2013年公共衛(wèi)生碩士-pops-2

1、環(huán)境有機污染物概述——EDCs和POPs,環(huán)境衛(wèi)生學(xué)教研室 張紅梅二〇一三年十月,made people think about the environment in a way they never had before. . . .,蕾切爾·卡遜,“我們正遭受著暴露的化學(xué)品的全面污染，動物實驗已經(jīng)證明它們極具毒性，很多情況下它們的效果還會積累，這種侵害在出生時或出生前就開始了。如果不改變我們的方法，這種侵害會貫穿整個

2、生命歷程，沒有人知道會怎樣，因為我們未曾有過這樣的經(jīng)歷……”,《寂靜的春天》(蕾切爾·卡遜, 1962),DDT：二氯二苯三氯乙烷1874年，奧地利化學(xué)系大學(xué)生蔡德勒合成1939年，瑞士化學(xué)家保羅·米勒發(fā)現(xiàn)DDT可迅速殺死蚊子和農(nóng)作物害蟲, 幾乎對所有的昆蟲都非常有效，還能提高農(nóng)作物產(chǎn)量。 ——（1948年諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎）1944年，用于控制瘧疾 ，斑疹傷害、黃熱病等;

3、據(jù)WHO統(tǒng)計, 20世紀上半葉DDT拯救了約2500萬人的生命，使10億人免于瘧疾的傳染。,DDT農(nóng)藥，“人類的救星”,1957年夏，美國波士頓，飛機噴灑DDT滅蚊1962年4月7日，“世界衛(wèi)生日”，DDT噴灑滅蚊， 世界聯(lián)合抗瘧疾郵票；瘧疾的發(fā)病降到很低。1962年底，《寂靜的春天》，改變了DDT的命運（懷疑：DDT是導(dǎo)致一些鳥類頻臨滅絕的主要原因）1970年代， 多數(shù)國家明令禁止或限制生產(chǎn)和使用DDT,一封信，一本書，一場

4、運動,“真理”是永恒的嗎？,DDT的命運：天堂與地獄的差別,DDT具有類雌激素作用。2001年科學(xué)家首次證實了人體內(nèi)DDT水平升高會導(dǎo)致精子數(shù)目減少。長期暴露于DDT，可使人類第1代生育能力降低，孕產(chǎn)第2代的存活率降低，生育能力減弱甚至喪失，并能刺激乳腺、子宮內(nèi)膜的增生，使患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的幾率上升；引起生精細胞退變，精子數(shù)量和質(zhì)量下降。小鼠經(jīng)口攝入DDT，患肝腫瘤危險性增加，其后代患肝腫瘤的危險性也提高。國際癌癥研究機構(gòu)(IA

5、RC)將DDT列為可疑致癌物(possible 2B)。,20世紀80年代以來，世界各地都觀察到野生生物的生殖發(fā)育異常。如：美國佛羅里達州的Apopka湖受到DDT嚴重污染，湖中小鱷魚的數(shù)量減少90% ，鱷魚卵的孵化率顯著下降，殘存的幼鱷體內(nèi)激素水平嚴重失衡，生殖系統(tǒng)發(fā)育不良。長期暴露于DDT中的海鳥：性腺變小，生育能力下降，且蛋殼變薄，性別比例失調(diào)。英國：工廠排污河流中的石斑魚，60％出現(xiàn)了雌性化，具有排卵功能，甚至是兩性魚。日

6、本海中，荔枝螺的生殖系統(tǒng)出現(xiàn)異常，研究人員在它們體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了有機錫。越來越多的研究證實，許多環(huán)境化學(xué)污染物對生物體的內(nèi)分泌功能有干擾作用。,,雄性魚排卵,,雌雄同體魚,1996年3月，《失竊的未來》（Our Stolen Future: Are We Threatening Our Fertility, Intelligence and Survival?）一書出版。書中展現(xiàn)了令人震驚的畫面：暴露于人造化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致魚類、鳥、兩棲動物、哺

7、乳類動物出現(xiàn)雌性化、雄性化、不孕不育、生殖缺陷等現(xiàn)象，提示了化學(xué)合成物質(zhì)對內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用。書中首次出現(xiàn)“環(huán)境荷爾蒙”這個新名詞。,,1998年，定義環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（EDCs）；2000年，USEPA再次定義EDCs；2001年聯(lián)合國EPA提出首批控制12種持久性有機污染物（POPs）： DDT、多氯聯(lián)苯、六氯苯、多氯二噁英、多氯呋喃、艾氏劑、狄氏劑、異狄氏劑、滅蟻靈、氯丹、毒殺芬、七氯,簡單而言，就是擾亂激素平衡而

8、且能夠?qū)θ嘶騽游锛捌浜蟠a(chǎn)生有害影響的外源性化學(xué)物質(zhì)。,一、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environmental endocrine disrupter, endocrine disrupter compounds）概念及健康危害 改變健康生物及其子孫或者其群體的內(nèi)分泌功能并對它們的健康產(chǎn)生不良影響的外源性物質(zhì)或混合物。 ———1998年IPCS/OECD（國際化學(xué)品安全署/經(jīng)濟合作發(fā)展組織） 干擾那些維持自身平衡、生殖

9、、發(fā)育和行為的體內(nèi)激素的合成、分泌、傳輸、鍵合、作用或清除的外源性物質(zhì)。 ——2000年USEPA（聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署）,第一節(jié) 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物概述,,內(nèi)分泌系統(tǒng)：調(diào)節(jié)控制生殖、生長、發(fā)育、代謝、 生理穩(wěn)定等作用 激素 內(nèi)分泌腺 血液 靶器官 與靶細胞受體結(jié)合 效應(yīng) 血液內(nèi)激素濃度：10-9～10-12 mg/

10、L,,,,擬天然激素抗天然激素,,對人類健康的影響：女性乳腺癌和子宮內(nèi)膜異常增生男性前列腺癌及睪丸癌不正常的性發(fā)育降低男性生殖力下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能改變免疫力抑制神經(jīng)行為功能異?！?,對野生生物的影響：魚類、鳥類甲狀腺功能和發(fā)育不正常貝、魚、鳥類和哺乳動物的生殖力下降魚、鳥和爬行類的孵化率降低魚、鳥、爬行類和哺乳動物的去雄性化和雌性化軟體動物、魚類和鳥類的去雌性化和雄性化后代存活力降低鳥類和海洋

