抗凝治療的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)瑞金王鴻利

1、抗凝治療的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè),上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金醫(yī)院 上海血液學(xué)研究所王 鴻 利,常用的抗栓治療藥物,抗凝藥物 溶栓藥物 抗血小板藥物 降纖藥物 其他,,抗栓治療存在的問(wèn)題,若上述藥物應(yīng)用過(guò)量，會(huì)造成出血并發(fā)癥若上述藥物用量不足，達(dá)不到治療的預(yù)期效果,,一、抗凝治療的監(jiān)測(cè),抗凝治療的常用藥物是肝素和口服抗凝劑，其目的是降低凝血因子的血漿濃度或阻止凝血因子的激活，從而降低血液的凝固性或高凝狀態(tài)，以預(yù)防血栓的形成或阻止血栓的發(fā)

2、展,,（一）普通肝素（未組分肝素,unfractionated heparin uFH）,臨床應(yīng)用普通肝素其出血發(fā)生率可達(dá) 0%~33%，平均為7% ~ 10%；血小板減少發(fā)生率為 0% ~ 5%。為了防止出血，規(guī)定選用以下指標(biāo)作為實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè),,1. 活化的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）,本試驗(yàn)簡(jiǎn)便、敏感、快速和實(shí)用，是監(jiān)測(cè)肝素的首選指標(biāo)APTT 較正常對(duì)照組延長(zhǎng) 1.5 ~ 2.5 倍可取得最佳抗凝效果而出血風(fēng)險(xiǎn)最?。▏?guó)人適宜用

3、到 1.5 ~ 2.0 倍）APTT 達(dá)到正常對(duì)照的 1.5 倍時(shí)稱(chēng)為肝素起效閾值,,根據(jù)體重和 APTT 值調(diào)節(jié)肝素的用量,注：APTT 實(shí)驗(yàn)每 6 小時(shí)檢測(cè) 1 次,,,,使用 APTT 做肝素監(jiān)測(cè)指標(biāo)存在的問(wèn)題,各種 APTT 試劑對(duì)肝素的反應(yīng)性差異甚大，難以建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致臨床使用肝素的監(jiān)測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確APTT 是反應(yīng)血漿的總凝固性，受血中內(nèi)源凝血系統(tǒng)各因子的含量和某些抗凝物質(zhì)的影響而致測(cè)定結(jié)果不準(zhǔn)確在血樣中若因?qū)嶒?yàn)操作

4、激活了血小板，血小板釋放出血小板第 4 因子（PF4）可以中和肝素，也致使 APTT 結(jié)果不準(zhǔn)確,,血漿肝素濃度測(cè)定,APTT 較正常對(duì)照延長(zhǎng) 1.5 ~ 2.5 倍時(shí)，肝素濃度為 0.2 ~ 0.5 IU/ml，故以 0.2 ~ 0.4 IU/ml 為宜,,2. 活化凝血時(shí)間（ACT）,在體外循環(huán)和血液透析過(guò)程中,需常規(guī)應(yīng)用較大劑量的肝 素（>10U/ml）作為抗凝劑，此時(shí)一般選用 ACT 作為監(jiān) 測(cè)試驗(yàn)使

5、用手工法或儀器法檢測(cè)均可，正常參考值為 74~125 秒在體外循環(huán)過(guò)程中，維持 ACT 在 360 ~ 450 秒為宜； ＞500 秒或伴明顯出血時(shí)可使用硫酸魚(yú)精蛋白中和肝素， 使 ACT 恢復(fù)至 80 ~ 120 秒即可,,3. 抗凝血酶活性（AT∶A）測(cè)定,肝素的抗凝血作用需依賴(lài) AT，AT ∶ A 的正常血漿水平為80% ~ 120%，此時(shí)應(yīng)用普通肝素有抗凝效果；當(dāng) AT ∶ A 低于 60%，肝素效

6、果減低；當(dāng) AT ∶ A 低于 30% 時(shí)，肝素幾乎失去抗凝效果,,在應(yīng)用肝素的全過(guò)程中，務(wù)必定時(shí)檢測(cè) AT ∶ A，使其維持在 80% 以上若 AT ∶ A＜60%，則需及時(shí)補(bǔ)充血漿或抗凝血酶制劑因此，AT ∶ A 測(cè)定是判斷肝素是否有效的指標(biāo),,3. 抗凝血酶活性（AT∶A）測(cè)定,4. 血小板計(jì)數(shù)（BPC）,肝素可致免疫性或血栓性血小板減少，其發(fā)生率約為 1% ~ 2.4%，平均為 0% ~ 5%，常發(fā)生于應(yīng)用肝素后

7、 2 ~ 14 天若 BPC＜50×109/L，則需停用肝素或輸注單采血小板 懸液，以將血小板數(shù)提高至 80×109/L 以上，嚴(yán)防血小 板減低,,（二）低分子量肝素（LMWH）,應(yīng)用低分子量肝素也有引起臨床出血的可能性，但其出血發(fā)生率僅為普通肝素的 1/3。因此，每天應(yīng)用一劑3000AXaU LMWH 作皮下注射時(shí)，可以不作監(jiān)測(cè)，但是劑量較大LMWH 作靜脈持續(xù)滴注時(shí)，則需作實(shí)驗(yàn)室

