納米生物與仿生材料第四章

1、,,藥物輸送機(jī)理納米藥物控釋緩釋藥物載體靶向藥物載體智能藥物載體,納米藥物載體,,納米藥物釋控? 藥物的控制釋放– 藥物的控制釋放是指藉由適當(dāng)?shù)乃幬飩鬏敺绞?，將藥物適時、適量地應(yīng)用到給定目標(biāo)，并且在傳輸過程中避免藥物的分解及不必要的預(yù)期外效應(yīng)。– 通常，從藥物的形式以及效能發(fā)揮特點等出發(fā)，人們將藥物劑型基本分為四代：,????,第一代為膏丹丸散；第二代為片劑和注射劑及膠囊

2、與氣霧劑等；第三代則為緩釋和控釋劑型；第四代藥物新劑型是靶向給藥系統(tǒng)。,,人體組織,?人體的基本構(gòu)造和機(jī)能,細(xì)胞：60~100×,組織：上皮組織，神經(jīng)組織 ……上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,epithelial cell：單層上皮細(xì)胞 肺泡,多層上皮細(xì)胞,扁平上皮細(xì)胞 立方上皮細(xì)胞圓柱上皮細(xì)胞,單層扁平，肺泡，皮膚，口腔，食道，直腸下部多層扁平，胃腸 圓柱上皮細(xì)胞endothelium cell,endothel

3、ial cell 血管，淋巴管內(nèi)表面細(xì)胞是單層扁平上皮 物質(zhì) 藥物輸送,,人體組織? 器官（臟器）和器官系統(tǒng),?,循環(huán)系統(tǒng) 消化系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 排泄系統(tǒng),? 體液和循環(huán)系統(tǒng)：血液循環(huán)和淋巴循環(huán),,人體組織? 淋巴循環(huán)循環(huán)速度是血液循環(huán)的1/200~1/500感染，癌癥轉(zhuǎn)移，免疫疾病藥物的生物膜透過1 膜構(gòu)造(脂質(zhì)雙層膜)?主要由

4、雙層磷脂質(zhì)構(gòu)成，中間部分是不帶電荷的非極性區(qū),1)2),對於極性的水分子及離子的通透性甚低水溶性物質(zhì)及帶電荷的大分子，更不容易通透,,細(xì)胞膜,? 細(xì)胞為了適應(yīng)吸收各項物質(zhì)? 細(xì)胞膜上存在：,1) 水通道（aquaporin）,2) 各種離子通道蛋白（ion channel proterin）3) 載體蛋白（carrier protein）,? 運(yùn)輸不同的物質(zhì),,藥物輸送機(jī)理,,藥物

5、輸送機(jī)理,? 主動輸送,載體輸送與濃度差相反，利用能量,1. primary active transport 能量直接利用輸送無機(jī)離子,鈉鉀幫浦（Na＋‐K＋pump）, 質(zhì)子幫浦（H＋,pump）：,2.secondary active transport 由primary 形成的離子化學(xué),勢之差做驅(qū)動力（能量間接被利用）。生物膜中最普遍的輸送方式

6、 glucose  amino acid …… 藥物,ATP驅(qū)動型幫浦（ATP drive pump）,e.g.  小腸中Na+依賴性的葡萄糖輸送系統(tǒng),,,主動輸送,,藥物輸送機(jī)理,? 被動輸送,利用濃度差的擴(kuò)散,e.g.1.單純擴(kuò)散（simple diffusion）,只要大小能直接通過親脂性脂雙層細(xì)胞膜的小分子、不帶電、非極性物

7、質(zhì)，即可由濃度高往濃度低方向移動，直到系統(tǒng)呈現(xiàn)擴(kuò)散平衡后，物質(zhì)仍保持動態(tài)性雙向均衡擴(kuò)散。,最基本的藥物透膜機(jī)構(gòu)： 脂質(zhì)膜孔路徑 →重要,水孔路徑,優(yōu)點：對于脂溶性高，分子小的物質(zhì)輸送快,e.g.2.促進(jìn)擴(kuò)散（facilitated diffusion）,必須藉由膜上之通道蛋白或載體蛋白完成擴(kuò)散作用，也是不耗能，但速度比簡單擴(kuò)散更快, 驅(qū)動力為濃度互配，對于特定物質(zhì)具有特異的膜輸送載體（carrier） 膜透過

8、速度較單純的擴(kuò)散快,,被動輸送,,藥物輸送機(jī)理,? 對流輸送,由膜內(nèi)外的滲透壓差驅(qū)動（溶劑牽引 solvent drag）,透過生物膜或細(xì)胞間隙,特點：透過效率受分子尺寸，孔徑大小滲透平衡,等影響,? 大分子的透過受抑制，在膜輸送中占比例不大e.g.  在腫瘤分子中，由于細(xì)胞間質(zhì)物質(zhì)的交換快，,作用較大,,藥物輸送機(jī)理,膜動輸送 （cytosis）,膜形成小泡,細(xì)胞外→細(xì)胞內(nèi)(endocytos