11、哺乳動物的免疫力和行為的改變……,二、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的分類,,天然,人工合成,生產(chǎn)和生活活動產(chǎn)生：,,人和動物雌激素：雌二醇、雌酮和雌三醇植物雌激素：異黃酮、香豆雌酚、擬雌內(nèi)酯、 芒柄花黃素等真菌雌激素：玉米赤霉烯酮,,藥物：己烯雌酚促進家畜生長的激素環(huán)境化學(xué)物：農(nóng)藥、樹脂原料、絕緣油、表面活性劑等,二噁英類化合物,農(nóng)藥：,除草劑、殺真菌劑、殺蟲劑、殺線蟲劑等,工業(yè)化合物：,重金屬、樹脂原料、藥物、絕緣油等,1.來源,（

12、一）環(huán)境雌激素類干擾物（二）環(huán)境雄激素類干擾物（三）環(huán)境甲狀腺素類干擾物 （四）其他（如甲狀腺、胰腺、腺垂體、腎上腺、松果體、下丘腦等）,2.按照分泌腺體及擾亂的功能分類,（一）環(huán)境雌激素類干擾物,1. 天然雌激素：是動物和人體內(nèi)天然存在的雌激素，一般指雌二醇、雌酮和雌三醇，以雌二醇作用最強。 分泌：主要由人或哺乳動物的卵泡顆粒細胞分泌，此外，腎上腺皮質(zhì)和睪丸間質(zhì)細胞也能分泌少量雌激素。 主要作用：促進第二性特征發(fā)

13、育，調(diào)控女性月經(jīng)周期等。,,2. 植物雌激素：在植物中天然存在、本身或其代謝產(chǎn)物能與雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）結(jié)合產(chǎn)生弱的雌激素作用的一組植物化學(xué)物，以非甾體結(jié)構(gòu)為主。 目前至少已知有400多種植物含有雌激素樣物質(zhì)，如異黃酮和香豆雌酚。如當歸、澤瀉、川芎、牡丹皮、桂枝均有雌激素活性。,植物雌激素分類及常見的代表性食物：1、異黃酮：大豆、三葉草、葛根等豆類植物。2、木酚素：亞麻籽、油籽、黃豆芽、水

14、果和蔬菜。3、二苯乙烯類：何首烏、大黃、虎杖、金雀根等常用中藥以及葡萄和花生4、香豆雌酚：苜蓿、紫花苜及部分豆類。5、真菌類：玉米赤霉醇（ZAL）,3. 真菌雌激素：由環(huán)境中的霉菌產(chǎn)生。 如玉米赤霉菌產(chǎn)生的α玉米赤霉烯酮和α玉米赤霉醇，α玉米赤霉醇是α玉米赤霉烯酮的代謝產(chǎn)物，比α玉米赤霉烯酮雌激素活性強，更安全有效。1980年起被用作冬小麥春化的關(guān)鍵物質(zhì)；用來促進家畜生長發(fā)育；進入人體內(nèi)后與ER結(jié)合，使雌激

15、素依賴的基因活化發(fā)生轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生雌激素效應(yīng)。α玉米赤霉醇有明顯抗動脈粥樣硬化作用，副作用比雌激素明顯減少。,,4. 人工合成的雌激素：有些是類固醇衍生物（與E2結(jié)構(gòu)相似），有些是非甾體雌激素，常被用作避孕藥和促進家畜生長的激素。 己烯雌酚是其代表，還有已烷雌酚、炔雌醇，炔雌醚等激素。,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，環(huán)境雌激素類干擾物可分為以下幾類：（1）多氯聯(lián)苯（PCB）類：用于電容器、油墨等，是一類難降解、難代謝的脂溶性環(huán)境激素，可經(jīng)胎

16、盤屏障進入胎兒體內(nèi)，蓄積在肝、腎中。（2）二噁英（TCDD）類：主要來源于有機氯化工廠中的副產(chǎn)品和雜質(zhì)、城市固體廢棄物焚燒以及紙漿漂白過程等，具有強烈的致畸、致突變性和抗雌激素作用，與雌激素競爭受體結(jié)合位點，影響內(nèi)源性雌激素的作用。,,（3）烷基酚類：包括壬基酚和雙酚A等，是非離子表面活性劑烷基酚聚氧乙烯醚的主要降解產(chǎn)物，雌激素活性較高，污染廣泛。（4）領(lǐng)苯二甲酸酯類：又名酞酸酯類，是塑料制品的主要原料，用于聚氯乙烯塑料的增塑劑和軟

17、化劑。被添加在塑料、橡膠、潤滑油等多種物質(zhì)中，已成為全球性的污染物。（5）金屬類：某些金屬對天然雌激素有拮抗作用，如汽油防爆劑中的四乙基鉛，具有很強的生殖毒性，影響性成熟前期小鼠子宮的發(fā)育；鎳可使大鼠孕酮分泌減少。,可與雄激素受體 (AR)競爭性結(jié)合，阻止體內(nèi)雄激素與AR的結(jié)合，從而抑制雄激素活性，發(fā)揮抗雄激素作用，影響生殖和發(fā)育。如DDT的代謝產(chǎn)物p,p-DDE，甲氧-DDT，除蟲菊酯類等：雙對氯苯基三氯乙烷和DDE有微弱的雌激素

18、活性及較強的抗雄激素活性，可以引起雄性大鼠的性發(fā)育延遲。苯乙烯、二硫化碳使男性血清睪酮水平降低；鉛、林丹及多數(shù)鄰苯二甲酸酯類使受試動物血清睪酮水平降低；鎳可使大鼠孕酮分泌減少。,（二）環(huán)境雄激素類干擾物,下丘腦-垂體-甲狀腺軸是保持甲狀腺激素動態(tài)平衡的關(guān)鍵因素。任何導(dǎo)致下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常的干擾物都會影響甲狀腺激素的合成、分泌和代謝過程。1. 二硫代氨基甲酸酯類：能使大鼠血清T3、T4降低，并反射性地升高TSH水平，導(dǎo)致

