靶向制劑--呂慧俠中國(guó)藥科大藥劑學(xué)教研室

1、1,靶向制劑,中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室 lvhuxia@163.comBy呂慧俠,2,靶向制劑的發(fā)展,1906年,Ehrlich P首次提出靶向制劑的概念 。70年代末80年代初，開始比較全面地研究靶向制劑，包括它們的制備、性質(zhì)、體內(nèi)分布、靶向性評(píng)價(jià)以及藥效與毒理。 1993年FlorenceAT創(chuàng)辦了“Journal of Drug Targeting”，專門刊載靶向制劑的研究論文，促進(jìn)了醫(yī)藥界對(duì)靶向制劑的重視和深入研究。二

2、十一世紀(jì)初，我國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金資助的藥劑學(xué)項(xiàng)目中，靶向制劑占25項(xiàng)，占總數(shù)的48.1%,可見我國(guó)對(duì)靶向制劑研究的重視。,3,第一節(jié) 概述,靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targeting drug system，TDS)，是載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地使藥物濃集于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞且療效高、毒副作用小的給藥系統(tǒng)，為第四代藥物劑型，且被認(rèn)為是抗癌藥的適宜劑型。,4,一、靶向制劑的分類與作用特點(diǎn)靶向制劑最初意指狹義的

3、抗癌制劑，隨著研究的逐步深入，研究領(lǐng)域不斷拓寬，從給藥途徑、靶向的專一性和持效性等方面均有突破性進(jìn)展，故還應(yīng)廣義地包括所有具靶向性的藥物制劑。,5,(一) 靶向制劑的分類1、按載體的不同，靶向制劑可分為脂質(zhì)體、毫微粒、毫微球、復(fù)合型乳劑等；2、按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等；3、按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、腦靶向制劑等。,6,4 、按靶向

4、部位和作用方式分類藥物的靶向從到達(dá)的部位講可分三級(jí)，即：第一級(jí)指到達(dá)特定的靶組織或靶器官；第二級(jí)指到達(dá)特定的細(xì)胞；第三級(jí)指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)特定的部位。,7,5、從方法上分類，靶向制劑可大體分為被動(dòng)、主動(dòng)、物理化學(xué)靶向制劑三種。(1) 被動(dòng)靶向制劑(passive tageting preparation)載藥微粒被單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞攝取，因此可在巨噬細(xì)胞豐富的組織或器官濃集，因此可通過正常的生理過程運(yùn)送到肝、脾等組織。被

5、動(dòng)靶向的機(jī)理：網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)具有豐富的吞噬細(xì)胞，可將一定大小的微粒(0．1～3um)作為異物攝取于肝、脾；較大的微粒(7-30um) 被機(jī)械截留于肺部；而小于50nm的微?？赏ㄟ^毛細(xì)血管末梢進(jìn)入骨髓。,8,被動(dòng)靶向制劑的載體：乳劑(有淋巴親和性)、脂質(zhì)體、微球和納米粒(nanoparticale，包括納米囊nanocapsule和納米球nanosphere，具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn))等。,9,(2)

6、 主動(dòng)靶向制劑(active targeting preparation)主動(dòng)靶向制劑是用修飾的藥物載體作“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效，如連接特定的配體、單克隆抗體或前體藥物。如果微粒要通過主動(dòng)靶向到達(dá)靶部位而不被毛細(xì)血管(直徑4~7μm)截留，通常粒徑不應(yīng)大于 3μm。,10,主動(dòng)靶向制劑包括修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類制劑。修飾的藥物載體：修飾脂質(zhì)體[免疫脂質(zhì)體、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(long-ci

7、rculating liposome)、糖基修飾脂質(zhì)體]、修飾納米球(PEG修飾納米球、免疫納米球)、修飾微乳、修飾微球等。,11,前體藥物：抗癌藥(制成磷酸酯或酰胺類前體藥物)、腦部靶向(增加脂溶性)、結(jié)腸靶向等。藥物大分子復(fù)合物：藥物與聚合物、抗體、配體以共價(jià)鍵形成的分子復(fù)合物，主要用于腫瘤靶向研究。,12,(3)物理化學(xué)靶向制劑(physical and chemical targeting preparation)物理化學(xué)

8、靶向制劑是應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。物理化學(xué)靶向制劑：磁導(dǎo)向制劑(磁性微球、磁性納米囊)、熱敏感制劑(熱敏脂質(zhì)體、熱敏免疫脂質(zhì)體)、pH敏感制劑(pH敏感脂質(zhì)體、pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng))、栓塞靶向制劑等。,13,(二)靶向制劑的作用特點(diǎn)靶向制劑應(yīng)具有以下作用特點(diǎn)：使藥物具有藥理活性的專一性，增加藥物對(duì)靶組織的指向性和滯留性，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性，減少劑量，提高藥物制劑的生物利用度。成功的靶向制劑

9、應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解三個(gè)要素。,14,(三)靶向性評(píng)價(jià)藥物制劑的靶向性可由以下三個(gè)參數(shù)來衡量：(1)相對(duì)攝取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s式中，AUCi－由濃度-時(shí)間曲線求得的第I個(gè)器官或組織的藥時(shí)曲線下面積；腳注p和s－靶向制劑和藥物溶液。re>1，有靶向性； re≤1，無靶向性。,15,(2)靶向效率te te=(

10、AUC)靶/(AUC)非靶式中，te－表示藥物制劑對(duì)靶器官的選擇性。te＞1表示藥物制劑對(duì)靶器官比某非靶器官有選擇性。,16,(3)峰濃度比Ce Ce=(Cmax )p /(Cmax )s式中，Cmax－峰濃度；腳注p和s－藥物制劑和藥物溶液。Ce愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。,17,二、靶向制劑的研究動(dòng)態(tài)1、具有專一指向性的靶向制劑化療仍是目前常用的癌癥治療手段之一，通過向腫瘤組織輸送