8、監(jiān)測(cè)。國(guó)際上推薦選用下列試驗(yàn)之一作監(jiān)測(cè),,低分子量肝素（LMWH）,,,,1. Hep試驗(yàn),Hep 試驗(yàn)是抗因子 Ⅹa 單位測(cè)定的一種試驗(yàn)，其基本原理是將過(guò)量的 AT 加入待測(cè)血漿,以形成肝素-AT復(fù)合物,再加入已知過(guò)量的因子 Ⅹa，形成肝素-AT-因子 Ⅹa 復(fù)合物，剩余的因子 Ⅹa 用TT測(cè)定,,2. 抗因子Ⅹa活性測(cè)定(因子Ⅹa抑制試驗(yàn)),基本原理是 LMWH · AT＋過(guò)量因子Ⅹa→LMWH · AT

9、· Ⅹa復(fù)合物，剩余因子 Ⅹa 裂解發(fā)色底物 S-2732，生成產(chǎn)色基團(tuán)，即對(duì)硝基苯胺（PNA），顯色程度與剩余因子 Ⅹa 濃度呈正相關(guān)，據(jù)此測(cè)定未被中和的因子 Ⅹa 的量，最后根據(jù)預(yù)先制備的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)求出標(biāo)本中肝素的濃度,,每日劑量：速碧林＞4000U，依諾肝素＞40mg，替地肝素和吉哌啉＞5000U 需監(jiān)測(cè) 維持抗活化因子 Xa 單位（AFXaU）預(yù)防用藥為0.2~0.4U，治療用藥為 0.4~0.8 U,

10、,LMWH 的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),肝素檢測(cè)的時(shí)間隨肝素應(yīng)用的方法不同而異,持續(xù)靜滴者，開(kāi)始以每 6 ~ 8 小時(shí) 1 次，以后每 12 ~ 24小時(shí) 1 次間歇靜注或皮下注射者，每次注射前半小時(shí)檢測(cè)1次超聲霧化吸入者（每周 1 次），吸入前檢測(cè) 1 次，肝素停用后 24 小時(shí)再檢測(cè) 1 次,,重組水蛭素（r-hirudin）、hirulog、 fondaparinuxsodium（arixtra）、exanta（ximelagatran）

11、和阿加曲班 （argatroban）等是凝血酶直接抑制劑 1.0 ATU（抗血栓單位）中和 1.0 IU 凝血酶 劑量 0.1mg/kg.h×4d，靜滴；或0.5mg/kg.次，每日2次×5d.用 APTT 監(jiān)測(cè)，使其延長(zhǎng)在正常對(duì)照值的 1.5 ~ 2.0 倍,,,凝血酶直接抑制劑,（三）口服抗凝劑,由于應(yīng)用劑量過(guò)大或個(gè)體對(duì)口服抗凝劑的耐受性不同，常發(fā)生出血并發(fā)癥，發(fā)生

12、率為7.1%~20.5%，建議選用以下指標(biāo)作實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè),,常用口服抗凝劑,華法令（warfarin）雙香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（新抗凝，acenocoumarol）雙香豆乙酯（etyl-biscoumacetate）環(huán)香豆素（cycloxournarol）,,1. 血漿凝血酶原時(shí)間（PT）,本試驗(yàn)簡(jiǎn)便、敏感、快速和實(shí)用，是監(jiān)測(cè)口服抗凝劑的首選指標(biāo)在口服抗凝劑的過(guò)程中，維持 PT 在正常對(duì)照（12±1

13、s）的 1.5 ~ 2.0 倍為宜；PT 比率（PTR）維持在 1.5 ~ 2.0 為佳PTR＞2.0 時(shí)，出血并發(fā)率為 22%，而 PTR＜2.0 時(shí)，出血并發(fā)率僅為 4%國(guó)人 INR 以 2.0~2.5 為宜,,目前，國(guó)際上建議用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normolized ratio，INR）監(jiān)測(cè)口服抗凝劑的用量，INR=PTRISI，ISI 稱(chēng)為“國(guó)際敏感度指數(shù)”深靜脈血栓（DVT）、肺梗塞（PE）、心

14、肌梗死（MI）、組織型心瓣膜置換術(shù)、瓣膜型心臟病和心房纖顫的患者，口服抗凝劑治療的最佳抗凝強(qiáng)度應(yīng)是 INR 在 2.0 ~ 3.0 之間，PTR 在 1.3 ~ 1.5 之間心源性血管栓塞和機(jī)械性心瓣膜置換術(shù)患者，應(yīng)用口服抗凝劑時(shí) INR 在 2.5 ~ 3.5，PTR 在 1.5 ~ 2.0 之間為最佳選 擇，用藥的劑量最合理,,,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）,WHO 規(guī)定應(yīng)用口服抗凝劑治療時(shí)INR 的允許范圍,,,,2. 其