19、甲狀腺增生和甲狀腺腫大。2. 多鹵芳烴類主要包括TCDDs、PCBs和PBDEs，能直接干擾甲狀腺功能，影響甲狀腺代謝酶以及血漿中甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運過程。,（三）環(huán)境甲狀腺激素類干擾物,1. 干擾兒茶酚胺類激素的有：鉛、可卡因、去甲可卡因、二硫化碳等；2. 干擾促卵泡激素、促黃體生成激素的有：鉛、二硫化碳等；3. 鉛還能影響生長激素抑制激素的合成與分泌；4. 一些植物雌激素能刺激催乳素合成與分泌。,（四）其他,三、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物

20、的作用機制,內(nèi)源性激素：主要通過第二信使途徑和基因表達調(diào)控機制調(diào)節(jié)細胞的正常生理功能。外源性的激素（EDCs）既可以通過受體-配體途徑引起內(nèi)分泌功能的紊亂，也可以通過非受體介導(dǎo)的其他途徑干擾機體的正常功能。,（一）環(huán)境雌激素的作用機制,1. 受體途徑1.1 核受體介導(dǎo)的效應(yīng)環(huán)境雌激素能通過雌激素受體（ER）介導(dǎo)的通路誘導(dǎo)雄激素受體（AR）、ER、補體、孕激素受體（PR）、甲狀腺激素受體（TR）等敏感基因及蛋白表達，刺激靶組織器官的

21、增生，增加DNA和蛋白的合成，促進有絲分裂。環(huán)境雌激素與ER結(jié)合后，間接地通過活化蛋白1（AP-1）原件與fos和Jun轉(zhuǎn)錄因子的作用介導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄。,,目前較公認的經(jīng)典的核受體途徑是：環(huán)境雌激素進入細胞后，首先與ER結(jié)合為配體-受體復(fù)合物發(fā)生構(gòu)型改變，在核內(nèi)與雌激素反應(yīng)基因的特異DNA序列結(jié)合，啟動基因表達，從而在特異性靶組織中表現(xiàn)出生物學(xué)效應(yīng)。,1.2 膜受體介導(dǎo)的效應(yīng) 環(huán)境雌激素與膜雌激素受體（mER）結(jié)合后，激活三磷酸肌醇（

22、IP3）信號途徑，促使胞內(nèi)鈣離子迅速釋放，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，通過第二信使發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。mER還可以與cAMP的形成、cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白（CREB）的磷酸化及促有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號途徑的激活相偶聯(lián)，介導(dǎo)其生物學(xué)效應(yīng)。,,,,,,1.3 雄激素受體介導(dǎo)的效應(yīng)環(huán)境雌激素DDT、DDE、雙酚A等能夠與雄激素受體（AR）有低到中等的親和力。與AR結(jié)合后，在蛋白酶作用下降解AR，或不釋放受體關(guān)聯(lián)蛋白，影響AR與

23、DNA的結(jié)合；或干擾AR的二聚體化。即這類環(huán)境雌激素與雄激素同時作為配體和AR結(jié)合，形成不與雄激素反應(yīng)原件結(jié)合的混合配體二聚體，從而抑制雄激素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄激活，導(dǎo)致一系列生殖功能的紊亂。1.4 此外，還有其他類固醇激素受體、甲狀腺素受體等參與介導(dǎo)環(huán)境雌激素生物學(xué)效應(yīng)的報道。,2. 調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 除受體模式外，環(huán)境雌激素可通過直接調(diào)節(jié)細胞信號途徑產(chǎn)生應(yīng)答。這些信號途徑的增強或抑制并不依賴配體與ER的結(jié)合。低濃度的壬基酚、辛基酚

24、、雙酚A可以抑制睪丸微粒體Ca2+泵（Ca2+-ATP酶）活性從而對細胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生干擾。一些環(huán)境雌激素能嵌入細胞膜并在其中蓄積，使細胞膜上的Ca2+泵活性降低，通過干擾生殖細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)而影響生殖功能。,,3. 與內(nèi)源性激素競爭血漿激素結(jié)合蛋白，改變內(nèi)源性激素的生物利用度某些環(huán)境雌激素對血清白蛋白或性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）有很強的親和力，通過這種作用，減少SHBG對內(nèi)源性激素的吸附，增大靶細胞對內(nèi)源性激素的利用度，從而增強內(nèi)源

25、性激素的作用。如內(nèi)源性激素E2與SHBG的結(jié)合能力為nmol級，而人工合成的雌激素己烯雌酚與SHBG的結(jié)合能力為mmol級，兩者相差106倍。,,4. 影響內(nèi)源性雌激素的代謝磺基轉(zhuǎn)移酶是內(nèi)源性雌激素代謝的關(guān)鍵酶，通過磺化作用促使雌激素轉(zhuǎn)化為無活性的形式，降低體內(nèi)雌激素水平。某些環(huán)境雌激素能夠通過抑制磺基轉(zhuǎn)移酶干擾內(nèi)源性雌激素的生物滅活。研究表明，長鏈烷基酚（C≥8，如辛酚和壬酚）能抑制磺基轉(zhuǎn)移酶的活性，導(dǎo)致內(nèi)源性雌激素不能有效地滅

26、活，延長內(nèi)源性雌激素在血循環(huán)和組織中的半減期，增加雌激素的生物利用度，導(dǎo)致長時間的雌激素高暴露。,5. 誘變效應(yīng)己烯雌酚和E2都可誘導(dǎo)微核的產(chǎn)生。某些環(huán)境雌激素具有潛在的誘變性。6. 影響糖類、脂質(zhì)代謝和脂肪生成雙酚A和己烯雌酚均能夠影響糖代謝和脂肪代謝。低劑量的雙酚A和己烯雌酚均能誘導(dǎo)胰腺β細胞釋放胰島素，抑制胰腺α細胞釋放胰高血糖素，從而影響糖代謝，導(dǎo)致肥胖。環(huán)境雌激素可能通過與ER和其他核受體結(jié)合誘導(dǎo)肥胖。,,7. 環(huán)