11、藥物來殺死癌細(xì)胞，但同時(shí)對(duì)人體健康細(xì)胞也有損害。因此研制具有免疫促進(jìn)作用的靶向制劑，對(duì)于根治腫瘤有著重要價(jià)值。,18,關(guān)于肝靶向制劑如用糖蛋白、脂蛋白、膽酸(鹽)等改進(jìn)手段可使載體向肝組織選擇性地傳輸活性物質(zhì)，最近報(bào)道將5-FU、胰島素制成的毫微粒，主要靶向部位在肝臟。,19,鹽酸川芎嗪(LTH)有擴(kuò)張肺血管、降低肺動(dòng)脈高壓的作用，可用于肺動(dòng)脈高壓癥的防治。研究者制成LTH肺靶向微球，從熱解穩(wěn)定性、載藥量和體外釋放模式等方面進(jìn)行了研究；

12、LTH靶向制劑經(jīng)人的實(shí)驗(yàn)研究表明粒徑在5~30μm范圍內(nèi)的易濃集于肺，過小易到達(dá)肝，過大易在靜注時(shí)栓塞。,20,脂質(zhì)體用作皮膚局部給藥的載體， 如益康唑脂質(zhì)體制成凝膠、軟膏劑用于治療皮膚真菌感染；亞硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂質(zhì)體噴霧凝膠，能明顯促進(jìn)透皮吸收，優(yōu)于普通軟膏劑和水凝膠劑。,21,2、具有靶向和緩(控)釋雙重功能的靶向制劑90年代起國(guó)外研究出第二代脂質(zhì)體，稱為空間脂質(zhì)體或長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。以往脂質(zhì)體因在體內(nèi)與促進(jìn)吞噬細(xì)胞具有

13、吞噬能力的調(diào)理素結(jié)合或通過受體介導(dǎo)途徑迅速被單核吞噬細(xì)胞降解，故半衰期短，而限制其大生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。,22,,新一代脂質(zhì)體因表面含有棕櫚酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇(PEG)等類脂衍生物，能有效地阻止血液中許多不同組分特別是調(diào)理素與它的結(jié)合，從而降低了與吞噬細(xì)胞的親合力。,23,靶向微球也具有靶向和緩釋雙重作用。有關(guān)具有定位、控釋作用的靶向制劑。如結(jié)腸靶向粘附釋藥系統(tǒng)(CSSBDDS)的研究，據(jù)報(bào)道這種釋藥系統(tǒng)使藥物經(jīng)口服后，避免在上消化道

14、釋放， 而將藥劑運(yùn)送到人體回盲腸后開始崩解和釋放出藥物，且在一定時(shí)間內(nèi)粘附于結(jié)腸粘膜表面，以一定速度釋放藥物，從而達(dá)到提高藥物局部濃度和生物效性的目的。,24,另報(bào)道利用胃腸道生理學(xué)的“恒定性”， 研制出胃腸定位釋放的微粒給藥系統(tǒng)，例如日本研制成一種在病人口服后2~3h到大腸才溶解的制劑，具有靶向和定位作用。,25,3、脂質(zhì)體、微球劑在基因治療中的應(yīng)用90年代初期，科學(xué)家們已對(duì)人類基因組作為藥物設(shè)計(jì)中的靶受體進(jìn)行研究，并預(yù)測(cè)這將是本世

15、紀(jì)最具魅力的研究領(lǐng)域，據(jù)近年報(bào)道脂質(zhì)體有關(guān)基因治療方面的研究正在深入，通過脂質(zhì)體介導(dǎo)比利用病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行基因轉(zhuǎn)移具有以下優(yōu)勢(shì)：,26,①脂質(zhì)體與基因的復(fù)合過程比較容易；②脂質(zhì)體是非病毒性載體，與細(xì)胞膜融合將目的基因?qū)爰?xì)胞后，脂質(zhì)即被降解無毒，無免疫原性；③脂質(zhì)體攜帶的基因可能轉(zhuǎn)運(yùn)到特定部位；④轉(zhuǎn)染過程方便易行，重現(xiàn)性好等。,27,經(jīng)對(duì)陰離子脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、融合脂質(zhì)體和陽離子脂質(zhì)體在基因治療中的比較，認(rèn)為陽離子脂

16、質(zhì)體具有壽命較長(zhǎng)，轉(zhuǎn)染效率較高以及能夠運(yùn)載復(fù)雜的大分子物質(zhì)等特點(diǎn)。,28,第二節(jié) 被動(dòng)靶向制劑,被動(dòng)靶向制劑系利用藥物載體(drug carrier，即將藥物導(dǎo)向特定部位的生物惰性載體)，使藥物被生理過程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。,29,一、脂質(zhì)體(一) 脂質(zhì)體的定義及其結(jié)構(gòu)原理脂質(zhì)體(liposomes，或稱類脂小球，液晶微囊)是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀體，是一種類似微型膠囊的新劑型。 19

17、71年英國(guó)萊門(Rymen)等人開始將脂質(zhì)體用藥物載體。,30,31,脂質(zhì)體是以磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)為膜材，具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，故作為藥物的載體，能被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，增加藥物對(duì)淋巴組織的指向性和靶組織的滯留性。,32,脂質(zhì)體透射電鏡圖,33,(二)根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，脂質(zhì)體可分為三類,34,1、單室脂質(zhì)體( unilamellar vesicles, ULV)球徑0.02~0.08μm為小單室脂質(zhì)體(single unilamellar

18、 vesicles, SUV)，0.1~1μm為大單室脂質(zhì)體(large unilamellar vesicles, LUV) ，水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。,35,2、多室脂質(zhì)體(multilamellar vesicles, MLV)球徑 1~5μm， 有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥物(水溶性藥物)的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶

19、性藥物則分散于幾層分子層中。,36,3、大多孔脂質(zhì)體(Multivesicular vesicles, MVV)球徑約0.13±0.06μm，單層狀，比單室質(zhì)體可多包封10倍的藥物。,37,(三)制備脂質(zhì)體的材料脂質(zhì)體的膜材主要由磷脂與膽固醇構(gòu)成，這兩種成分不但是形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)，而且本身也具有極為重要的生理功能，由它們所形成的“人工生物膜”易被機(jī)體消化分解，不像合成微囊(如尼龍微型膠囊)那樣往往在機(jī)體中難以排

20、除。,38,1、磷脂類 磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等都可以作為脂質(zhì)體的雙分子層基礎(chǔ)物質(zhì)。我國(guó)研究脂質(zhì)體，以采用大豆磷脂最為適宜，因其成本比卵磷脂低廉，乳化能力強(qiáng)，原料易得，是今后工業(yè)生產(chǎn)脂質(zhì)體的重要原料，而卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多，不宜大量生產(chǎn)。,39,磷脂為天然生理化合物，其生理功能：(1)可使巨噬細(xì)胞應(yīng)激性增強(qiáng)，即巨噬細(xì)胞數(shù)增加，吞噬功能增強(qiáng)； (2)使血紅蛋白明顯增高；(3)增加紅細(xì)胞對(duì)抵抗

21、力，使紅細(xì)胞在低滲液中避免溶血作用；,40,(4)磷脂與膽固醇在血液中應(yīng)維持一定比例，磷脂在血漿中起著乳化劑的作用，影響膽固醇化脂肪的運(yùn)輸沉著，靜脈給予磷脂，可促進(jìn)粥樣硬化斑的消散，防止膽固醇引起的血管內(nèi)膜損傷；(5)能增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)，肌肉收縮，加速表皮愈合，增強(qiáng)胰島素功能、骨細(xì)胞功能及神經(jīng)細(xì)胞功能。,41,2、膽固醇 膽固醇與磷脂是共同構(gòu)成膜和脂質(zhì)體的基礎(chǔ)物質(zhì)。膽固醇具有一定的抗癌功能，在人體血液中的白細(xì)胞中有一種稱為“噬異變細(xì)

22、胞的白血球”分泌出一種抗異變素來殺傷和吞噬異變癌細(xì)胞，從而使癌細(xì)胞去活力。,42,血液中的膽固醇是維持這種噬異變細(xì)胞白血球生存必不可少的物質(zhì)。如果血液中膽固醇過低，噬異變細(xì)胞白血球?qū)Π┌Y的辨別能力和分泌抗異變素的能力顯著降低。所以認(rèn)為膽固醇也具有一定的抗癌能力。還有報(bào)道指出卵磷脂能夠使膽固醇阻留在血液中，使血液中膽固醇量提高，有利于抗癌作用的發(fā)揮。,43,(四)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不同， 后者是由單分

23、子層組成，而脂質(zhì)體是由雙分子層所組成。膠團(tuán)溶液用肉眼觀察，呈透明狀；而脂質(zhì)體是用類脂質(zhì)(如卵磷脂，膽固醇等)構(gòu)成雙分子為膜材包合而成。,44,45,磷脂的結(jié)構(gòu)式中含有一個(gè)磷酸基團(tuán)和一個(gè)含氨的堿基(季銨鹽)，均為親水性基團(tuán)，還有兩個(gè)較長(zhǎng)的烴鏈為親油團(tuán)。分子中磷酸部分極性很強(qiáng)，溶于水；但烴鏈R與R為非極性部分， 不溶于水。,46,47,把類脂質(zhì)的醇溶液倒入水面時(shí)，醇很快地溶解于水， 而類脂分子則排列在空氣-水的界面上， 它們的極性部分在

24、水里， 親油的非極性部分則伸向空氣中，當(dāng)極性類脂分子被水完全包圍時(shí)，其極性基團(tuán)面向兩側(cè)的水相，而非極性的烴鏈彼此面對(duì)面締合成雙分子而形成球狀。,48,49,膽固醇亦屬于兩親物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上亦有親油和親水兩種基團(tuán)，從膽固醇的結(jié)構(gòu)來看，其親油性較親水性強(qiáng)。用磷脂與膽固醇作脂質(zhì)體的膜材時(shí)，必須先將類脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中配成溶液，然后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在器壁上使成勻的類脂質(zhì)薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定向排列的雙分子層所組成。,5

25、0,(五)脂質(zhì)體的作用特點(diǎn) 脂質(zhì)體在體內(nèi)細(xì)胞水平上的作用機(jī)制有吸附、脂交換、內(nèi)吞(endocytosis)、融合(fusion)等。,51,體內(nèi)作用途徑,1、膜間轉(zhuǎn)運(yùn)與接觸釋放,52,2、 吸附與融合,53,3、內(nèi)吞,54,脂質(zhì)體廣泛用作抗癌藥物載體，具有以下作用特點(diǎn)：1、淋巴系統(tǒng)定向性抗癌藥物包封于脂質(zhì)體中，能使藥物選擇性地殺傷癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞的繁殖，增加藥物對(duì)淋巴的定向性，使抗癌藥物對(duì)正常細(xì)胞和組織無損害或抑制作用，改變藥物

26、在組織中分布。因此，用脂質(zhì)體為載體的抗癌藥物新劑型能使藥物的療效提高，減少劑量，降低毒性，減輕變態(tài)和免疫反應(yīng)。,55,如甲氨蝶呤的脂質(zhì)體給小鼠靜脈注射后， 被巨噬細(xì)胞吞噬速度快，不象游離藥物3小時(shí)內(nèi)即被腎排泄；6小時(shí)后在肝、脾、腎、腸、肺等組織中的濃度比游藥物高20倍。,56,Juliano 等對(duì)放線菌素D、長(zhǎng)春花堿、柔紅霉素、阿糖胞苷脂質(zhì)體的體內(nèi)分布進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)制成脂質(zhì)體后組織內(nèi)分布大大改變，在組織中包封的藥物量大大增加。,57,

