中藥補(bǔ)充申請(qǐng)的相關(guān)技術(shù)要求

1、中藥補(bǔ)充申請(qǐng)的相關(guān)技術(shù)要求,主講人：李計(jì)萍講習(xí)組成員：陽(yáng)長(zhǎng)明、朱家谷、笪紅遠(yuǎn)藥品審評(píng)中心2008年5月,主要內(nèi)容,一、前言二、新法規(guī)中補(bǔ)充申請(qǐng)的變換三、主要技術(shù)要求四、總結(jié),一、前言,1、補(bǔ)充申請(qǐng)的現(xiàn)狀2、基本原則及要求,1、補(bǔ)充申請(qǐng)的現(xiàn)狀,未進(jìn)行申請(qǐng)或僅提出申請(qǐng)未提供研究資料為進(jìn)行深入比較研究，對(duì)變更的科學(xué)、合理、必要性進(jìn)行求證，說(shuō)明變更的必要性、合理性,2、基本原則及要求,1）基本原則“必要、科學(xué)、合理”原則“

2、安全、有效及質(zhì)量可控”原則變更申請(qǐng)可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。由于這些變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度可能不同，需注意按照不同變更相應(yīng)技術(shù)分別要求，并綜合評(píng)價(jià)。（關(guān)聯(lián)變更）例：,2)基本要求《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）第一百一十條：變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲批準(zhǔn)證明文件及附件中載明事項(xiàng)的應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，評(píng)估其變更對(duì)藥品安全性、

3、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作。應(yīng)當(dāng)參考《中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究。,試驗(yàn)研究用樣品要求 已上市中藥變更及臨床期間需變更的補(bǔ)充申請(qǐng)其研究用樣品應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。 變更前后藥品質(zhì)量比較研究一般采用變更前至少3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行。,二、新法規(guī)中補(bǔ)充申請(qǐng)的主要變化,變化之（一）明確了補(bǔ)充申請(qǐng)的內(nèi)容及申請(qǐng)人的責(zé)任,變化之（二）重新對(duì)各補(bǔ)充申請(qǐng)項(xiàng)目的申報(bào)、審批

4、、備案程序進(jìn)行分類，明確職責(zé)，分級(jí)分類管理、簡(jiǎn)化程序?！端幤纷?cè)管理辦法》（局令28號(hào)）36項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)（新法規(guī)）（一）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：（二）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進(jìn)口藥品的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：（三）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：《藥品注冊(cè)管理辦法》 （局令17號(hào)）附件四中28項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)（老法規(guī)）（一）國(guó)家食品藥品監(jiān)督

5、管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：（二）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：,將國(guó)內(nèi)和進(jìn)口補(bǔ)充分開(kāi)管理23.改變進(jìn)口藥品制劑所以原料藥的產(chǎn)地。24.變更進(jìn)口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。25.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進(jìn)口藥品說(shuō)明書(shū)。26.補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說(shuō)明書(shū)安全性內(nèi)容。27.按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽。28.改變進(jìn)口藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)。,變化（三）對(duì)附件四注冊(cè)事項(xiàng)進(jìn)行了調(diào)整去掉老法規(guī)中試行標(biāo)準(zhǔn)

6、轉(zhuǎn)正式標(biāo)準(zhǔn)的注冊(cè)事項(xiàng)新法規(guī)增加事項(xiàng) 注冊(cè)事項(xiàng)10.進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。 注冊(cè)事項(xiàng)13.修訂或增加中藥、天然藥物說(shuō)明書(shū)中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等項(xiàng)目。 注冊(cè)事項(xiàng)18、29、36其他項(xiàng)。原注冊(cè)事項(xiàng)10、改為現(xiàn)注冊(cè)事項(xiàng)21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（上述第10事項(xiàng)除

7、外）,變化之（四） 增加了設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝變更的補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)生產(chǎn)之前進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，強(qiáng)調(diào)對(duì)樣品批量生產(chǎn)及工藝可行性進(jìn)行核查，以保證生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)工藝的一致性。新法規(guī)： 第一百一十七條 對(duì)藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補(bǔ)充申請(qǐng)，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其《藥品注冊(cè)批件》附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，藥品檢驗(yàn)所應(yīng)當(dāng)對(duì)抽取的3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。,老法規(guī)：