9、is)細(xì)胞內(nèi)→細(xì)胞外 (exocytosis),特點：依賴能量，對于微粒子型，高分子復(fù)合型藥物尤為重要,,胞吞作用及胞吐作用,1. 大分子物質(zhì)或顆粒有,機(jī)物，不易利用上述方式，運(yùn)輸出入細(xì)胞2. 細(xì)胞便利用胞吞作用,（endocytosis）及胞吐作用（exocytosis）所形成的囊泡運(yùn)輸物質(zhì),,吞噬作用,1. 一些動物細(xì)胞接觸到固,體狀或顆粒有機(jī)物質(zhì),（如細(xì)菌）時，部分細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)向外延伸，形成「偽

10、足」，把顆粒包圍（吞噬）起來，形成小囊泡，此一膜囊就從細(xì)胞膜分離，進(jìn)入細(xì)胞中,2. 人體的白血球藉此方法,來消滅入侵的細(xì)菌,,胞飲作用,細(xì)胞接觸到外界的水溶性大分子物質(zhì)時，細(xì)胞膜向內(nèi)陷形成小囊泡，再與細(xì)胞膜分離，進(jìn)入細(xì)胞中,,受體媒介的胞吞作用,1.外界物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞前，須與膜上的受體結(jié)合，然后細(xì)胞膜內(nèi)陷形成小囊泡，再與細(xì)胞膜分離2.哺乳動物就藉此作用吸收輸送膽固醇、維生素,B12和激素等,,?

11、 受體媒介的胞吞作用與受體有關(guān)，對輸送物質(zhì)比,較有選擇性,? 吞噬作用與胞飲作用則沒有選擇性,受體媒介的胞吞作用,,納米藥物控釋,緩釋、控釋制劑的概念,1．緩釋制劑(sustained-release preparations)：是指通過延緩藥物從制劑中釋放速率，降低藥物進(jìn)入機(jī)體的速率從而延長藥物的作用時間達(dá)到更好的治療效果的一類制劑。其中藥物釋放主要是一級速度過程，對于注射型制劑，藥物的釋放可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月；口服劑型的

12、持續(xù)時間根據(jù)其在消化道的滯留時間，一般以小時計,2．控釋制劑（controlled‐release preparations)：藥物能夠在,預(yù)定時間內(nèi)，以預(yù)定的速率釋放，使血藥濃度長時間維持在有效濃度范圍內(nèi)的一類制劑。,廣義的控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。,狹義的控釋制劑則一般是指在預(yù)定時間內(nèi)已零級或接近零級速度釋放藥物的制劑,,藥物釋放曲線,普通制劑血中藥物濃度

13、,緩釋：sustained‐release 控釋：controlled‐released,,藥物釋放,緩釋、控釋制劑的特點1.減少服藥次數(shù),對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數(shù)；,2. 保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象,有利于降低藥物的毒副作用；,3. 減少用藥的總劑量,,,,,藥物釋放發(fā)展概況,20世紀(jì) 50年代:傳統(tǒng)藥物制劑,50年代:緩釋型藥物制劑,70年代:控釋型藥物制劑,80年代以后:

14、靶向型及智能型藥物制劑,,理想的藥物控制釋放,??????,控制釋放功能:使血中藥物濃度維持在所需范圍藥物靶向功能:使藥物指輸送至治療目標(biāo)部位用量少毒副作用小服用方便,易于被接受一般環(huán)境下具有一腚的化學(xué),物理穩(wěn)定性,,釋藥原理與制劑形式,? 主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。? 制劑形式:骨架型和貯庫型兩種,– 骨架型:藥物以分子、微晶、微粒的形式均勻分,散在載體材料中,–

15、 貯庫型:藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)則,,,,釋藥原理? 溶出原理通過材料的緩慢的溶蝕（或溶解）特性來控制藥物的溶出速率，達(dá)到藥物緩釋與控釋的目的。在這類制劑中藥物的溶出是藥物釋放的限速步驟，制劑中的藥物溶出過程服從Noyes‐whitney方程，即,dCdt,? kDA(Cs ?Ct),公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常數(shù)；A： 表面積；Cs：藥物的飽和溶解度；Ct：藥物的濃度。

16、具體調(diào)整溶解速率方法：1.制成溶解度小的鹽或酯2.與高分子化合物生成難溶性鹽3.控制粒子大小,,釋藥原理? ①制成溶解度小的鹽或酯：,????,CS ↓→ dC/dt ↓②與高分子化合物生成難溶性鹽③ 控制粒子大小：r ↑→ D ↓→KD ↓→dC/dt ↓,,釋藥原理,? 擴(kuò)散原理,–透膜

