腫瘤熱療介紹

1、,,,,腫瘤熱療介紹Hyperthermia for tumor,華西醫(yī)院胸部腫瘤科 朱 江,(一)發(fā)展史,我國傳統(tǒng)醫(yī)學----炙術、火針、火罐等西方：1866年德國醫(yī)生Busch首先報告1例經病理證實的面部肉瘤，因兩次感染丹毒，高燒后腫瘤消失，患者存活。1881年Bruns報告1例晚期惡性黑色素瘤，因感染丹毒高燒數(shù)天后腫瘤消失，隨訪8年，仍無復發(fā)、轉移。COLEY:38例晚期癌,12例治愈,2例長期生存.,,1975

2、年第1次國際加溫治療癌癥會議在日內瓦召開。 1978年9月美國癌癥協(xié)會召開第1次美國加溫治療癌癥會議，此后每年召開一次。 1978年我國首先由河南省腫瘤醫(yī)院李鼎九教授與有關單位協(xié)作開展了微波加溫治療癌癥的基礎和臨床研究,,近30年來，由于科學技術的進步，推動了高溫設備的不斷更新?lián)Q代，世界各國學者對分子熱生物學、細胞熱生物學、血管熱生物學、熱劑量測定法、加熱技術、測溫技術和臨床應用等進行了大量的基礎實驗

3、和臨床研究，使高溫治癌取得了飛速發(fā)展，顯示了高溫治癌的獨特優(yōu)點，成為腫瘤治療充滿希望的重要手段之一。,（二）腫瘤熱療的概念,腫瘤熱療是用加熱方式治療腫瘤的一種方法，即利用有關物理能量在組織中沉淀（聚集）而產生熱效應，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一段時間，以殺死癌細胞，又不損傷正常細胞的一種治療方法。,（三）熱療生物學,分子效應細胞毒作用機理熱療的生物學合理性,熱療生物學合理性,腫瘤的血供特點：　?。保茇S富，但

4、扭曲、雜亂，血流阻力大；　?。?，腫瘤毛細血管壁無彈性外膜，脆性大，在高溫作用下易破裂；　?。常軆绕らg隙大，腫瘤細胞突入血管內，進一步增大血流阻力；　?。?，腫瘤毛細血管網貯存大量血液；　?。?，腫瘤血管神經感受器不健全，對高溫敏感性差！,,,可見，腫瘤組織儲血量大，而血流量低，一般只有臨近正常組織的１％～１５％。血流量與散熱量成正比！儲血量與儲熱量成正比！所以，在熱作用下，正常組織與腫瘤組織之間的溫差能達到５～１０℃。,

5、,“熱”可以抑制腫瘤細胞呼吸，在低氧狀態(tài)下，增強無氧糖酵解，使環(huán)境酸度增高，在酸性環(huán)境中，容易激活溶酶體的活性，抑制DNA、RNA和蛋白合成，使細胞膜破壞，骨架散亂，細胞功能受損，最后導致癌細胞死亡。 加熱使血管內血栓形成，瘤床纖維化，減少了瘤細胞的血液供應，瘤細胞缺乏營養(yǎng)而導致死亡。,,一般來說，４２℃溫度持續(xù)２小時即可殺滅癌細胞正常組織可以長時間耐受４２℃～４３℃的溫度目前，廣泛認可的腫瘤熱療溫度為　　?。矗病妫?（四）熱療

6、與其他腫瘤治療方法的聯(lián)合作用,熱療與放療聯(lián)合－－－－互補　　（高血流區(qū)）高氧區(qū)　　　放療敏感區(qū)（熱療　　　　　　　　　　　　　　　抗拒區(qū)）（低血流區(qū)）乏氧區(qū)　　　熱療敏感區(qū)（放療　　　　　　　　　　　　　　　抗拒區(qū)）,,,,,,,,,熱療與化療聯(lián)合－－－增效 ①高溫改變了毛細血管的血流灌注，因而改變了藥物在組織中的分布，使原來藥物劑量達不到的地方藥物濃度增加。,,②高溫破壞了腫瘤細胞的穩(wěn)定性，增加了細胞膜的通透性，使

7、藥物容易進入細胞內，增加細胞內的藥物濃度；同時，使細胞膜的功能障礙、乏氧、無氧糖酵解進一步增加，導致PH值降低，藥物在酸性環(huán)境中增加了活性，增強了滅活癌細胞的效應。,,３，高溫改變了化療藥物的細胞毒性作用。原來在37℃時細胞毒性的藥物，40℃時出現(xiàn)更明顯毒性(DDP-40’C, ADM41~43’C, BLM41~43’C, BCNU-41.6~43’C, CPT42’C, 5FU40~43’C, CTX42’C, MTX-

8、42’C)。 ④在有效熱度下，對藥物產生耐受的細胞，敏感性隨之提高，阻止耐受性產生，并可抑制熱休克蛋白的合成，阻止熱耐受發(fā)生，在絲裂霉素、博來霉素、順鉑等藥物中都已得到證實。,,,熱化療最適溫度: 40~42.C,(五)熱療分類,1,汽化熱療: 作用溫度>２００’C （電?。?,固化熱療：作用溫度 60’C~100’C　　　　　?。ā俺暤丁钡龋?，常規(guī)熱療：　41.5~45’C 通?！?2.5~4