8、 第一般三十五條：對(duì)改變產(chǎn)品生產(chǎn)場(chǎng)地、持有新藥證書(shū)申請(qǐng)藥品批準(zhǔn)文號(hào)等的補(bǔ)充申請(qǐng)，省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督部門(mén)應(yīng)當(dāng)組織對(duì)試制現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行核查，抽取檢驗(yàn)用樣品，并通知藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行藥品檢驗(yàn)。,變化之（五）注冊(cè)事項(xiàng)9. 替代或減去國(guó)家品標(biāo)準(zhǔn)、處方中的毒性藥材或出于瀕危狀態(tài)的藥材。 新法規(guī)（2）申請(qǐng)使用已被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥材進(jìn)行替代 如果被替代的藥材在處方中處于輔助地位的，應(yīng)當(dāng)提供新的制備工藝、

9、藥品標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性等藥學(xué)研究資料，必要時(shí)提供藥理、毒理和臨床試驗(yàn)資料。其替代藥材若為毒性藥材，則還應(yīng)當(dāng)提供考察藥品安全性的資料，包括毒理對(duì)比試驗(yàn)資料，必要時(shí)提供藥效學(xué)試驗(yàn)資料，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 如果被替代的藥材在廚房中處于主要地位的，除提供上述藥學(xué)研究資料為，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥效、毒理的對(duì)比試驗(yàn)及相關(guān)制劑的臨床等效性研究。,老法規(guī)（2）申請(qǐng)使用已被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥材進(jìn)行替代，如果被替代的藥材在處方中處于輔助地位的，應(yīng)當(dāng)

10、提供新的制備工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性等藥學(xué)研究資料，可以減免藥理、毒理和臨床試驗(yàn)資料。其替代若為毒性材料，則還應(yīng)當(dāng)提供考察藥品安全行的資料，包括毒理對(duì)比資料，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 如果被替代的藥材在處方中處于主要地位，除提供上述藥學(xué)研究資料外，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相關(guān)制劑的臨床等效性研究，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥效、藥理的對(duì)比試驗(yàn)。其替代藥材若為毒性藥材，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥效、藥理的對(duì)比試驗(yàn)。,變化之（六） 注冊(cè)事項(xiàng)3，增加中藥的功能主治

11、或者化學(xué)藥品、生物制品已有國(guó)內(nèi)同品種使用的適應(yīng)癥，其藥理毒理研究和臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照下列進(jìn)行： 新法規(guī)（1）增加中藥新的功能主治，需延長(zhǎng)藥用周期或者增加其劑量者，應(yīng)當(dāng)提供藥理毒理試驗(yàn)資料或者文獻(xiàn)資料。經(jīng)批準(zhǔn)后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按中藥新藥要求： 老法規(guī)（1）增加中藥新的功能主治，需要延長(zhǎng)用藥周期或者增加劑量者，應(yīng)當(dāng)提供主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、急性毒性試驗(yàn)資料或者文獻(xiàn)資料、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資

12、料或者文獻(xiàn)資料，局部用藥應(yīng)當(dāng)提供有關(guān)實(shí)驗(yàn)資料。經(jīng)批準(zhǔn)后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組病例不少于300例：,變化之（七）《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第十八條明確要求階段性臨床試驗(yàn)完成后，可以按補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)下一階段的臨床試驗(yàn)。 第二十條明確規(guī)定臨床試驗(yàn)期間若調(diào)整制劑工藝、規(guī)格后對(duì)產(chǎn)品有效性、安全性可能有影響的應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)。,變化之（八）《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》第十二條、第十三條對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)要求進(jìn)行了細(xì)化

13、 第十二條 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料的補(bǔ)充申請(qǐng)，如處方中不含毒性藥材，輔料的改變對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變，則可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料及臨床試驗(yàn)資料； 如該輔料的改變輔料的改變對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)資料及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料。 第十三條 改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)，如處方中不含毒性藥材，生產(chǎn)

14、工藝的改變不會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變，則可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料及臨床試驗(yàn)資料；如生產(chǎn)工藝的改變對(duì)其物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料，進(jìn)行病例數(shù)不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病癥的，每一個(gè)主要病癥病例數(shù)不少于60對(duì)；生產(chǎn)工藝的改變會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)提供相關(guān)的