27、如阿糖胞苷脂質(zhì)體注射16小時(shí)后，包封藥物在肝中的濃度比游離藥物大68倍，包封的阿糖胞苷在3－16小時(shí)內(nèi)消除很少，尤其在肝中；放線菌素D脂質(zhì)體注射3小時(shí)后，各種組織中包封的藥物為游離的2-20倍；,58,絲裂霉素C包封于脂質(zhì)體中，靜脈給藥后，此超微粒載體能透入癌細(xì)胞內(nèi)，然后逐漸釋放藥物，引起癌細(xì)胞裂解與死亡。有關(guān)抗癌藥物采用脂質(zhì)體為載體的報(bào)導(dǎo)很多，其它尚有氟脲嘧啶、博萊霉素、門冬酰酶、8-氮雜鳥嘌呤、6-巰嘌呤等。這些化療藥物包封于脂

28、質(zhì)體中，給帶瘤小鼠腹腔注射后，存活率和存活時(shí)間都有不同程度的增加。,59,2、脂質(zhì)體中藥物釋放過程包在脂質(zhì)體內(nèi)藥物釋放，有的是通過內(nèi)吞作用被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞作為外來異物所吞噬。有的是融合作用(Fusion)，即脂質(zhì)體的膜材與細(xì)胞膜構(gòu)成物相似而融全進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。,60,凡帶電荷和液體中性的脂質(zhì)體主要通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入溶酶體，然后裂解釋放出藥物。由于溶酶體的通透性有限，故分子的藥物就不能釋放到細(xì)胞的其它部位，而融合作用往往不受這

29、種限制，因此脂質(zhì)體的釋放藥物是具有選擇性的。,61,3、使抗癌藥物在靶區(qū)具有滯留性 由于腫瘤細(xì)胞中含有比正常細(xì)胞較高濃度的磷酸酶及酰酶、因此將抗癌藥物包制成脂質(zhì)體，不僅由于酶使藥物容易釋出，且可促使藥物中腫瘤細(xì)胞部位特異地蓄積。因此，如將包封于脂質(zhì)體的抗癌藥物直接注入瘤體，能使局部有效的藥物濃度維持較長(zhǎng)的時(shí)間，利于殺癌細(xì)胞。,62,4、脂質(zhì)體在體內(nèi)的生物運(yùn)轉(zhuǎn)靜脈注射甲氨喋呤脂質(zhì)體制劑，考察它的血藥濃度及各臟器的分布。結(jié)果顯示與靜注

30、單純的甲氨喋呤喋比較，脂質(zhì)體制劑長(zhǎng)時(shí)間高濃度地滯留于血液中，而尿中排泄卻顯著遲緩。且經(jīng)超聲波處理的脂質(zhì)體比用薄膜分散法制成的脂質(zhì)體維持更高的血藥濃度。,63,如以對(duì)照(靜注甲氨喋呤水溶液) 4小時(shí)的血藥濃度為1，則薄膜分散法制劑的血藥濃度為10，超聲波處理的脂質(zhì)體制劑為70。各臟器中的分布濃度差別更大，對(duì)照組中，各臟器的分布濃度都很低，而脂質(zhì)體制劑組中，脾和肝的分布濃度非常高，這種體內(nèi)分布的奇特現(xiàn)象可能與脂質(zhì)體所帶電荷狀態(tài)以及它與臟器細(xì)

31、胞膜的相互作用形式相關(guān)。,64,5、延緩釋藥藥物包封于脂質(zhì)體后在體內(nèi)延緩釋放，延長(zhǎng)作用時(shí)間，如將白蛋白、放線菌素D和5－氟脲嘧啶包封于經(jīng)超聲波處理的大脂質(zhì)體中，注射于小白鼠睪丸中能延緩釋藥。,65,6、控制藥物在組織內(nèi)分布與在血液內(nèi)的清除率小分子藥物如氟脲嘧啶等可以從載休擴(kuò)散到血液中；大分子藥物如酶類不易擴(kuò)散，主要轉(zhuǎn)運(yùn)到肝和脾， 而放線菌素D、秋水仙堿則留在載體內(nèi)并到達(dá)靶區(qū)。,66,文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)當(dāng)柔紅霉素分別與NAD (輔酶Ⅰ)和聚谷氨

32、酸結(jié)合時(shí)，能大大增加這兩種藥物在脂質(zhì)體中的滯留時(shí)間。通過改變脂質(zhì)體的面積大小，表面電荷和組成成份，可以改變脂質(zhì)體在給藥部位的消除速度以及進(jìn)入靶區(qū)的速度。,67,毫微型的脂質(zhì)體經(jīng)靜脈注射后，在血液中可維持較長(zhǎng)時(shí)間，并可直接到達(dá)腫瘤組織內(nèi)，而同樣的脂質(zhì)體經(jīng)肌肉注射后，則集中于淋巴結(jié)中。,68,7、對(duì)瘤細(xì)胞的親合性國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)利用顯微放射自顯影方法，研究H-油酸在艾氏腹水癌細(xì)胞的代謝定位。,69,取接種艾氏腹水癌細(xì)胞7天后的小白鼠， 將H

33、-油酸的劑量以100mg/kg由小鼠尾靜脈注入， 1小時(shí)后的顯微放射自顯影表明，H-油酸分布在腹水癌細(xì)胞周圍，可以看到大量的H-油酸的放射性鋁顆粒定位在癌細(xì)胞膜上，并具有一定親合力。油酸在艾氏腹水癌的代謝定位，尤其是在細(xì)胞核及分裂相細(xì)胞的紡錘體中分布，可能與油酸的抗癌作用密切相關(guān)。,70,8、其他用途 除了抗癌藥物外，亦有其它藥物如銻制劑包成脂質(zhì)體，療效也明顯增加。,71,據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)將抗利什曼原蟲病的銻劑制成脂質(zhì)體，對(duì)利什曼原蟲感