9、3’C 持續(xù)４０～６０分鐘 ４，亞高溫熱療：39’C~41.5’C 1~6Hr　　　適合全身熱療，熱灌注,,局部熱療　　體外輻射　　組織間（刺入輻射）熱療　　腔道內熱療　　灌注熱療（腔內，血管內）全身熱療,（六）熱療設備,１，微波發(fā)生器：（300+MHz~2000+MHz)　　特點：頻率高，波長短，穿透淺(<3cm)　　缺點：在肌組織中衰減迅速，難以進行深部熱療．　　目前應用：淺表腫瘤　　

10、　　　　　“自凝刀”等（微波天線植入瘤體，通過感應接受能量產熱）,,,2,　超聲波發(fā)生器：（0.5MHz~5MHz)　　特點：波長較短，穿透力強，聚焦后能量集中（>80’C）　　缺點：只能在液體環(huán)境傳播，不能透過氣體和骨骼　　　目前應用：超聲聚焦刀等,,,３，射頻熱療機：　　射頻：頻率<100MHz的電磁波（由電磁震蕩產生）　　特點：穿透深度大，能透過所有人體組織．　　缺點：所有介質均勻受熱（皮膚，脂肪過熱）,

11、,３－１電容式射頻機　　　　電容極板　　　電容極板,,,,,,,,,,,,,,,,３－２感應式射頻機　　　　　線圈　　　　　　　　渦流電磁場,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,４，熱循環(huán)（灌注）機５，全身熱療機,（七）一些相關的問題,測溫的問題　?。ǎ保┯袚p測溫：刺入溫度感受器　　　　　　有創(chuàng)操作，測溫準確，難進行　?。ǎ玻o損測溫：（最終理想）　　　　　　目前大多通過體模（動物、

12、瓊脂等）實驗獲得間接溫度資料，用模擬運算方法得出目標區(qū)溫度的近似值．,,腫瘤細胞的熱耐受問題 所謂熱耐受是一種由熱休克反應中存活細胞產生的不具有繼承性的一過性熱抵抗. 熱耐受的發(fā)生與熱休克蛋白合成增加有關.癌細胞暴露于＜43℃環(huán)境中2—3小時可以產生熱耐受，但是當溫度超過43℃即喪失這種功能。當溫度由43℃降至37℃后，細胞在此后的8—10小時將具有熱耐受性.因此，如果兩次熱療的間距過短，隨后進行的治療將達

13、不到預期效果。,,,最適熱療頻度: 1----2次 / 周加溫梯度　　step-up heating:逐步加溫，則熱的細胞毒性逐步下降；　　step-down heating:先于短時間內給予高溫（>４３’C）再逐漸降低至最適溫度，可增加此溫度的細胞毒性 機制不詳　　　　　　　　　　　by Henle & Leeper,(八)臨床相關問題,適應癥：人體胸腔、腹腔、盆腔等各處（除頭部、血液）原發(fā)、復發(fā)的惡性腫

14、瘤及手術后可能殘留的亞臨床病灶。禁忌癥： 有較嚴重的心血管疾病及帶心臟起搏器者、呼吸功能顯減退者、肝、腎功能不全者；腫瘤部位有結核者；有重度貧血或有明顯出血傾向(白血病、門脈高壓)者；孕婦及經期女性患者禁作下腹部治療；體內植有金屬物體，如接骨鋼板、鋼釘者；近期手術創(chuàng)口未完全愈合者；未被控制的高血壓患者；顱內腫瘤以及由各種原因引起的顱內高壓患者。局部皮膚感覺異?；驕p退者；大小便失禁者。,實施知情同意,主管醫(yī)生應初步判斷患者是否適合熱療

15、，有無熱療禁忌，必要時請熱療學組醫(yī)生會診。交代副反應要充分不應夸大療效仔細講解注意事項選擇依從性較好，最好社?；颊?熱療前后注意事項,熱療前后需要補水觀察局部皮膚有無異常若有特殊情況或熱療禁忌及時告知科室熱療聯(lián)絡員每次熱療前確定患者無熱療禁忌兩次熱療間隔不應少于72小時,（九）相關研究,題目：GEM+DDP聯(lián)合熱療作為二線治療GEM耐藥的胰腺癌 樣本數(shù)：12（可評價10） 方案：GEM 1.0/M2 D1，D

16、DP 25mg/m2 D2,4 熱療：每周2次 結果：近期----CR1，MR2，SD4，PD3 中位TTP2：8月 1年EFS：32% 注：觀察至2005-12 Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol

17、24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 14073,,題目：GEM+CBP聯(lián)合全身熱療治療晚期胰腺癌 例數(shù)：13 方案：全身熱療41.8度 結果：近期：PR3，SD5，PD5 1年OS：38%Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Mee

18、ting Edition).Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 14123,,題目：熱療聯(lián)合放療治療NSCLC 例數(shù)：30（I：6，II：1，III：18，IV：5） 特點：局部病灶直徑大于5厘米 結果：CR：23% PR：50% NC：27% PD：0%

19、 1年OS：75% 中位生存期：19.69monJournal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings.Vol 23, No 16S (June 1 Supplement), 2005: 7289,,射頻熱療聯(lián)合化療治療復治的局部晚期NSCLC29例DOC每周方案聯(lián)合局部熱療結果：中位PFS=4個月

20、 中位OS=11個月 RR=25.9% TCR=66.6% 副反應可耐受Zhu J, et al. BMC Cancer 2007; 7:189,（十）總結,熱療是一種歷史悠久的治療手段熱療與放療有互補作用；與化療有協(xié)同作用局部射頻熱療適應癥廣泛，副反應輕微在一些小樣本的獨立臨床研究中，熱療與放、化療聯(lián)合顯示出優(yōu)勢尚無META分析支持，有必要進行更多