27、境雌激素的協(xié)同作用單一環(huán)境雌激素對生物影響的可能較小，如果兩種或多種環(huán)境雌激素同時存在，則會表現(xiàn)出驚人的相加作用或協(xié)同作用。,（二）環(huán)境抗雄激素的作用機制,在正常生理過程中，內(nèi)源性雄激素（睪酮）在外周組織中可被代謝成活性更強的雙氫睪酮（5α-DHT），通過AR的介導(dǎo)發(fā)揮生物學(xué)作用。雄激素進入靶細胞后，在胞漿內(nèi)與AR結(jié)合，引起AR構(gòu)型改變，調(diào)控轉(zhuǎn)錄活化和基因表達，促進性分化和性發(fā)育。高生物活性的雙氫睪酮能穩(wěn)定AR，防止其降解。,目前已

28、知的可能的環(huán)境抗雄激素作用機制主要包括以下途徑：1. 影響內(nèi)源性雄激素合成、代謝、分布或清除，改變體內(nèi)雄激素水平農(nóng)藥莠去凈能夠直接抑制大鼠睪丸間質(zhì)細胞睪酮的產(chǎn)量，顯著降低血清和睪丸內(nèi)睪酮的水平；雄激素在水中的溶解度小，主要以和蛋白質(zhì)相結(jié)合的方式在體液中運輸，如睪酮能由睪酮結(jié)合球蛋白和白蛋白兩者運輸。某些環(huán)境抗雄激素能夠影響相關(guān)結(jié)合蛋白，改變雄激素的分布和代謝，產(chǎn)生抗雄激素的作用。,,2. 改變AR水平，影響組織對雄激素的反應(yīng)性。

29、3. 直接與AR結(jié)合，降低AR與雄激素的親和力，產(chǎn)生抗雄激素的作用，如DDT，DDE。,1. 引起甲狀腺形態(tài)學(xué)改變環(huán)境中積累的EDCs可導(dǎo)致甲狀腺組織和超微結(jié)構(gòu)的改變，使機體呈現(xiàn)甲亢或甲減的表現(xiàn)。PCBs等能促使大鼠甲狀腺淋巴濾泡細胞的肥大和增生，濾泡上皮細胞變性，淋巴細胞浸潤，引起甲狀腺腫大。五氯酚等能使羊的甲狀腺濾泡變小。,（三）環(huán)境甲狀腺激素的作用機制,,2. 引起甲狀腺功能改變 EDCs可以影響甲狀腺激素的合成、分

30、泌、貯存、釋放、轉(zhuǎn)運、清除等各個環(huán)節(jié)，還與甲狀腺激素競爭性結(jié)合甲狀腺球蛋白，模擬甲狀腺激素作用等，使甲狀腺功能發(fā)生紊亂，表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進或減退。,,（1）影響TSH的合成、貯備、釋放、轉(zhuǎn)運和清除 人體合成的TSH在分泌泡內(nèi)與結(jié)合蛋白結(jié)合而貯備，需要時釋放。這種方式對維持機體TSH水平的動態(tài)平衡至關(guān)重要。水楊酸化合物及大侖丁會影響TSH結(jié)合蛋白的功能，從而改變循環(huán)中TSH的水平。 二噁英會促進醛糖還原

31、酶的活性使TSH的清除加快。一些致甲狀腺腫的物質(zhì)通過增加肝微粒體酶的活性促進外周TSH的代謝，從而破壞TSH系統(tǒng)的動態(tài)平衡。,,（2）與TSH受體或TSH結(jié)合蛋白結(jié)合天然的和人工合成的化學(xué)物質(zhì)能作為促進劑或拮抗劑與甲狀腺激素受體（TR）結(jié)合，改變TR的構(gòu)象，促進其水解代謝，損害TSH基因的敏感性。如PCBs。除草醚能作用于TR，調(diào)節(jié)該受體基因表達，從而影響TSH的作用。PCBs及TCDDs類物質(zhì)還可與甲狀腺素結(jié)合蛋白結(jié)合，影響體內(nèi)

32、T4的水平。,,（3）模擬TSH的作用 某些EDCs具有類TSH的作用。人工合成的一種PCBs能模擬TSH的活性發(fā)揮作用，使TSH很快被分解并從血液中清除，而這些化學(xué)物質(zhì)卻能持久的停留在體內(nèi)，擾亂正常的代謝過程。,,（4）影響TSH合成過程中的關(guān)鍵酶 甲狀腺過氧化物酶是TSH合成的關(guān)鍵酶。有許多內(nèi)分泌干擾物會抑制這種酶的活性，如抗甲狀腺藥物（丙基硫氧嘧啶）、多鹵芳烴類化合物、芳族胺（磺胺塞唑）、多元酚（間苯二酚）；

33、 還有許多天然抑制物，如十字花科蔬菜中的甲狀腺腫素，一些植物中的雌激素類物質(zhì)也能抑制甲狀腺過氧化物酶的活性。,,（5）干擾下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能 EDCs能促使T4葡萄糖醛酸過程加速，使T4血漿清除率加快，外周T4水平下降，繼而反饋性地使TSH釋放增加，刺激甲狀腺細胞增殖，甚至導(dǎo)致甲狀腺腫物的形成。,,（6）影響神經(jīng)、免疫等其他系統(tǒng)的功能 神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)之間有著復(fù)雜的相互關(guān)聯(lián)。某些具有較強

34、神經(jīng)或免疫毒性的EDCs可通過影響胚胎或生長發(fā)育期的神經(jīng)或免疫系統(tǒng)而間接影響甲狀腺的功能。同樣，甲狀腺功能的異常也必然影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及免疫系統(tǒng)的正常功能。,,3、對甲狀腺的致癌作用PCBs對甲狀腺具有潛在致癌作用。丙基硫氧嘧啶能促進亞硝胺誘發(fā)甲狀腺癌。經(jīng)胎盤受亞硝基脲（MNU）影響的胎兒，出生后神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟的腫瘤發(fā)病率無明顯升高，但甲狀腺癌的發(fā)生率卻顯著增高。,（一）模型動物篩選法 1.大鼠子宮增重法 選用未成