15、藥理毒理試驗(yàn)資料及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料。改變生產(chǎn)工藝以原生產(chǎn)工藝為對(duì)照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（試驗(yàn)可進(jìn)設(shè)一個(gè)高劑量組）。,小結(jié),申報(bào)程序的變換（監(jiān)督、管理方面變化）技術(shù)要求變化（細(xì)化）申請(qǐng)人為責(zé)任主體,三、主要技術(shù)要求,主要內(nèi)容：（一）涉及生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究注意事項(xiàng)6. 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。注意事項(xiàng)7. 改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。注意事項(xiàng)5. 變更藥品規(guī)格。注意事項(xiàng)8. 修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。,（二）涉

16、及包材及穩(wěn)定性研究 注冊(cè)事項(xiàng)10. 進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。 注冊(cè)事項(xiàng)21. 變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（上述第10事項(xiàng)外）。 注冊(cè)事項(xiàng)22. 改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期。,（三）涉及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)注冊(cè)事項(xiàng)1. 持有新藥證書(shū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào)。注冊(cè)

17、事項(xiàng)12. 新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。注冊(cè)事項(xiàng)15. 改變進(jìn)口藥品的產(chǎn)地。注冊(cè)事項(xiàng)20. 國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地。注冊(cè)事項(xiàng)23. 改變進(jìn)口（國(guó)內(nèi)）藥品制劑所用的原料藥的產(chǎn)地。,（四）《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》涉及的事項(xiàng) 第十八條 新藥的注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人可根據(jù)具體情況申請(qǐng)階段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）臨床試驗(yàn)，并可分階段提供支持相應(yīng)臨床試驗(yàn)療程的非臨床安全性試驗(yàn)資料。 階段性試驗(yàn)完成后

18、，可以按補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)下一階段的臨床試驗(yàn)。 第二十一條 臨床試驗(yàn)期間，根據(jù)研究情況可以調(diào)整制劑工藝和規(guī)格，若調(diào)整后對(duì)有效性、安全性可能有影響的，應(yīng)以補(bǔ)充申請(qǐng)的形式申報(bào)，并提供相關(guān)的研究資料。,申報(bào)資料內(nèi)容的總體要求：1、明確變更的目的、內(nèi)容2、說(shuō)明變更的必要性、合理性3、相關(guān)證明性文件4、根據(jù)變更內(nèi)容提供相關(guān)對(duì)比研究資料（藥學(xué)、藥理、毒理、臨床）5、藥學(xué)研究資料包括：工藝研究資料、質(zhì)量研究資料、穩(wěn)定性研

19、究資料、檢驗(yàn)報(bào)告6、藥理毒理試驗(yàn)資料7、臨床試驗(yàn)資料8、修訂的藥品說(shuō)明書(shū)樣稿、并附詳細(xì)修訂說(shuō)明9、修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說(shuō)明10、省檢所復(fù)核報(bào)告（附件4注冊(cè)事項(xiàng)說(shuō)明及相關(guān)要求中第16條規(guī)定申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)1、5、6、7、8、9、10、12、15、20、21，應(yīng)當(dāng)對(duì)3個(gè)批號(hào)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)。申報(bào)注冊(cè)事項(xiàng)34，應(yīng)當(dāng)對(duì)1個(gè)批號(hào)藥品進(jìn)行藥品注冊(cè)檢驗(yàn)）,（一）涉及生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,（1）注冊(cè)事項(xiàng)6： 改變影響藥品質(zhì)

20、量的生產(chǎn)工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)： 附件4中要求 一般起生產(chǎn)工藝的改變不應(yīng)導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變。 如有改變藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的，應(yīng)當(dāng)提供藥學(xué)、藥理毒理等方面的對(duì)比試驗(yàn)研究資料，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品特點(diǎn)，進(jìn)行不同目的的臨床試驗(yàn)，病例數(shù)不少于100對(duì)。,《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》對(duì)此進(jìn)行了細(xì)化，分以下三種情況： A. 如生產(chǎn)工藝的改變會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，… B.如生產(chǎn)工藝

21、的改變對(duì)其物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，… C. 如處方中不含毒性藥材，生產(chǎn)工藝的改變不會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變，…例：,如生產(chǎn)工藝的改變會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，…主要要求： （1）說(shuō)明變更的原目的及合理性。 （2）變更所涉及的生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)工藝比較研究資料，應(yīng)對(duì)新的工藝路線的合理性