17、擴(kuò)散——膜材料控制型–膜孔擴(kuò)散——多孔膜控制型–骨架材料擴(kuò)散——孔道控制,,,,,,擴(kuò)散原理,L,ADK,dMdt,? C,?,? 原理：– 式中：dM/dt為釋放速度；– A為面積，,––––,D為擴(kuò)散系數(shù)，K為藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)，L為包衣層厚度，ΔC為膜內(nèi)外藥物的濃度差。,? 若A、L、D、K與C保持恒定，則釋放速度就是常數(shù)，系零級釋放過程。,,,,,?,零級釋放,?,擴(kuò)

18、散原理? 以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴(kuò)散出來進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率的控制。藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾,種：1.水不溶性包衣膜2.含水性孔道的包衣膜3.骨架型的藥物擴(kuò)散,Q=[D(2A‐Cs)Cst]1/2,K—藥物的分配系數(shù)dM ADK?Cdt LdM AD?Cdt

19、 L不呈零級釋放，符合Higuchi方程,Q為t時間內(nèi)單位面積藥物的釋放量；D為藥物在均一骨架制劑中的擴(kuò)散系數(shù)；A為單位體積骨架中藥物的含量；Cs為藥物在骨架制劑中的溶解度,,溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合原理,? 原理：方法：,– ①是通過化學(xué)鍵將藥物和聚合物直接結(jié)合：藥物通過水解或酶反應(yīng)從聚合物中釋放出來。此類系統(tǒng)載藥量很高，而且釋藥速率較易控制。,– ② 采用膨脹型控釋骨架：這種類型系統(tǒng)，藥物溶于

20、聚合物中，聚合物為膨脹型的。首先水進(jìn)入骨架，藥物溶解，從膨脹的骨架中擴(kuò)散出來，其釋藥速度很大程度上取決于聚合物膨脹速率、藥物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于藥物釋放前，聚合物必須先膨脹，這種系統(tǒng)通常可減小突釋效應(yīng)。,,,,制劑形式,,,,,kA??CsL,?,dMdt,（水不溶性聚合物）,（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）,滲透壓原理? 在片面上用激光開一細(xì)孔。當(dāng)與水接觸后，水即

21、通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，由于膜內(nèi)外滲透壓的差別，藥物飽和溶液由細(xì)孔持續(xù)以恒速流出，直到片芯內(nèi)的藥物溶解殆盡。激光開孔,,滲透壓原理,,滲透壓制劑形式,,滲透壓制劑形式,,滲透壓原理優(yōu)點,? 只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，,即以零級速率釋放藥物。,? 胃腸液中的離子不會滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。,? 此類系

22、統(tǒng)的優(yōu)點在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無關(guān)，缺點是造價貴，另外對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。,,,,離子交換作用,? 樹脂+—藥物‐ + X‐→樹脂+—X‐+ 藥物‐? 樹脂‐—藥物+ + Y+→樹脂‐—Y++藥物+,? X‐和Y+為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從,樹脂中擴(kuò)散出來,,脂質(zhì)體系藥物釋放原理,? 脂質(zhì)體(liposome):脂類化合物懸浮在水

23、中形成的雙程,風(fēng)必結(jié)構(gòu)泡囊結(jié)構(gòu),,脂質(zhì)體系藥物釋放原理,?????,吸附(脂質(zhì)體作用開始)脂交換(脂質(zhì)體之類與細(xì)胞膜之類)內(nèi)吞(主要作用機(jī)制)融合擴(kuò)散(脂質(zhì)體凝膠制劑/透皮吸收,腸道粘膜吸附,擴(kuò)散,融合釋放藥物),,納米藥物,? 藥劑學(xué)中的納米粒或稱納米載體與納米藥物，其尺,寸界定于1~1000nm之間。,? 納米載體系指溶解或分散有藥物的各種納米粒。? 納米藥物則是指直接將原料藥物加工

24、成納米粒。? 分類,– 緩釋藥物,– 靶向性藥物– 智能性藥物,,納米藥物優(yōu)點,? 納米級藥物載體可以進(jìn)入毛細(xì)血管，在血液循環(huán)系統(tǒng)自由流動，還可穿過細(xì)胞，被組織與細(xì)胞以胞飲的方式吸收，提高生物利用率。,? 納米載體的比表面積高，水溶性差的藥物在納米載體中的溶解度相對增強(qiáng)，克服無法通過常規(guī)方法制劑的難題。,? 納米載體經(jīng)特殊加工后可制成靶向定位系統(tǒng)，如磁性,載藥納米微粒。可降低藥物劑量減輕副