35、熟的雌幼鼠或摘除卵巢的雌性成年鼠為研究對象，以口服或皮下注射的方式，將實驗動物連續(xù)3～4d暴露于待測化學(xué)物質(zhì)，然后剝離受試對象的子宮并測定對照組與實驗組子宮的脂肪、干重或濕重與體重的比值，進而評價待測化學(xué)物質(zhì)是否具有促進子宮生長的作用，判斷其是否具有雌激素效應(yīng)。,四、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的篩選方法,,隨著實際應(yīng)用的進展，研究者發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜上皮細胞的厚度和陰道開口（Vaginal Opening，VO）等指標比子宮濕重更為敏感，因此建議在傳

36、統(tǒng)子宮增重試驗的基礎(chǔ)上增設(shè)其他敏感的指標。同時，試驗中所得的血液及其他器官，也可以被合理用于檢測急性暴露對生殖軸線上其他內(nèi)分泌腺體的作用，或者作為其他檢測內(nèi)分泌干擾物的離體方法的實驗對象。,,2. 水生生物形態(tài)學(xué)變化觀察法通過觀察食蚊魚、甲殼類動物形態(tài)特征的改變，篩選具有雌激素活性及雄激素活性的化學(xué)物質(zhì)。相對而言，形態(tài)學(xué)指標能更直接表征污染物對生物體的影響，然而不如細胞或分子水平上的指標精確度高。,（二）組織器官篩選法 1.

37、雌激素受體結(jié)合法 具有雌激素效應(yīng)的EDCs可以在特定器官內(nèi)（如肝臟）與ER結(jié)合，啟動信號傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)細胞應(yīng)答，并最終表現(xiàn)為卵黃原蛋白（產(chǎn)卵動物所特有的）等終端產(chǎn)物的生成。利用這一性質(zhì)，既可以通過測量受體結(jié)合力，又可以通過檢測終端產(chǎn)物的產(chǎn)量，較為靈敏地檢測出待測物對生物體造成的內(nèi)分泌干擾影響。,,2. 人乳腺癌細胞系篩選法EPA選取了幾種不同的人乳腺癌細胞系，構(gòu)建了可以產(chǎn)生雌激素受體的T47D細胞系、可以產(chǎn)生雄激素受

38、體的 MDA453細胞系和可以產(chǎn)生甲狀腺激素受體的HeLa細胞系， 以它們產(chǎn)生的反應(yīng)受體應(yīng)用于快速篩選EDCs，該方法可進行大量樣品的初步檢測，省時省力。而且，由于受體應(yīng)答反應(yīng)的差異，可以有效區(qū)分開激素激動劑和激素拮抗劑。,,（三）細胞篩選法1. 細胞增生實驗 目前最常用的是的E - screen 試驗，又稱人乳癌細胞(MCF-7) 增生實驗。MCF - 7是激素依賴性細胞系，雌激素可誘導(dǎo)該細胞的細胞增生。E - scree

39、n試驗的基本方法是用活性炭-葡聚糖處理實驗動物血清，以去除內(nèi)源性雌激素，而后比較在含有10%處理后血清的培養(yǎng)液中，加和不加雌激素以及不同濃度的類雌激素物質(zhì)培養(yǎng)后的細胞數(shù)量。,2. 酵母篩選測試法 酵母篩選實驗的基本方法是利用分子生物學(xué)技術(shù)將激素效應(yīng)元件的基因序列插入報告基因的上游，將報告基因置于基因重組酵母細胞激素受體的調(diào)控之下。當EDCs作用于酵母細胞時，會使特定的激素受體發(fā)生變構(gòu)效應(yīng)， 進而激活激素效應(yīng)元件，使報告基因得以表達，其

40、表達量與EDCs的污染程度具有劑量效應(yīng)關(guān)系，可通過檢測報告基因的表達量反映EDCs的類激素作用。重組基因酵母篩選法因其快速、靈敏、簡易、廉價、和高通量等優(yōu)點而成為較為廣泛應(yīng)用的EEDs篩選實驗方法之一。,3.報告基因法 報告基因法是一種靈敏、快速、高效的EDCs篩選方法，其原理是利用基因工程技術(shù)，通過將已知的順式調(diào)控序列（即反應(yīng)元件）剪接到報告基因的上游以控制報告基因的表達并構(gòu)建出基因重組質(zhì)粒，轉(zhuǎn)染至宿主細胞內(nèi)。當環(huán)境

41、化學(xué)物作為細胞外信號與反應(yīng)元件所對應(yīng)的特定受體結(jié)合后，便可通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或轉(zhuǎn)錄因子激活反應(yīng)元件，從而啟動宿主細胞中的報告基因的表達。,,報告基因的表達產(chǎn)物易被檢測，且容易與背景蛋白區(qū)別，可以起到細胞信號的放大作用，故通過監(jiān)測報告蛋白的量便可以反映環(huán)境化學(xué)物的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)。 常用的報告基因的類型包括氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶、β-半乳糖苷酶、熒光素酶、綠色熒光蛋白及紅色熒光蛋白等。其中熒光素酶因為其敏感性高和線性范圍寬，現(xiàn)已成為

42、哺乳動物中最常用到的報告基因類型。,（四）分子篩選法1.免疫檢測法 基本原理是生物分子（受體）與相應(yīng)的特異性抗體（單克隆抗體或多克隆抗體）結(jié)合，然后采用同位素、酶、熒光或化學(xué)發(fā)光底物等標記技術(shù)加以放大和顯示，根據(jù)生物分子被誘導(dǎo)產(chǎn)生的水平判斷化學(xué)物質(zhì)是否具有內(nèi)分泌干擾特性。免疫檢測方法主要包括放射免疫分析法、酶免疫測定法、熒光免疫分析法、時間分辨熒光免疫分析法和化學(xué)發(fā)光免疫測定法，其中以EIA和 RIA最為常用。,2. 生

