)重要，腹腔探察的目的是確定病期，判斷腫瘤能否切除，或能否行根治性切除，對不能切除的病例選擇適當?shù)男g(shù)式，最大可能干凈徹底地切除腫瘤，又最大限度地保留肛腸功能及最大限度地保留機體的免疫機制，避免因術(shù)式不合理而造成的不必要并發(fā)癥及后遺癥,結(jié)直腸癌的手術(shù)治療,結(jié)直腸癌的手術(shù)術(shù)式包括：局部切除術(shù)腫瘤腸段切除術(shù)根治術(shù)聯(lián)合臟器切除術(shù)姑息性腫瘤切除術(shù)全結(jié)腸、次全結(jié)直腸及全結(jié)直

10、腸切除術(shù)結(jié)腸癌擴大根治術(shù),結(jié)直腸癌的手術(shù)治療,結(jié)直腸癌手術(shù)治療的原則：全面探察避免醫(yī)源性擴散整塊切除，即將原發(fā)腫瘤及其所屬淋巴結(jié)和淋巴結(jié)之間的淋巴通路連同包在其外面的一定范圍的正常組織一起從健康組織中完全切除徹底清掃淋巴結(jié),結(jié)直腸癌的手術(shù)治療,結(jié)直腸癌根治性手術(shù)時，應(yīng)將原發(fā)灶與周圍淋巴結(jié)作整塊切除，同時要考慮到在手術(shù)切緣應(yīng)有足夠的無腫瘤侵犯的安全范圍，應(yīng)切除區(qū)域的腸系膜至根部，并清掃腹主動脈旁的淋巴結(jié)伴有良性息肉病變的結(jié)直腸

11、癌患者，如患者有大腸息肉家族史，或有大腸癌家族史，則應(yīng)作整段結(jié)腸切除術(shù),結(jié)直腸癌的手術(shù)治療,直腸外科提出的全直腸系膜切除（TME），是指從第3骶椎前方至盆膈的直腸后方及雙側(cè)聯(lián)系直腸的疏松結(jié)締組織直腸癌如無直腸外浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者以及Dukes A 期的患者，應(yīng)爭取行完全保留自主神經(jīng)的直腸癌根治術(shù)；而對B、C期的患者也應(yīng)爭取保留一側(cè)自主神經(jīng)，以保存排尿及性功能,結(jié)直腸癌的手術(shù)治療,對于結(jié)腸癌，若局部腫瘤有廣泛浸潤、粘連、固定或已有廣泛轉(zhuǎn)

12、移不能行根治性切除，而原發(fā)灶尚可勉強切除者，應(yīng)爭取連同周圍組織一并切除；對已發(fā)生全身轉(zhuǎn)移（如肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等），手術(shù)應(yīng)盡可能縮小范圍，以免病人承受無用的大手術(shù)之苦,五、結(jié)直腸癌的化療,結(jié)直腸癌是對化療相對不敏感腫瘤，除通常的靜脈化療外，還應(yīng)根據(jù)情況選擇術(shù)前介入化療、術(shù)后腹腔內(nèi)化療、以及肝轉(zhuǎn)移用肝動脈插管化療栓塞等有以下情況時不應(yīng)采用術(shù)前化療：a. 一般狀況PS>=3；b. 嚴重心、肝、腎功能不全；c. 有嚴重合并癥，如消化道大出

13、血、腸梗阻、腸穿孔、嚴重感染及明顯黃疸；d. 血象：Hb<90.0g/L、WBC<4.0×109/L、PLC<100.0×109/L。在術(shù)前化療中出現(xiàn)以上情況也應(yīng)中止化療,結(jié)直腸癌的化療,結(jié)直腸癌常用化療藥物有：5-Fu，亞葉酸鈣（CF or LV）、草酸鉑（L-OHP）、伊立替康（CPT-11）、ID1694、羥基喜樹堿（HCPT）、絲裂霉素C（MMC）等等結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后不佳，尤其是Dukes