34、染的田鼠進(jìn)行療效實(shí)驗(yàn)，在兩組田鼠感染三天后。分別給藥，10天或17天后觀察達(dá)到撲滅原蟲率99.8%所用的劑量，脂質(zhì)體組為4 mg/kg體重，而對(duì)照組(不包成脂質(zhì)體)416mg/kg。因此包成脂質(zhì)體的銻劑的療效比不包者高100倍左右， 所以銻劑包成脂質(zhì)體對(duì)治療細(xì)胞內(nèi)寄生蟲感染的疾病尤為適用。,72,酸不穩(wěn)定性抗生素如青霉素G或V的鉀鹽口服容易被胃酸破壞，如制成脂質(zhì)體，則可保護(hù)和改善不穩(wěn)定性抗生素的口服吸收效果。,73,二、微球(一)概述

35、微球(microsphere)系指藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實(shí)體，亦即基質(zhì)骨架微粒。微球的粒徑通常在1~250?m之間，?；鞈矣谟椭?。藥物制成微球后主要特點(diǎn)是緩釋長(zhǎng)效和起靶向作用。,74,微球掃描電鏡圖,,,75,(二)靶向微球的材料大多采用生物降解材料，如蛋白類(明膠、白蛋白等)、糖類(瓊脂糖、淀粉、葡聚糖、殼聚糖等)、合成聚酯類(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等)。,76,(三)微球的特性1、靶向性一般微球是被動(dòng)靶

36、向，小于7?m時(shí)一般被肝、脾中巨噬細(xì)胞攝取，大于7~10?m的微球通常被肺的最小毛細(xì)管床以機(jī)械濾過的方式截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡中。,77,,2、微球的釋藥特性微球的釋藥機(jī)制有擴(kuò)散、材料溶解和材料的降解三種。,78,,,,,,,降解,溶蝕,溶蝕,79,(1)微球的釋藥方程藥物均勻分布或溶解在聚合物材料中的微球，其釋藥量常用Higuchi方程描述：①假定：藥物在微球均勻分布；C0>>Cs；在微球與釋藥介質(zhì)的

37、界面上藥物的濃度為零，則：m0-m=A(2C0DCst)1/2 或m0-m=kt1/2 。,80,②當(dāng)微球中固態(tài)藥物先溶解成飽和溶液(濃度為Cs)，在漏槽條件下Cs>>微球外藥濃度，濃度梯度為常數(shù)，釋藥前一階段符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)，則： m0-m=DKt Cs/h=Kt式中，D是擴(kuò)散系數(shù)，K為分配系數(shù)，m0、m分別是微球在開始和t時(shí)間的含藥量，C0微球中藥物濃度，Cs藥物的溶解度，h為厚度，A為界面面積。,81,(2)影響微球釋

38、藥的因素①與藥物性質(zhì)有關(guān)的藥物解離常數(shù)、藥物在聚和物相及水相的溶解度、擴(kuò)散能力和分配系數(shù)、藥物的多晶性、粒徑；②與材料有關(guān)的聚合物的分子量和Mav、結(jié)晶度、交聯(lián)度、多孔性、孔隙彎曲度、膨脹特性及降解特性、膜的厚度、水合界面層厚度；③其它因素如載藥量、稀釋劑、增塑劑、填充劑、擴(kuò)散劑、介質(zhì)的pH值。,82,(3)微球的體內(nèi)篩分生物篩分系微球進(jìn)入體內(nèi)后，微球在胃腸道、單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)或其它管道的運(yùn)動(dòng)過程中，可能發(fā)生不均勻分布，包括①

39、不均勻轉(zhuǎn)動(dòng)；②不均勻釋放。,83,(四)微球的制備1、明膠微球的制備 含藥明膠液 含乳化劑的蓖麻油 V ?乳化 W/O型乳狀液 ?飽和戊二醛甲苯溶液 固化乳 ?離心破乳

40、 沉降球 ?異丙醇脫水+乙醚洗、干燥 粉狀含藥明膠微球,84,2、白蛋白微球的制備 血清白蛋白的磷酸鹽緩沖液 0.2ml+分散劑(如聚山梨酯20) 油相(橄欖油25ml) V

41、 ?攪拌 W/O型乳狀液 ?25%戊二醛溶液 交聯(lián)微球

42、 ?甘氨酸除去剩余戊 ?二醛，洗滌，過篩 微球,85,五、毫微粒(一)定義納米粒(nanoparticles)由高分子物質(zhì)組成的骨架實(shí)體，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在實(shí)體上，粒

43、徑在1~1000nm，50~250nm。,86,(二)分類納米粒可分為骨架實(shí)體型的納米球和膜殼藥庫(kù)型的納米囊。(1)nanospheres：藥物吸附、嵌入或溶解在載體中；(2)nanocapsules：藥物吸附、包裹在載體中。,87,(三)特性與應(yīng)用1、特性藥物與納米粒載體結(jié)合后，可隱藏藥物的理化特性，其體內(nèi)過程依賴于載體的理化特性。具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn)。納米囊和納米球可經(jīng)靜脈注射，一般被

44、單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝(60~90%)、脾(2~10%)、肺(3~10%)，少量進(jìn)入骨髓。,88,2、應(yīng)用(1)作為抗腫瘤藥物的載體；(2)提高抗生素和抗真菌、抗病毒藥物治療細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞感染的功效；(3)作為口服制劑，可防止多肽、疫苗類等藥物在消化道失活，提高藥物口服穩(wěn)定性，提高生物利用度；(4)作為粘膜給藥載體。,89,第三節(jié) 主動(dòng)靶向制劑,主動(dòng)靶向制劑包括經(jīng)過修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類制劑。