43、物傳感器檢測法 生物傳感器檢測法是一種基于免疫技術(shù)的儀器測定方法，由一個能與EDCs特異性反應(yīng)的生物分子（生物識別元件）和一個換能器（傳感元件）構(gòu)成。生物識別產(chǎn)生的物理化 學(xué)性質(zhì)的改變，可以通過換能器轉(zhuǎn)化變?yōu)榭勺R別的信號。常用的生物識別元件多為免疫化學(xué)的抗體或抗原、酶、非酶受體、完整細胞以及核酸，常用的轉(zhuǎn)換器包括電化學(xué)傳感器、光學(xué)傳感器、質(zhì)量敏傳感器和熱敏傳感器4大類。 生物傳感器以其靈敏度高、可大批

44、量檢測、價格便宜、可現(xiàn)場檢測和自動在線檢測等優(yōu)點，得到廣泛應(yīng)用。 但就目前而言，這一方法仍存在著生物分子的穩(wěn)定性低、物理化學(xué)參數(shù)設(shè)置和結(jié)果中出現(xiàn)干擾數(shù)據(jù)等問題，亟需后續(xù)研究解決。,1、整體動物實驗 整體動物實驗是最常用的檢測甲狀腺激素活性的方法，該方法能真實的評價環(huán)境內(nèi)分泌干擾物對動物的干擾效應(yīng)。（1）甲狀腺激素濃度和組織學(xué)檢查血清激素濃度是反映甲狀腺功能的最好指標；美國甲狀腺協(xié)會建議監(jiān)測血清TSH和FT4作為判斷甲狀腺功能的

45、指標。但是，由于血清激素濃度容易受到精神因素的影響，有必要同時進行甲狀腺的組織病理變化。,五、環(huán)境甲狀腺干擾物的篩選方法,,（2）生長發(fā)育的檢查方法 甲狀腺激素是維持人和哺乳動物正常生長和發(fā)育不可缺少的物質(zhì)，對骨和腦的發(fā)育尤為重要。觀察生長發(fā)育的動物為篩查環(huán)境干擾物對甲狀腺激素功能的最佳模型，篩查的內(nèi)容包括：①神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育檢查②行為學(xué)檢查③雄性生殖發(fā)育系統(tǒng)檢查。,,整體動物實驗靈敏度較高，經(jīng)濟、方便、省時，對某些需要體內(nèi)

46、代謝活化才有內(nèi)分泌干擾活性的物質(zhì)和中間代謝產(chǎn)物可以很好的檢出。 但也存在一定的局限性，動物對同一外來的甲狀腺激素的反應(yīng)性個體差異大，受動物年齡、品系、營養(yǎng)狀態(tài)等的影響。,2、體外實驗研究（1）青蛙變態(tài)實驗 研究證明，在兩棲動物的正常發(fā)育過程中，甲狀腺激素是導(dǎo)致肢體的生長和分化的必需物質(zhì)。因此，應(yīng)用青蛙變形檢測方法來檢測環(huán)境干擾物對兩棲動物生長發(fā)育的影響。（2）細胞水平研究 如甲狀腺細胞的原代

47、培養(yǎng)，正常Fischer大鼠甲狀腺細胞系的碘內(nèi)流、捕獲、外流和甲狀腺球蛋白的合成、分泌和碘化，甲狀腺過氧化物酶合成和活性、TSH的細胞生長效應(yīng)、甲狀腺濾泡細胞吞噬活性等。,,3、流行病學(xué)調(diào)查 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物污染嚴重的地區(qū)，人群甲狀腺疾病包括甲狀腺功能減退、甲狀腺腫大、甲狀腺癌的發(fā)病率均明顯升高。越來越多的資料提示，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物不僅影響甲狀腺功能，誘發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病，而且，還有潛在的致甲狀腺腫瘤的作用。,氣相色

48、譜( GC) 法氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS) 法高效液相色譜(HPLC) 法免疫測定方法生物傳感器檢測法基于AhR 的EDCs 生物檢測法：EROD生物檢測法、熒光素酶檢測法、AHH 檢測法、CYP1A1 檢測法、AhR-DNA 結(jié)合試驗、AhR-配體結(jié)合試驗等。,六、環(huán)境中EDCs的成分檢測方法,實驗研究方法被廣泛應(yīng)用于EDCs的毒性觀察以及作用機制探討當中,這類研究多帶有很強的探索性質(zhì), 受試對象、處理因素以及實驗效應(yīng)

49、觀察靶點的選擇相對開放。因此, 具體的實驗方法復(fù)雜多樣, 其特點可總結(jié)如下：,七、EDCs毒性觀察和作用機制探討方法,1. 受試對象的選擇：多選用與人類親緣關(guān)系相對較近的大鼠、小鼠等哺乳類嚙齒動物作為受試對象，這與EDCs篩選類實驗研究多選用魚類等水生動物作為受試對象是有區(qū)別的。但也有實驗以斑馬魚、鯽魚等魚類動物，非洲爪蟾等兩棲類動物甚至果蠅等昆蟲類動物作為受試對象，其選擇的依據(jù)多與實驗效應(yīng)觀察靶點的設(shè)定有關(guān)，如兩棲類的變態(tài)發(fā)育便于直觀

50、地反映EDCs的發(fā)育毒性；昆蟲類繁殖周期短， 繁殖力強，適于EDCs遺傳毒性的觀察。另外，還可以選擇動物或人的體外人工培養(yǎng)的細胞作為受試對象。,,2. 暴露方式的設(shè)定：哺乳動物的EDCs暴露方式多為灌胃或飼喂，也有實驗經(jīng)皮下注射或腹腔注射實現(xiàn)暴露的。水生或兩棲類動物多在水環(huán)境中添加EDCs以實現(xiàn)暴露，也有通過腹腔注射和飼喂途徑實現(xiàn)暴露者。體外培養(yǎng)細胞則可通過在培養(yǎng)基中添加EDCs實現(xiàn)暴露。,,3. 實驗效應(yīng)觀察靶點及評價指標的設(shè)定