14、 C和Dukes D期患者，致死的主要原因是腹腔局部和區(qū)域復(fù)發(fā)以及肝轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)后腹腔內(nèi)局部化療可直接提高抗癌藥物濃度，增加局部細胞毒作用而不增加甚至減少或避免對全身的毒副作用，在預(yù)防和治療結(jié)直腸癌局部復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移方面有以下優(yōu)勢：,結(jié)直腸癌的腹腔局部化療,1、高選擇性區(qū)域化療，增加腹腔內(nèi)局部藥物濃度，增加藥物對癌細胞的殺傷力2、抗癌藥可經(jīng)門靜脈吸收入肝，使轉(zhuǎn)移至肝的癌細胞受到較高濃度藥物攻擊3、藥物經(jīng)門靜脈吸收入肝首先經(jīng)過肝代謝，

15、極少量進入體循環(huán)從而減少體循環(huán)毒性，提高藥物的劑量耐受性臨床上最常用于結(jié)直腸癌腹腔化療的藥物是：5-Fu、MMC和HCPT,六、卡納琳在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用,卡納琳示蹤原理,卡納琳納米炭團粒（Φ150nm）,黑染,1、示蹤淋巴結(jié),卡納琳應(yīng)用于大腸癌根治術(shù)的臨床試驗,* 與對照組相比，P<0.05,示蹤前哨淋巴結(jié),CNP檢測大腸癌前哨淋巴結(jié)的臨床研究 18例患者中有17例（94.4％）成功檢測出前哨淋巴結(jié) 在9例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中

16、，有5例存在前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 準確率為55.6％（5／9），非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為44.4％（4／9）前哨淋巴結(jié)的檢出對大腸癌術(shù)式的選擇有重要意義,2、卡納琳載藥手術(shù),CNP-MMC結(jié)直腸癌根治術(shù)——術(shù)前1d給藥,卡納琳載藥化療,CNP – 順鉑腹腔化療預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移,* 與對照組相比，P<0.05,卡納琳載藥化療,CNP – 順鉑腹腔化療預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移——各站淋巴結(jié)及血中鉑濃度（單位：ug/g ）,* 與對照組相比，

17、P<0.01,卡納琳載藥化療,CNP吸附順鉑治療癌性腹水,圖為一次腹腔注射后的結(jié)果，總有效率達92%,卡納琳載藥化療的特點,較強的淋巴靶向性腫瘤親和力佳納米活性炭粒比表面積大，吸附化療藥物能力強，在淋巴組織內(nèi)滯留時間長，一般可達一周以上活性炭粒吸附的化療藥物的釋放與周圍的藥物濃度有關(guān)：當周圍藥物濃度下降時，活性炭粒會不斷釋放它所吸附的化療藥物維持周圍的藥物濃度,卡納琳載藥化療的特點,卡納琳吸附化療藥物局部注射不僅可明顯降低化

18、療藥物的全身毒副作用，還具有較強的淋巴趨向性，可提高局部療效卡納琳可吸附多種化療藥物，如MMC、MTX、順鉑等可通過腫瘤周緣黏膜下注射、淋巴結(jié)內(nèi)注射、腫瘤內(nèi)注射等途徑進行淋巴靶向化療，也可直接注射入腹腔進行腹腔內(nèi)化療同時可作為染色劑在結(jié)直腸癌術(shù)中用作淋巴結(jié)染色，可防止未清除的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)引起術(shù)后復(fù)發(fā),七、卡納琳使用建議,1、示蹤,術(shù)前：通過內(nèi)窺鏡在癌灶周圍約0.5-1cm處選取4-6個點, 向粘膜下層注入CNP，每點約0.1ml，共

19、0.3-0.8ml，約30min后手術(shù)術(shù)中：在外科顯露情況下，于癌灶外0.5-1cm左右范圍選4-6點，每點用頭皮針注入CNP約0.1ml于漿膜下，共0.3-0.8ml，5-10min后手術(shù),2、載藥示蹤,吸取卡納琳混懸液0.5ml（或1ml，視情況而定），加入1ml含有化療藥物的生理鹽水溶液，充分振搖15min，使卡納琳與化療藥物充分結(jié)合，靜置10min與示蹤同樣方法注射后手術(shù)，手術(shù)中未清掃的淋巴結(jié)內(nèi)可有化療藥物形成轉(zhuǎn)移屏障,手術(shù)