45、一、修飾的藥物載體(一)修飾的脂質(zhì)體1 、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(long-circulating liposomes)脂質(zhì)體表面經(jīng)適當(dāng)修飾后，可以避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，延長(zhǎng)在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的時(shí)間。如PEG修飾的脂質(zhì)體,90,2 、免疫脂質(zhì)體在脂質(zhì)體表面接上某種抗體，使其具有對(duì)靶細(xì)胞分子水平上的識(shí)別能力，提高脂質(zhì)體的專一靶向性。,91,3 、糖基修飾脂質(zhì)體不同的糖基結(jié)合在脂質(zhì)體表面，到體內(nèi)可產(chǎn)生不同的分布。如帶有半乳糖殘基時(shí)，

46、可被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞所攝??；帶有半甘糖殘基時(shí)，可被K細(xì)胞所攝?。粠в邪被事短茄苌飼r(shí)，能集中分布在肺內(nèi)。,92,(二)修飾的納米乳如布洛芬鋅微乳以磷脂和poloxamer 388分別作乳化劑，豆油為油相，二者粒徑無差，靜注相同劑量時(shí)，前者在循環(huán)系統(tǒng)中很快消失，并主要分布在肝、脾、肺。而后者由于poloxamer 388的親水性使微乳表面性質(zhì)改變，在循環(huán)系統(tǒng)中維持時(shí)間長(zhǎng)，藥物在炎癥部位的濃度較前者高7倍。(三)修飾的微球免疫微球系用聚合

47、物將抗原或抗體吸附或交連形成的微球。,93,(四)修飾的納米球1、PEG修飾的納米球用雙嵌斷PLA/PGA共聚物與PEG(分子量350~20000)以液中干燥法制備的納米球。2、免疫納米球單抗與藥物納米球結(jié)合通過靜脈注射，可實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。,94,二、前體藥物前體藥物(prodrug)是活性藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。雙重前體藥物(proprodrug),95,

48、1 、抗癌藥前體藥物制成磷酸酯或酰胺類前體藥物。2、肝癌靶向基因治療體內(nèi)基因治療的一個(gè)關(guān)鍵問題就是靶向問題。肝癌基因治療中常使用某些“自殺基因”，這些基因的表達(dá)產(chǎn)物可將無毒的藥物前體轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒藥物，產(chǎn)生對(duì)肝癌細(xì)胞的殺傷作用。,96,將“自殺基因”應(yīng)用于體內(nèi)時(shí)，必須考慮的一個(gè)問題是“自殺基因”只在肝癌細(xì)胞特異性表達(dá)，而在正常細(xì)胞中不表達(dá)。應(yīng)用肝癌特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列(如白蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列、AFP轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列、白蛋白和甲胎蛋白聯(lián)合

49、轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列)調(diào)控目的基因向肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)，必須選擇良好的載體，目前此類載體有：腺相關(guān)病毒載體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、腺病毒載體。,97,3、腦部靶向前體藥物增強(qiáng)脂溶性。4、腦靶向藥質(zhì)體　血腦屏障(BBB)的存在，使很多藥物不能進(jìn)入腦部，限制了腦部疾病的藥物治療。一種具有BBB透過性特殊功能的藥質(zhì)體(pharmacosomes，PS)作為腦靶向給藥系統(tǒng)的設(shè)想。首先通過化學(xué)合成的方法在藥物分子中引入烷烴鏈，然后再用物理化學(xué)方法將這種交

50、聯(lián)了烷烴鏈的藥物分子制備成納米囊(nanocapsules)。,98,利用烷烴鏈的引入使分子親脂性大大提高，以及PS具有的柔性膜結(jié)構(gòu)，可彈性變形“擠入”BBB，從而在靜脈給藥后達(dá)到腦靶向給藥的目的。與普通的納米粒、脂質(zhì)體和固體類脂納米粒(solidlipidnanoparticles，SLN)不同，PS中藥物既為活性成分又充當(dāng)藥物載體，因而具有獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)：①避免了一般納米粒載體材料或其降解產(chǎn)物的毒性；②可解決一般納米粒，SLN和LP載藥

51、量低的難題。,99,PS變形“擠入”BBB示意圖,100,三、藥物大分子復(fù)合物藥物大分子復(fù)合物系指藥物與聚合物、抗體、配體以共價(jià)鍵形成的分子復(fù)合物，主要用于研究腫瘤靶向的研究。EPR效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect)：腫瘤血管對(duì)大分子物質(zhì)的滲透性增加，以致大分子物質(zhì)滯留并蓄積于腫瘤組織的量增加。,101,第四節(jié) 物理化學(xué)靶向制劑,物理化學(xué)靶向制劑是應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使靶向

52、制劑在特定部位發(fā)揮藥效。一、磁性靶向制劑磁性制劑是將藥物與鐵磁性物質(zhì)共同包裹于高分子聚合物載體中。用于體內(nèi)后，利用體外磁場(chǎng)的效應(yīng)引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向移動(dòng)和定位集中，主要用作抗癌藥物載體。,102,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察證明，磁場(chǎng)具有確切的抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)作用，可使患者腫瘤縮小，自覺癥狀改善等。這種磁性載體由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所組成，用體外磁場(chǎng)將其固定于腫瘤部位，釋放藥物，殺傷腫瘤細(xì)胞。這樣既可避免傷害正常細(xì)胞，

53、又可減少用藥劑量，減輕藥物毒副作用，加速和提高治療效果，顯示特有的優(yōu)越性。此制劑還可運(yùn)載放射性物質(zhì)進(jìn)行局部照射，進(jìn)行局部定位造影，還可以用它阻塞腫瘤血管，使其壞死。,103,通常用的鐵磁性物質(zhì)有磁鐵礦羰基鐵、正鐵酸鹽、鐵鎳合金、鐵鋁合金、 r-三氧化二鐵、氧化鉆、 三氧化二錳、 BaFe12O19及RCOMnP等。這些物質(zhì)都具有較高的磁導(dǎo)率。,104,磁性微球注射用的磁性微球是由鐵磁性物質(zhì)的超微粒子和骨架(高分子聚合物)物質(zhì)組成，作

