第十二章-固體制劑-2膠囊劑、滴丸和膜劑

1、藥劑教研室馬春娟,第十二章 固體制劑－2（膠囊劑、滴丸和膜劑）,一、概述,二、膠囊劑的制備,三、膠囊劑的質(zhì)量檢查與包裝貯存,第一節(jié) 膠囊劑,1.定義 膠囊劑—系指藥物(或加有輔料)充填于空心硬質(zhì)膠囊 或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑。2.囊材：明膠、甘油、水以及其他的藥用材料,一、概述,3.膠囊劑特點,能掩蓋藥物的不良嗅味，提高藥物穩(wěn)定性藥物在體內(nèi)的起效快液態(tài)藥物的固體劑型化可延緩藥物的釋放和定位釋藥,

2、4.不宜制成膠囊的藥物,藥物的水溶液或稀乙醇溶液（囊壁溶化）易風干的藥物（囊壁軟化）易潮解的藥物（囊壁脆裂） 易溶性的刺激性藥物（局部藥量很大）,5.分類,硬膠囊(膠囊),軟膠囊(膠丸),緩釋膠囊,控釋膠囊,腸溶膠囊,采用適宜的制劑技術(shù)，將藥物或加適宜輔料制成粉末、顆粒、小片或小丸等充填于空心膠囊中。,將一定量的液體藥物直接包封，或?qū)⒐腆w藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制備成溶液、混懸液、乳液或半固體，密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊材中

3、制得。,硬膠囊或軟膠囊經(jīng)藥用高分子材料處理或其他適宜方法加工而成。,,,指在水中或規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物的膠囊劑。,指在水中或規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放藥物的膠囊劑。,二、膠囊劑的制備,,,藥物+輔料,,,空膠囊,,,填 充,,,硬膠囊劑的生產(chǎn)流程：,（一）硬膠囊劑的制備,,套 合,,封 口,,包 裝,成 品,,,a       b &

4、#160;     c       d      e圖1   膠囊劑填充物形式圖a:粉粒狀  b:顆?；蛐⊥? c:粉粒+片劑  d:顆粒+膠囊  e:半固體制劑,藥物填充形式,1.空膠囊的制備,（1）空膠囊的組成 =明

5、膠+附加劑,明膠：A型明膠、B型明膠。增塑劑：甘油、山梨醇、 CMC-Na、HPC、 油酸酰胺磺酸鈉。增稠劑：瓊脂—減小流動性，增加膠凍力。 遮光劑：二氧化鈦（2%-3%）著色劑：食用色素等—美觀便于識別防腐劑：羥苯酯類等—防止霉變,（2）空膠囊制備工藝,,,a: 普通型   b: 單鎖口型   c: 雙鎖口型圖2. 空心膠囊類型示意圖,硬膠囊制備工藝：

6、 ↓ （制坯） 生產(chǎn)：自動化生產(chǎn)線 ↓ 環(huán)境: 溫度 10-25℃, 濕度 35-45%， ↓ 潔凈度 10000級。 ↓

7、 ↓,溶 膠,蘸 膠,干 燥,拔 殼,切 割,整 理,（3）空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量,8種規(guī)格：000，00，0，1，2，3，4，5(0.15ml)號,2.填充物料的制備、填充與封口,（1）物料的處理與填充,填充藥物有手工和自動填充機法兩種,,圖3. 手工填充空心膠囊示意圖,圖4.膠囊模具,,圖5.硬膠囊藥物填充機示意圖,,圖6.空心膠囊規(guī)格與體積關(guān)系圖,（2）膠囊規(guī)格的選擇與套合、封口：1.試裝、經(jīng)驗（一個

8、劑量使膠囊裝滿的最小規(guī)格）2.已知堆密度和重量,(2)膠囊規(guī)格的選擇與套合、封口 封口:涂膠法鎖口。 明膠液：明膠20%+水40%+乙醇40%,3.整理和包裝,（二）軟膠囊劑的制備,1.影響軟膠囊成形的因素(1)囊壁組成的影響 干明膠:干增塑劑:水=1:(0.4-0.6):1(2)藥物性質(zhì)與液體介質(zhì)的影響(3)藥物為混懸液時對膠囊大小的影響 基質(zhì)吸附率=基質(zhì)重量/固體重量 即：1g固體藥

9、物制成軟膠囊的混懸液時所需液體基質(zhì)的克數(shù)。,2.軟膠囊的制備方法,(１)滴制法(２)壓制法,各種軟膠囊,藥液貯箱定量控制器,明膠液貯箱滴頭,膠丸出口膠丸收集箱,冷卻箱,液狀石蠟貯箱,冷卻管泵,軟膠囊滴制法生產(chǎn)過程示意圖,(１)滴制法,(２)壓制法,自動旋轉(zhuǎn)軋囊機旋轉(zhuǎn)模壓示意圖,圖　軟膠囊（壓制法）,圖　軟膠囊（壓制工作部件）,（三 ）腸溶膠囊劑的制備,1.明膠+甲醛→甲醛明膠，失去與酸結(jié)合的能力2.給膠囊殼“包衣”3.給內(nèi)