25、作用。,,納米藥物優(yōu)點,? 延長藥物的體內(nèi)半衰期，藉由控制聚合物在體內(nèi)的降解速度，能使半衰期短的藥物維持一定水平，可改善療效及降低副作用，減少患者服藥次數(shù)。,? 可消除特殊生物屏障對藥物作用的限制，如血腦屏障、血眼屏障及細(xì)胞生物膜屏障等，納米載體微?？纱┻^這些屏障部位進(jìn)行治療。,,納米藥物尺度的優(yōu)勢,,,納米藥物尺度的優(yōu)勢,? 被動靶向:根據(jù)粒子尺寸大小在身體內(nèi)的不同分布,nm,,靶向性藥物,,,,,

26、,,靶向性藥物,1,2,3,4,特異性，僅在特定細(xì)胞中表達(dá)表達(dá)穩(wěn)定均一、不產(chǎn)生分泌型抗原參與細(xì)胞凋亡/細(xì)胞生長信號的調(diào)節(jié),結(jié)合后不會出現(xiàn)明顯的脫落,靶抗原的選,擇,,被動靶向,? 被動靶向,? 即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體(microparticles drug delivery systems),通過正常的生理過程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官；,,被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性,被動靶

27、向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決,于微粒的粒徑大小。,? 通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；? 小于7μm時一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝?。?? 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過的,方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。,,被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性,除粒徑外，微粒表面的性質(zhì),如 荷電性,疏水性,表面張力等,對藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。,一般而言，表面帶負(fù)電荷的微粒

28、已被肝臟攝??；,表面帶正電荷的微粒已被肺攝取。,,主動靶向,? 是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被免疫,系統(tǒng)識別.,– PEG 修飾,? 其上連接有特殊的配體，,? 使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合,,,,,,,,,,CellMicro‐particles,主動靶向制劑與靶細(xì)胞受體的結(jié)合,CellMicro‐particles,,主動靶向制

29、劑與細(xì)胞膜受體的結(jié)合,,,,主動靶向制劑是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。,主動靶向制劑包括：,Modified liposomesModified micropaticlesModified nanoparticles,修飾用配體,受體的配體；,單克隆抗體；高分子物質(zhì)（對某些化學(xué)物質(zhì)敏感）,,主動靶向制劑,粒徑小于4μm的,被動靶向載藥微粒表面,經(jīng)受體的配體、,單克

30、隆抗體或,其他化學(xué)物質(zhì)修飾后，,能避免巨噬細(xì)胞的攝取而到達(dá)特定的靶部位,,,主動靶向,Advanced Drug Delivery Reviews, 64(13), 1417–1435, 2012,,主動靶向性藥物,Biomaterials, 33(21),  5363–5375, 2012,,,物理化學(xué)靶向制劑包括,物理化學(xué)靶向制劑

31、采用某些物理和化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的制劑。磁性靶向制劑,栓塞靶向制劑熱敏靶向制劑pH敏感的靶向制劑,,智能藥物,? 可以感知外部的刺激（傳感功能），通過自我判斷和自我結(jié)論（處理功能），實現(xiàn)自我指令的功能（執(zhí)行藥物釋放）的材料,,特點,?具有感知功能：能夠檢測并識別外部的刺激,強(qiáng)度，如光、電、熱、應(yīng)力、應(yīng)變、化學(xué)等,?具有驅(qū)動功能：能夠響應(yīng)外界變化?能夠按照設(shè)定的方式選擇和控

32、制響應(yīng)?反應(yīng)靈敏、及時、恰當(dāng),?外部刺激消除后，迅速回到原狀態(tài),,,,,,,,,,,智能高分子凝膠的刺激響應(yīng)性與分類刺激響應(yīng)性,物理刺激,化學(xué)刺激,溫度光壓力電場,pH生化鹽,化學(xué)、相分離、形狀、表面、滲透性、機(jī)械強(qiáng)度光、電,刺激,響應(yīng),分類,?pH響應(yīng)性凝膠?生化響應(yīng)性凝膠?鹽敏凝膠?溫度響應(yīng)性凝膠,?光響應(yīng)性凝膠,?壓力敏感性凝膠?電場響應(yīng)性凝膠,,,,,溶脹相,收縮相,智能

33、高分子凝膠的體積相轉(zhuǎn)變外界環(huán)境因子的變化,體積不連續(xù)變化內(nèi)因： 范德華力、氫鍵、疏水作用及靜電作用力----相互組合和競爭Robert, P. Advance in Colloid and Interface Sci , 2000 , 85 ,32 -33,,,智能高分子凝膠的應(yīng)用--智能藥物釋放系統(tǒng),感知葡萄糖濃度,交換鍵合釋放藥物,患者的血糖濃度維持正常水平,釋放機(jī)理?葡