54、為抗腫瘤藥物的載體。,105,用人血清蛋白將柔紅素鹽酸鹽與巰基嘌呤包成帶磁性的微球，制成了一種新型的藥物載體制劑，稱為磁性微球。試用于治療胃腸道腫瘤，服用這種制劑后，在體外適當(dāng)部位用一適當(dāng)強(qiáng)度磁鐵吸引，將磁微球引導(dǎo)到體內(nèi)特定的靶區(qū)，使達(dá)到需要的濃度。這種載體的特點(diǎn)：,106,(1)減少用藥劑量 因?yàn)閷⑺幬镫S著載體被吸收在靶區(qū)周圍，使靶很快達(dá)到構(gòu)所需的濃度,在其它部位分布量的相應(yīng)的減少，因此可降低用藥劑量。(2)口服后藥物極大部分在

55、局部作用相對(duì)地減少了藥物對(duì)人體正常組織的副作用，特別降低對(duì)肝、脾、腎等造血和排泄系統(tǒng)的損害。(3)加速產(chǎn)生藥效，提高療效。,107,三、靶向制劑的研究現(xiàn)狀,腎靶向制劑腦靶向制劑肝靶向制劑腫瘤靶向制劑,108,（一）腎靶向制劑,①腎血流量大②腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓較高③具有轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。④具有代謝功能，為前體藥物的應(yīng)用創(chuàng)造了有利的條件。,實(shí)現(xiàn)腎靶向的生理?xiàng)l件,109,實(shí)現(xiàn)腎靶向給藥的方法,藥物載體轉(zhuǎn)運(yùn)靶向 主動(dòng)靶向 基因治療

56、其他,110,藥物載體轉(zhuǎn)運(yùn)靶向,基本思路： 根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇合適的載體,將藥物運(yùn)送到腎臟,實(shí)現(xiàn)定向給藥,從而降低藥物的不良反應(yīng); 同時(shí)將藥物載體系統(tǒng)設(shè)計(jì)成藥物的貯庫(kù),則可以實(shí)現(xiàn)藥量的控制釋放,在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持平穩(wěn)的血藥濃度。,利用藥物載體,使藥物被生理過程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)腎靶向。,111,1.低分子質(zhì)量蛋白質(zhì)（LMWP）載體,LMWP一般是指分子質(zhì)量較小,在循環(huán)系統(tǒng)具有生物活性的一類蛋白質(zhì),其中包括酶(如溶菌酶

57、)、免疫蛋白(如輕鏈的免疫球蛋白)、肽類激素(如胰島素、生長(zhǎng)因子)等,112,腎靶向的理論基礎(chǔ)： LMWP分子質(zhì)量比藥物大,所以能夠控制所結(jié)合藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì);可以經(jīng)腎小球?yàn)V過,并被腎近曲小管細(xì)胞重吸收。因此,藥物與LMWP形成的復(fù)合物能夠很快離開循環(huán)系統(tǒng),而濃集于近曲小管細(xì)胞。在這些細(xì)胞中,LMWP被轉(zhuǎn)運(yùn)到具有蛋白水解活性的溶酶體中,被水解代謝為短肽和小分子氨基酸,所載藥物可能被活化和釋放出來。,113,2.

58、微粒載體,理論基礎(chǔ) 通常粒徑>12μm的微粒,可被阻滯于毛細(xì)血管床,到達(dá)腎荷瘤器官中;>15μm的微粒,可被腎完全攝取。 故可依據(jù)腎臟對(duì)不同大小的微粒的特異阻留性,采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等作為載體材料,將藥物包裹或嵌入其中制成各種可被腎阻留或攝取的膠體或混懸微粒制劑,114,3.脂質(zhì)體,腎靶向障礙:脂質(zhì)體具有天然的靶向性措施：脂質(zhì)體表面修飾。常用的表面修飾劑如poloxamer407、

59、PEG。,115,4.糖復(fù)合物載體,如精氨酸加壓素與轉(zhuǎn)葡糖基、甘露糖基和2-去氧轉(zhuǎn)葡糖基形成糖復(fù)合物,經(jīng)體內(nèi)外研究均顯示出特異的腎攝取性能。,116,主動(dòng)靶向,前體藥物 ：主要包括γ-谷氨酰-L-多巴和N－酰基－谷氨?；前芳讗哼蚯八帯?抗體 其他 ：基因治療和生物力學(xué)的方法,117,以臨床上常用藥物多巴胺為例,將L-多巴的氨基用谷氨酸?；?得到雙重前藥γ-谷氨酰-L-多巴。它先經(jīng)腎臟的L-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶降解得到多巴,再被L-氨基酸脫羧

60、酶活化得多巴胺。這兩個(gè)酶在腎臟有較高活性,其結(jié)果是多巴胺在腎臟蓄積并在腎臟發(fā)揮治療作用(如腎血管擴(kuò)張),而對(duì)非響應(yīng)部位則無作用,即不改變?nèi)砥渌课坏难獕?。研究表?服用相同劑量的雙重前藥γ-谷氨酰-L-多巴和單一前藥L-多巴,前者腎臟多巴胺水平比后者高5倍,118,抗體靶向給藥,以載體的制劑又稱為“導(dǎo)彈制劑”。除了用于癌癥治療外,抗體系統(tǒng)還可用于細(xì)菌、病毒感染以及自身免疫性疾病的治療?？贵w-藥物結(jié)合物的靶向效果很大程度上取決于抗原與抗