10、容物“包衣”,三、膠囊劑的質(zhì)量檢查與包裝貯存,（一）質(zhì)量檢查 膠囊劑的質(zhì)量應符合藥典“制劑通則”項下對膠囊劑的要求：1.外觀 膠囊外觀應整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應無異臭。硬膠囊劑的內(nèi)容物應干燥、松緊適度、混合均勻。2.水分 硬膠囊劑內(nèi)容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超出9.0%。,三、膠囊劑的質(zhì)量檢查與包裝貯存,3.裝量差異 每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍

11、(平均裝量為0.3g以下，裝量差異限度為±10.0%；0.3g或0.3g以上，裝量差異限度為±7.5%)。4.崩解時限 膠囊劑作為一種固體制劑，通常應作崩解度、溶出度或釋放度檢查， 除另有規(guī)定外，應符合規(guī)定。 凡規(guī)定檢查溶出度或釋放度的膠囊不再檢查崩解度。,（二）包裝儲存一般應選用密封性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝在<25℃、相對濕度< 60％的干燥陰涼處， 密閉貯藏。,,

12、第二節(jié) 滴丸劑和膜劑,一、滴丸劑,滴丸 糖丸 小丸,丸劑：藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法制成的 球狀或類球狀固體制劑。,,丸劑,固體或液體藥物與適當基質(zhì)加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的小丸狀制劑。,（一）概念與特點,滴丸劑的特點設備簡單、操作方便、利于勞動保護,工藝周期短、生產(chǎn)率高工藝條件易控制，質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準確，受熱時間短，可增加易氧化及具揮發(fā)性的藥物穩(wěn)定性；液態(tài)藥物固化固

13、體分散技術(shù)制備的滴丸吸收迅速、生物利用度高發(fā)展了耳、眼科用藥新劑型，可起到延效作用。,（二）常用基質(zhì),基質(zhì)：水溶性： PEG、肥皂類、硬脂酸鈉、甘油明膠、 泊洛沙姆脂溶性：硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟冷凝液：水溶性:水、乙醇，適用于脂溶性的基質(zhì)非水溶性:液體石蠟、二甲基硅油,適用于水溶性基質(zhì),（三）制備方法,藥物＋基質(zhì),,混懸或熔融,,滴 制,,冷 卻,,洗 丸,,干

14、燥,,選 丸,,質(zhì) 檢,,分 裝,制備要點：,適宜的基質(zhì)滴管內(nèi)外口徑恒溫、恒壓 及時冷凝,（四）滴丸的質(zhì)量檢查,外觀 要求大小均勻，色澤一致，無黏連現(xiàn)象，表面 無黏附的冷凝液。重量差異 溶散時限 普通滴丸 30分鐘內(nèi)全部溶散 包衣滴丸 60分鐘內(nèi)全部溶散,1.蕓香油滴丸[處方] 蕓香油 200ml 　硬脂酸鈉 21g

15、 　蟲蠟 8.4g 　純化水 8.4ml,2．聯(lián)苯雙酯滴丸[處方] ① ② 聯(lián)苯雙酯 1.5g 3.75g 聚乙二醇 6000 13.35g 33.375g 聚山梨酯 80 0.15g 0.375g 共制 1000粒

16、 1000粒,【實例分析】 滴丸制備分析,討論：蕓香滴丸劑的制備流程。聯(lián)苯雙酯制成滴丸劑后， 療效為什么可以提高？,滴丸劑中的藥物高度分散于基質(zhì)，所以起效迅速、生物利用度高、副作用小。聯(lián)苯雙酯滴丸劑，其劑量只需片劑的1/3。,,微 丸,一、概述 微丸劑是指由藥物和輔料組成的直徑小于2.5mm的圓球狀實體。可以根據(jù)不同要求制成快速、慢速或控制釋放藥物的微丸，一般填充于硬膠囊中、袋裝或制成片劑后服用，如速效硝苯地平微丸、苯丙

17、胺緩釋微丸和消炎痛控釋微丸等。,,主要特點：①藥物在胃腸表面分布面積增大，生物利用度高， 局部剌激性減少；②屬于多劑量劑型，可由不同的釋藥速度的多種小丸組成；③基本不受胃排空因素影響，藥物在體內(nèi)吸收速度較均勻，個體間生物利用度差異?。虎芪⑼韬幇俜致史秶?，可從容1%至95%以上；⑤制備工藝簡易。,,二、微丸的組成 微丸通常由丸芯和外包裹的薄膜包衣組成。 根據(jù)薄膜衣在體內(nèi)的溶出機制不同，微丸可分為可溶性薄膜衣微丸、不溶性薄