51、: 多數(shù)實驗以EDCs的雌激素效應(yīng)或生殖毒性為實驗效應(yīng)的觀察靶點，評價指標則相應(yīng)地選擇睪丸、附睪、卵巢、子宮等生殖器官組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，精子、卵母細胞等的發(fā)育成熟情況，以及與生殖功能密切相關(guān)的酶或細胞因子的基因(如雄性生殖道中影響雄激素代謝及雌激素生成的多種芳香化酶基因、子宮組織中控制胚胎發(fā)育和細胞分化的同源框基因、反映睪丸間質(zhì)細胞功能的胰島素樣因子3基因等)表達情況。,4. 除了對EDCs生殖、發(fā)育以及遺傳毒性的研究

52、外，近年來更不乏對EDCs與甲狀腺疾病、糖尿病以及肥胖癥等多種內(nèi)分泌及代謝疾病之間關(guān)系的研究。 對EDCs甲狀腺毒性的觀察多以甲狀腺組織細胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化, 甲狀腺激素血清含量的改變, 以及與甲狀腺激素及其受體、甲狀腺球蛋白的合成相關(guān)基因的表達為評價指標；EEDs對糖尿病發(fā)病的影響多以胰島細胞的形態(tài)與功能以及胰島素敏感性的改變?yōu)樵u價指標；EEDs對肥胖癥發(fā)病的影響則多以體重的變化，脂肪組織含量和分布情況的變化，脂

53、肪代謝有關(guān)激素的合成與分泌情況以及肥胖相關(guān)基因的表達情況等為評價指標。,,,什么是POPs？,持久性有機污染物，Persistent Organic Pollutants，是指具有以下特性的有機污染物：環(huán)境持久性生物蓄積性遠距離遷移性（半揮發(fā)性）潛在毒性,第二節(jié) 環(huán)境持久性有機污染物概述,POPs有哪些特性？,1. 持久性（Persistent） POPs結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，具有很強的抵抗能力（光、熱、微生物、生物代謝酶等各種作

54、用），在自然條件下很難發(fā)生降解。 評價：半衰期。,DTT,TCDD,二噁英： 氣相：8～400天 水相：166天～2119年 土壤、沉積物：17年～273年DDT： 土壤中的半衰期為10-15年六六六： 土壤中的半衰期為幾天-幾年HCB（六氯苯）：殺真菌劑，土壤中半衰期是3-23年,2. 生物蓄積性(Bioaccumulate) 評價：生物富集

55、因子（BCF）,生物富集（生物濃縮）——有機化合物在水生生物和水體之間的平衡分配過程。生物富集因子（BCF，濃縮系數(shù)）——穩(wěn)態(tài)平衡時，化學(xué)物質(zhì)在生物體內(nèi)的濃度和在水環(huán)境中的濃度的比例常數(shù)。,,PCB：生物富集因子為200-70 000DDT：魚體生物富集系數(shù)為51 000-154 000六六六：水生生物富集系數(shù)為10-6 000HCB（殺真菌藥）：魚體中22 000 蚯蚓中106 000,,化學(xué)穩(wěn)定

56、性和高脂溶性是生物富集的重要條件。DTT的理化穩(wěn)定性和生物穩(wěn)定性都很高，它在脂類化合物中的溶解性比在水中大500萬倍，與生物接觸時能迅速被吸收并貯存在脂肪組織中，很難被分解，也不易排出體外，極易通過食物鏈而大量蓄積。,3.長距離遷移性(Long-range atmospheric transportation)1.水體：溶解→揮發(fā)→大氣 吸附PM→沉降→底泥2.土壤：揮發(fā)→大氣 與有機質(zhì)、顆粒物結(jié)合→

57、吸收→農(nóng)作物→食物鏈3.大氣：雨水沖洗、干濕沉降→水體、土壤→吸收→農(nóng)作物→食物鏈,從未使用過POPs的極地的冰雪內(nèi)檢測到DDT地球北部的許多高山，如奧地利的阿爾卑斯山、西班牙的比利牛斯山、加拿大的落磯山頂及我國喜瑪拉雅山頂?shù)葞缀鯖]有人煙的冰雪世界，也發(fā)現(xiàn)較高濃度的DDT 而且，隨山高度的增加和溫度的降低，冰雪所含的農(nóng)藥濃度也在增加。山頂冰雪所含農(nóng)藥的濃度為山下農(nóng)業(yè)區(qū)域的10~100倍。這些極地和高山雪域的POPs是哪里來的？,,

58、熱帶,溫帶,寒帶/極地,“全球蒸餾”或“螞蚱跳”效應(yīng),此外，大氣的流動、洋流的涌動作用也會將POPs由釋放源帶到從未使用過POPs的清潔地區(qū)。,4.高毒性（High toxic）POPs大多具有強烈的“三致”（致癌、致畸、致突變）效應(yīng)。如TCDD等。此外，還可以導(dǎo)致生殖、遺傳、免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)受到嚴重的影響。,什么是《斯德哥爾摩公約》?,為了推動POPs的淘汰和削減、保護人類健康和環(huán)境免受POPs的危害，2001年5月23日

59、包括中國政府在內(nèi)的92個國家和區(qū)域經(jīng)濟一體化組織，在瑞典斯德哥爾摩簽署了《關(guān)于持久性有機污染物的斯德哥爾摩公約》。2004年11月11日在中國生效。截止2005年1月31日，已有151個國家或組織簽署了《斯德哥爾摩公約》，其中有92個國家或組織已正式批準了該公約。,POPs：“骯臟的一打(Dirty Dozen)”,首批列入《斯德哥爾摩公約》受控名單的POPs有12種：有意生產(chǎn)―――有機氯殺蟲劑 滴滴涕、氯丹、滅蟻靈、艾氏劑、

60、狄氏劑、異狄氏劑、七氯、毒殺酚有意生產(chǎn)―――工業(yè)化學(xué)品 六氯苯和多氯聯(lián)苯無意排放―――工業(yè)生產(chǎn)或燃燒過程的副產(chǎn)品 二噁英（多氯二苯并-p-二噁英）、呋喃（多氯二苯并呋喃）,第一類——殺蟲劑 (1)艾氏劑(aldrin):施于土壤中,用于清除白蟻、蚱蜢、南瓜十二星葉甲和其他昆蟲，對人有致癌作用。(2)氯丹(chlordane):控制白蟻和火蟻,作為廣譜殺蟲劑用于各種作物和居民區(qū)草坪中, 主要用于建筑物白蟻預(yù)防，對人體免疫系