61、體配基的屬性,抗體導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞的是一個(gè)十分復(fù)雜的問題,但是很有發(fā)展前景,119,（二）腦靶向技術(shù),具有腦部靶向性的嵌合肽技術(shù) ＰＥＧ偶聯(lián)的免疫脂質(zhì)體法 納米粒子技術(shù),120,1.具有腦部靶向性的嵌合肽技術(shù),即利用ＢＢＢ上具有受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),能夠與特異的配體結(jié)合(如胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白等),實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性極性物質(zhì)和大分子物質(zhì)通過ＢＢＢ的轉(zhuǎn)運(yùn)。目前研究較多的抗體：針對(duì)大鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白的單克隆抗體ＯＸ26和抗小鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(ＴＦＲ)的單克隆抗

62、體8Ｄ3 -組織特異性好,可以運(yùn)載的藥物分子范圍也比較廣,包括化學(xué)物質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸,121,2.ＰＥＧ偶聯(lián)的免疫脂質(zhì)體,又稱為空間穩(wěn)定免疫脂質(zhì)體, 是一種將特異性單抗通過聚乙二醇(PEG)連接到脂質(zhì)體表面,以BBB為靶點(diǎn)的空間穩(wěn)定免疫脂質(zhì)體。.特點(diǎn)：可將治療神經(jīng)疾病的藥物通過單抗主動(dòng)靶向BBB并透過BBB進(jìn)入腦內(nèi),從而提高腦內(nèi)藥物濃度,降低毒副作用。,122,對(duì)抗體的要求：,(1)抗體能夠識(shí)別BBB特異性表達(dá)的某一結(jié)構(gòu) ；(2)抗

63、體能夠通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制(如受體介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用)穿過BBB； (3)抗原決定簇所對(duì)應(yīng)的抗體結(jié)合部位最好沒有種屬特異性 ；(4)有高質(zhì)量的抗體來源 。,目前使用較多的是針對(duì)大鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的鼠源單抗OX26、針對(duì)小鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的大鼠單抗8D3以及針對(duì)人胰島素受體的鼠源單抗83-14等。,123,腦靶向免疫脂質(zhì)體轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 先通過表面的單抗與受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)體特異性結(jié)合,通過受體介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)穿過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障,再以類

64、似的過程穿過靶細(xì)胞的細(xì)胞膜屏障。 如柔紅霉素空間穩(wěn)定脂質(zhì)體,124,3.納米粒子技術(shù),納米粒 (NP) 是一類直徑在1～1000ｎｍ之間固態(tài)膠體顆粒, 能夠與藥物交聯(lián)、吸附,并攜帶藥物通過各種細(xì)胞膜,甚至血腦屏障 。,納米粒的表面修飾：以延長(zhǎng)納米粒在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間,125,最成功的表面修飾為采用Tween80包衣,包衣后的納米粒更易進(jìn)入腦組織，其作用機(jī)理可能是由于納米微粒表面的Tween80和載脂蛋白E（apoE）相結(jié)合后，納米微粒與低

65、密度脂蛋白和BMECs上的LDL受體相作用，從而使其被大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收。,126,For example,模型：牛腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和大鼠星形細(xì)胞組成的ＢＢＢ細(xì)胞培養(yǎng)模型的能力60ｎｍ多糖ＮＰ通過偶聯(lián)磷酸或四元銨而帶正電荷或負(fù)電荷,未偶聯(lián)的ＮＰ呈中性,然后用脂雙層包被。結(jié)果：脂雙層包被的中性ＮＰ通透性沒有變化脂雙層包被的帶電ＮＰ的通透性比未包被的要高3～4倍脂包被的陽離子ＮＰ能夠使ＢＳＡ(66ｋＤａ)的通過增加27倍,而且

66、沒有破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。,127,（三）肝靶向給藥系統(tǒng),前體藥物糖蛋白復(fù)合物 載體導(dǎo)入,128,1.前體藥物,磷脂(酰)化前體藥物 將抗肝病毒藥物靶向性地導(dǎo)入肝臟,可顯著增強(qiáng)其抗病毒作用,減輕非肝毒性,將藥物進(jìn)行直接或間接磷酸(酰)化,制成前體藥物,可顯著提高藥物的肝攝取率。,129,,聚合物前體藥物 通過化學(xué)鍵將前列腺素Ｅ1（ＰＧＥ1）與酰肼半乳糖苷聚合谷氨酸結(jié)合,經(jīng)靜注后, ＰＧＥ1共扼物可

67、快速聚集于肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，另外，ＰＧＥ1共扼物可有效抑制血漿中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的增加 。,130,2.糖蛋白復(fù)合物,聚賴氨酸復(fù)合物 采用藥物的聚-L-賴氨酸共扼復(fù)合物可增加抗肝藥物對(duì)慢性丙型肝炎的治療指數(shù)。如利巴韋林與乳糖酰胺化聚Ｌ-賴氨酸共扼形成復(fù)合物,該復(fù)合物對(duì)小鼠無毒性作用,且易被肝臟選擇性攝取。,131,血清白蛋白（ＢＳＡ）共扼物 將藥物與不同的半乳糖基牛血清白蛋白復(fù)合，血漿中毒性小,可在肝臟發(fā)揮

68、明顯的治療作用；同時(shí)半乳糖基ＢＳＡ具有較強(qiáng)的肝細(xì)胞導(dǎo)向性，對(duì)于肝臟疾病的治療是較好的肝靶向載體。 如甲氨蝶呤 、阿拉伯糖苷腺嘌呤磷酸鹽、萘普生等藥物的血清白蛋白共扼物。,132,經(jīng)三硝基苯修飾的生物素結(jié)合蛋白載體 抗生物素蛋白及鏈霉抗生物素蛋白為生物素結(jié)合蛋白,對(duì)蛋白水解具有極強(qiáng)的抑制作用,以三硝基苯對(duì)其進(jìn)行修飾后,可使其在肝臟中的聚集水平在數(shù)日內(nèi)達(dá)到每克組織40%～50%的水平 。