18、膜衣微丸和有微孔的不溶性薄膜衣微丸等。,,三、微丸的輔料 丸芯的主要輔料有稀釋劑和粘合劑；用于薄膜衣的輔料有成膜材料、增塑劑，有的還需加入一定量的致孔劑、潤滑劑和表面活性劑。 常用作丸芯或包衣的輔料有蔗糖、淀粉、糊精、蜂蠟、脂肪酸、蟲膠及聚乙烯醇、聚維酮、甲基纖維素、醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯或它們的混合物。,,常用的增塑劑有：檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、油酸等。 常用的致孔劑有：甘油、乙

19、二醇、PEG、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、糖類、羧甲基纖維素、碳酸鹽、碳酸氫鹽及氯化鈉等。 近年有用可生物降解材料如聚乳酸、聚氨基酸、聚羥基乙酸、聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)等制備微丸。,,,四、微丸的制備 早期：匾滾丸法、糖衣鍋泛制工藝等。 現(xiàn)在：離心拋射法、沸騰床制粒法、噴霧制粒法、噴霧凍結(jié)法、振蕩滴制法、成球法和在液體介質(zhì)中高速攪拌旋轉(zhuǎn)制作微丸等方法。,制丸機,二、膜劑,（一）概述,定義：藥物溶解或均勻分散于成膜材料中加工成

20、的 薄膜制劑。可口服、口含、舌下給藥、眼結(jié)膜囊內(nèi)、陰道、外用。根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為單層膜、多層膜、夾心膜。一般厚度0.1-0.2μm，面積為口服1cm2，眼用0.5cm2,特點：藥物在成膜材料中分布均勻，含量準確，穩(wěn)定性好；普通膜劑中的藥物的溶出和吸收快；制備工藝簡單，生產(chǎn)中沒有粉塵飛揚；體積小，質(zhì)量輕，應用、攜帶及運輸方便載藥量小，只適合于小劑量的藥物；重量差異不易控制，收率不高。,（二）成膜材料,條件：

21、(1)生理惰性，無毒，無刺激；(2)性能穩(wěn)定；(3)成膜、脫膜性能好；(4)用于口服、腔道、眼用膜劑的成膜材料應具有良好的水溶性，外用膜劑的成膜材料應能迅速完全釋放藥物；(5)來源豐富、價格便宜。,成膜材料的種類 (1)天然高分子化合物： 明膠、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂、淀粉、糊精 特點：可降解或溶解，但成膜性能較差，常與其他 材料合用。 (2)合成高分子材料： PVA；EVA；纖維素衍生物類 特點：成膜

22、性能優(yōu)良，成膜后的強度與柔韌性均較好。,(三)膜劑制備工藝 1、膜劑處方 主藥 0-70%(W/W) 成膜材料(PVA等) 30-100%增塑劑(甘油、山梨醇) 0-20%表面活性劑(T-80、十二烷基硫酸鈉) 1-2% 填充劑(CaCO3、SiO2、淀粉) 0-20%著色劑(

23、色素，TiO2等) 0-2%(W/W) 脫膜劑(液體石蠟) 適量,2、制備工藝,(1)勻漿制膜法,本法常用于以PVA為載體的膜劑,2、制備工藝,(2)熱塑制膜法,藥物細粉,成膜材料顆粒,,混勻,熱壓,成膜,,成膜材料,,熱融,加入藥物細粉,溶解或混合均勻,,,冷卻,成膜,1．,2 ．,(3)復合制膜法,不溶性熱塑性成膜材料→有凹穴的底外膜帶和上外膜帶→水溶性成膜材料→

24、含藥的內(nèi)膜帶→剪切→底外膜帶的凹穴→干燥→蓋上外膜帶→熱封即成。,應用：緩釋膜劑。,硝酸甘油膜劑 硝酸甘油 100g PVA（17－88） 820g 甘油 50g 二氧化鈦 30g 乙醇 適量 蒸餾水

25、 適量制法： 取PVA加入適量水和甘油，攪勻，充分溶脹后，在水浴上加熱時溶解，加入以用膠體磨研磨的二氧化鈦。攪勻。藥物用乙醇溶解后，加入上述粘稠液中攪勻，靜置，排除藥液中的氣泡，涂膜經(jīng)含量測定后分割，每格含硝酸甘油0.5mg。,,（四）膜劑的質(zhì)量要求：外觀：完整光潔，厚度一致，色澤均勻，無明顯氣泡包裝材料：無毒性，易于防治污染、方便使用， 無理化反應密封貯存衛(wèi)生學要求重量差異,tha