61、統(tǒng)有損害。盡管我國已禁止對它的生產(chǎn)，但仍有人使用和貯存。,POPs的應(yīng)用及主要來源,,,(3)滴滴涕(DDT):廣譜、高殘留殺蟲劑，自1939年發(fā)現(xiàn)其殺蟲作用以來，對消滅農(nóng)林衛(wèi)生害蟲發(fā)揮了很大作用，曾榮獲諾貝爾科學(xué)獎。由于它脂溶性強，故易積蓄在動物脂肪內(nèi)，分解代謝極其緩慢。當其在人體內(nèi)積蓄到一定程度時，便會損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、甲狀腺等，甚至引起死亡。,(4)狄氏劑(dieldrin):用來控制白蟻、紡織品害蟲,防治熱帶蚊蠅傳播疾病,

62、部分用于農(nóng)業(yè)。對神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟有明顯的毒性作用。高毒性。在光照下形成光化狄氏劑，毒性更高。(5)異狄氏劑(endrin):用于控制玉米、稻谷、棉花、甘蔗等農(nóng)作物害蟲及鼠類，對人有致癌作用。(6)七氯:用來殺滅火蟻、白蟻、蚱蜢、農(nóng)作物病蟲害以及傳播疾病的蚊蠅等帶菌媒介, 具有觸殺、胃毒和熏蒸作用，對人體免疫及生殖系統(tǒng)有損害，同時有致癌作用。,(7)六氯代苯(HCB):常用于防治農(nóng)作物真菌病，對人免疫及生殖系統(tǒng)有損害。 (8)滅

63、蟻靈(mirex):慢性胃毒殺蟲劑，用于殺滅火蟻、白蟻以及其他螞蟻, 施藥后靠昆蟲群體自然傳播，15天之后見效，對人有致癌作用。(9)毒殺芬(toxaphene):棉花、谷類、水果、堅果和蔬菜殺蟲劑, 廣譜、高殘留殺蟲劑，毒性比DDT大4倍，能引起甲狀腺腫瘤及癌癥。,第二類——工業(yè)化學(xué)品 包括多氯聯(lián)苯(PCBs)和六氯苯(HCB)。(1) PCBs：用于變壓器、電容器、油漆、復(fù)印紙的生產(chǎn)和塑料工業(yè)，是一種熱交流介質(zhì)。屬于致癌物質(zhì)，

64、容易蓄積在脂肪組織，影響神經(jīng)、生殖及免疫系統(tǒng)。(2) HCB: 化工生產(chǎn)的中間體，是一種選擇性的有機氯抗真菌劑，用作防治麥類黑穗病, 種子和土壤消毒，為可疑致癌物，具有刺激性。,第三類——生產(chǎn)中的副產(chǎn)品:二噁英和呋喃 是含氯物質(zhì)在加熱或焚燒過程中產(chǎn)生的，來源廣泛:（1）冶金工業(yè)：鋼鐵和有色金屬冶煉（2）廢棄物焚燒：城市生活垃圾焚燒、危險廢物焚燒和尸體焚化（3）紙漿造紙工業(yè)：紙漿氯氣漂白（4）化工生產(chǎn)：氯酚、四氯苯醌、氯

65、堿等生產(chǎn)（5）其它來源：礦產(chǎn)品（水泥、石灰、玻璃、陶瓷等）的生產(chǎn)、發(fā)電和供熱、交通運輸、皮革、紡織和印染等。,環(huán)境中的二噁英：90%來源于城市和工業(yè)垃圾焚燒,案 例,2007年7月，作為肉類、奶制品、甜點或熟食制品中增稠劑的瓜爾（guar gum）中，含有高劑量的二噁英 源頭：印度的瓜爾膠中含有五氯苯酚（PCP）。1999年，比利時家禽和蛋類中發(fā)現(xiàn)了高含量的二噁英。 禍根：含PCB的工業(yè)廢油污染動物飼料。1998年3

66、月，德國，牛奶中出現(xiàn)高濃度TCDD。 來源：巴西進口的動物飼料含有柑橘果泥球。2011年，德國， “TCDD毒飼料” 原因：含有TCDD的脂肪添加到動物飼料中。,,,,,,,,POPs離我們遠嗎？,2008年1月，在387名成年西班牙志愿者的脂肪組織樣品中，都檢出有一種以上POPs，檢出率：DDE(100％)、PCB-153(92％)、HCB(91％)、PCB-180(90％)、PCB-138(86％)、六六六(84％)

67、。 在北京，300多位產(chǎn)婦的乳汁中有90%檢出POPs，有10%的人處在比較危險的水平。北京、上海、香港、廣州等婦女乳汁中檢測出POPs的存在。2011年6月，北京地下水中檢出塑化劑，部分地區(qū)較嚴重。,POPs有哪些危害？,對肝、腎等臟器和神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等有急性和慢性毒性致癌性、生殖毒性、神經(jīng)毒性、內(nèi)分泌干擾特性等POPs可以透過胎盤屏障，使胎兒受其污染。母乳中的POPs通過授乳進入嬰幼兒體內(nèi)，對處于發(fā)育關(guān)鍵

68、期的嬰幼兒的健康構(gòu)成威脅。對于非哺乳類生物而言，通過動物的卵（蛋）將POPs從母體傳輸給后代。,POPs毒性事件：日本米糠油PCBs毒害事件，1960s－；土耳其的六氯苯食物中毒事件，1960s-；意大利的塞維索二噁英毒害事件，1970s-；美軍越戰(zhàn)“橙劑”（落葉劑）事件，1960s-；比利時二噁英“毒雞”事件，1999-;……,POPs有哪些危害？,POPs的潛在毒害作用的一些例證,POPs的免疫紊亂毒性：可抑制具有自然