兩階段模型預(yù)測(cè)抗生素對(duì)蛋白核小球藻時(shí)間依賴混合毒性.pdf

1、抗生素是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬等）或高等動(dòng)植物在生活過(guò)程中所產(chǎn)生的一類具有抵抗微生物活性的天然、半合成或人工合成化合物。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分，可分為氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、多肽類、酰胺醇類、林可酰胺類等。抗生素主要用于預(yù)防和治療人類和動(dòng)物疾病，后來(lái)也作為一種生長(zhǎng)促進(jìn)劑添加在飼料中促進(jìn)動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育。然而，由于抗生素的大量生產(chǎn)和嚴(yán)重的濫用現(xiàn)象，一部分不可被人畜機(jī)體吸收利用的抗生素進(jìn)入環(huán)境頻度高，對(duì)生態(tài)

2、平衡和生物體造成危害。實(shí)際環(huán)境中的污染物普遍具有低劑量和混合暴露的特征，污染物隨暴露時(shí)間的延長(zhǎng)具有不同的毒性變化規(guī)律。因此，對(duì)環(huán)境中相關(guān)抗生素及其混合物的時(shí)間依賴毒性評(píng)估具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
　　本文針對(duì)抗生素及其混合物在不同暴露時(shí)間具有不同的毒性變化規(guī)律的現(xiàn)象，以蛋白核小球藻作為指示生物，以20種不同類型的抗生素作為目標(biāo)化合物，采用時(shí)間依賴微板毒性分析法測(cè)定了它們?cè)?0、12、24、48、72和96 h)6個(gè)不同時(shí)間下的毒性。運(yùn)

3、用兩階段模型法評(píng)估混合物的時(shí)間依賴毒性，根據(jù)單個(gè)抗生素的時(shí)間依賴毒性測(cè)試結(jié)果，應(yīng)用均勻設(shè)計(jì)射線法設(shè)計(jì)每類抗生素的五元混合物體系共28條射線和20種抗生素的多元混合體系15條射線，考察它們的時(shí)間毒性變化規(guī)律。本文的主要內(nèi)容與成果總結(jié)如下：
　?。?）20種抗生素在48~96h具有良好的濃度-響應(yīng)關(guān)系，不同抗生素的毒性隨時(shí)間變化的規(guī)律不同：大部分抗生素的毒性隨時(shí)間延長(zhǎng)而顯著增加，妥布霉素在前4個(gè)時(shí)間點(diǎn)內(nèi)幾乎沒(méi)有毒性，然后毒性隨時(shí)間延長(zhǎng)

4、而顯著增加；哌拉西林鈉、氨芐西林鈉和恩諾沙星的毒性隨時(shí)間延長(zhǎng)先增加再減小；鹽酸金霉素、鹽酸強(qiáng)力霉素、美他環(huán)素和鹽酸四環(huán)素的毒性隨時(shí)間延長(zhǎng)先減小再增加，諾氟沙星幾乎沒(méi)有毒性。
　　（2）4組五元混合物28條射線和3組多元混合物15條射線在各時(shí)間點(diǎn)具有良好的濃度-響應(yīng)關(guān)系，且具有時(shí)間依賴性,但不同混合物體系的毒性變化規(guī)律不同：如氨基糖苷類抗生素混合物有的隨時(shí)間延長(zhǎng)毒性逐漸增強(qiáng)，有的開(kāi)始具有hormesis效應(yīng)，隨時(shí)間逐漸減弱；β-內(nèi)酰

5、胺類抗生素幾乎沒(méi)有明顯的毒性，而是具有明顯的hormesis效應(yīng)，其它兩組混合體系的毒性隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增加；五元混合物體系的毒性與混合物中某組分濃度比pi之間有較好的線性關(guān)系。
　?。?）以濃度加和作用模型CA為參考模型，五元混合物毒性基本上呈加和作用，以IA為參考模型，發(fā)現(xiàn)部分20種抗生素的混合物毒性偏離了IA模型出現(xiàn)了協(xié)同或拮抗作用，具有濃度依賴性和時(shí)間依賴性?？傊?，除了呈現(xiàn)出hormesis效應(yīng)、協(xié)同或拮抗作用的抗生素混合物