22、提供研究資料進(jìn)行說(shuō)明。必要時(shí)，需提供變更前后的物質(zhì)基礎(chǔ)對(duì)比研究資料及相關(guān)圖譜等。 （3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料，包括筆記研究及相關(guān)圖譜等。 （4）提供相關(guān)的要來(lái)毒理試驗(yàn)資料。并以原生產(chǎn)工藝為對(duì)照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對(duì)照可設(shè)一個(gè)高劑量組）。還應(yīng)進(jìn)行毒理學(xué)比較研究。 （5）臨床試驗(yàn)研究資料。批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)后，進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并提供研究資料。若含有毒性藥材還需進(jìn)行Ⅰ期臨床研究（補(bǔ)充規(guī)定第17條）,B.如生產(chǎn)工藝的改變對(duì)其

23、物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥、物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，…主要要求： （1）一般可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料（如處方中不含毒性材料） （2）應(yīng)進(jìn)行全面的對(duì)比研究，必要時(shí)應(yīng)提供藥理毒理比較試驗(yàn)資料，說(shuō)明對(duì)其物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響 （3）應(yīng)進(jìn)行病例數(shù)不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病癥的，對(duì)每一個(gè)主要病癥例數(shù)不少于60對(duì)。,C. 如處方中不含毒性藥材，生產(chǎn)工藝的改變不

24、會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變，… 一般可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料及臨床試驗(yàn)資料；主要要求： （1）說(shuō)明變更的原因及合理性。 （2）變更所涉及的生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)工藝的詳細(xì)比較研究資料，必要時(shí)，需提供變更前后的物質(zhì)基礎(chǔ)對(duì)比研究資料及相關(guān)圖譜等。 （3）變更前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （4）變更前后連續(xù)3個(gè)批號(hào)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) （5）穩(wěn)

25、定性研究資料,（2）注意事項(xiàng)7：變更藥品處方中已有藥用要求的輔料的補(bǔ)充申請(qǐng)，分以下兩種情況：如該輔料的改變對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，…變更藥品處方中已有藥用要求的輔料的補(bǔ)充申請(qǐng)，如處方中不含毒性藥材，輔料的改變對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變，…,如該輔料的改變對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，… 例：特性及功能性顯著不同的輔料替代；緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變

26、更；經(jīng)皮給藥制劑中滲透促進(jìn)劑種類或用量改變；等。,具體要求：1、說(shuō)明變更目的。2、說(shuō)明變更的必要性、合理性。3、提供變更所涉及的生產(chǎn)工藝的比較研究資料。根據(jù)變更具體情況，制劑特點(diǎn)及藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)應(yīng)保持一致。說(shuō)明輔料配方變更并為引起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的物理性質(zhì)的改變。一般需選擇2個(gè)以上性質(zhì)不同的制備成分進(jìn)

27、行比較研究，含有毒性成分的藥物還需提供毒性成分的比較研究資料。,4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料，包括質(zhì)量比較研究、驗(yàn)證研究及相關(guān)圖譜等。 5、緩控釋制劑等特殊制劑需提供生物學(xué)比較研究資料。 6、應(yīng)提供相關(guān)的藥理、毒理對(duì)比研究資料試驗(yàn)資料。 7、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并提供研究資料。若含有毒性藥材還需進(jìn)行Ⅰ期臨床研究（補(bǔ)充規(guī)定第17條）,如處方中不含毒性藥材，輔料的改變對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性

28、、有效性的明顯改變，… 例：變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別；普通口服制劑增加或減少同一輔料的用量；固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料或糖衣改為薄膜衣；增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類等。,主要要求： 1、提供輔料相關(guān)情況及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更前后的比較資料，說(shuō)明變更的必要性、合理性。 2、變更所設(shè)計(jì)的生產(chǎn)工藝的研究資料。 3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料，包括質(zhì)量比較研究、驗(yàn)證研

29、究及相關(guān)譜圖等。 4、變更后連續(xù)3個(gè)批號(hào)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。 一般可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料及臨床試驗(yàn)資料；,特別關(guān)注：變更的輔料為常用輔料，具有法定標(biāo)準(zhǔn)，符合輔料管理要求，且輔料變更幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍，應(yīng)盡量減少輔料用量，篩選最佳輔料用量。由于輔料變更可能引起流動(dòng)性、含量均勻度或重量差異等方面發(fā)生變化，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作。如果輔料變更涉及防腐劑改變，研究工作需注意方法作用考察，對(duì)防腐劑用

30、量的合理性進(jìn)行考察。,（3）注冊(cè)事項(xiàng)5 變更藥品規(guī)格 應(yīng)當(dāng)符合以下要求：所申請(qǐng)的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致。如果不一致，應(yīng)當(dāng)符合科學(xué)、合理、必要的原則。所申請(qǐng)的規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。變更后規(guī)格一般與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服/用藥量等應(yīng)一致性。,如果同時(shí)改變用法用量（若增大使用劑量）或者適用人群，應(yīng)當(dāng)同時(shí)按照注冊(cè)事項(xiàng)4的要求提供相應(yīng)資料，必要時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。規(guī)

31、格的變更涉及到輔料的改變的，應(yīng)同時(shí)按變更輔料的相關(guān)要求提供相關(guān)研究資料。如：變更薄膜衣，大蜜丸改小蜜丸，蜜丸改水丸等僅變更裝量規(guī)格如液體制劑/顆粒劑、膠囊劑裝量變化的不必提供藥理毒理、臨床研究資料。,（5）注意事項(xiàng)8. 修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 基本要求及關(guān)注問(wèn)題：附件四中36項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)如變更規(guī)格、輔料、生產(chǎn)工藝、功能主治、用法用量等的變更均涉及到注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的修訂。應(yīng)根據(jù)不同內(nèi)容提供相關(guān)研究資料若修訂或刪去原已有的檢測(cè)方法，應(yīng)進(jìn)行比較研

32、究，應(yīng)慎重若修訂性狀應(yīng)分析變化的原因,（二）涉及包材及穩(wěn)定性研究 （1）注冊(cè)事項(xiàng)10. 進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。 （2）注冊(cè)事項(xiàng)21. 變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（上述第10事項(xiàng)外）。 （3）注冊(cè)事項(xiàng)22. 改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期。 提供連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)（省藥檢所

33、復(fù)核報(bào)告）藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,關(guān)注問(wèn)題：所用包材一定要符合國(guó)家藥用包材標(biāo)準(zhǔn)選擇包材時(shí)應(yīng)定要關(guān)注包材的適用范圍適用新型的直接接觸藥品的包裝材料或者容器一定要國(guó)家批準(zhǔn)后方可使用穩(wěn)定性試驗(yàn)所用包材及容器的形狀、包裝規(guī)格、試驗(yàn)條件、試驗(yàn)時(shí)間有效期：穩(wěn)定性考察時(shí)間一定要完成所申請(qǐng)有效期的時(shí)間,（三）涉及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng),（1）注冊(cè)事項(xiàng)1. 持有新藥證書(shū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)

34、文號(hào)。 僅提供連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)（省藥檢所復(fù)核報(bào)告） （2）注冊(cè)事項(xiàng)12. 新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。 提供技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)有關(guān)各方簽訂的轉(zhuǎn)讓合同，原生產(chǎn)企業(yè)放棄生產(chǎn)的應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)文件原件。 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)評(píng)價(jià)需要另行提出要求。 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查,《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》,第十八條明確要求階段性臨床試驗(yàn)完成后，可以按補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)下一階段的臨床試驗(yàn)。

35、 在申請(qǐng)表中應(yīng)明確哪一階段的臨床試驗(yàn) 第二十條明確規(guī)定臨床試驗(yàn)期間若調(diào)整制劑工藝、規(guī)格后對(duì)有效性、安全性可能有影響的，應(yīng)以補(bǔ)充申請(qǐng)的形式申報(bào)，并提供相關(guān)研究資料。 根據(jù)變更的情況參照前面變更輔料、工藝規(guī)格的相關(guān)要求進(jìn)行研究。,四、總結(jié),對(duì)于涉及輔料、生產(chǎn)工藝等的變更一定要慎重變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲批準(zhǔn)證明文件及附件中載明事項(xiàng)的，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。應(yīng)針對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)內(nèi)容按相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行