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1、血脂管理新進(jìn)展,流行病學(xué)研究表明——血脂管理中膽固醇與心血管疾病關(guān)系最為密切,Gotto AM Jr, et al. Circulation 1990; 81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med 1984; 76:4-12.,早期他汀研究充分證明—— LDL-C是心血管疾病重要因素,他汀可使其有效降低并帶來獲益,WOS:NEJM 1995; 333:1301-1307. CARE:NEJM 1
2、996; 335:1001-1009.LIPID:NEJM 1998; 339:1349-1357. 4S:Lancet 1994; 344:1383-1389.TexCAPS:JAMA 1998; 279:1615-1622,風(fēng)險(xiǎn),,2013 ACC/AHA 減少成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)血膽固醇治療指南,緊緊圍繞明確降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險(xiǎn) 所有推薦均來自他汀相關(guān)高等級(jí)隨機(jī)對(duì)照臨床研究(RCT)證據(jù)或
3、薈萃分析,臨床ASCVD定義為:急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動(dòng)脈血運(yùn)重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾病。,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print],30%-50%,≥50%,新指南充分強(qiáng)調(diào)——有效降低LDL-C是減少ASCVD事件的關(guān)鍵要素,LDL-C,臨床ASCVD定義為急性冠脈綜
4、合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動(dòng)脈血運(yùn)重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾病。,強(qiáng)效他汀,中效他汀,減少ASCVD事件,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahe
5、ad of print],新指南明確強(qiáng)化他汀治療的4類ASCVD獲益人群,ASCVD他汀獲益組(>21歲)心臟健康生活習(xí)慣是ASCVD預(yù)防的基礎(chǔ)。對(duì)于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75歲患者,每4-6年重新估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn),臨床ASCVD,LDL-C≥190mg/dL,糖尿病1或2型40-75歲,估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%且年齡40-75歲,否
6、,否,根據(jù)匯總隊(duì)列公式估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn),他汀預(yù)防ASCVD獲益尚不確定,否,30%-50%,≥50%,高強(qiáng)度他汀,中強(qiáng)度他汀,LDL-C降幅,進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)以往指南中強(qiáng)效降低LDL-C 50%的治療目標(biāo); 由于無相關(guān)RCT明確對(duì)LDL–C目標(biāo)進(jìn)行評(píng)估,故未推薦確切LDL-C目標(biāo)值; 而提示無臨床癥狀但LDL-C >70mg/dL (1.8 mmol/L)的40-75歲患者, 需定期估算ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。,基于RCT
7、證據(jù)——新指南對(duì)不同LDL-C降幅做他汀種類/劑量的明確推薦,黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評(píng)估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準(zhǔn),但并未在入選評(píng)估的RCTs中驗(yàn)證。?僅來自一項(xiàng)RCT的證據(jù):IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量? 盡管RCTs評(píng)估的是辛伐他汀80mg劑量,但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險(xiǎn)增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至8
8、0mg劑量,有充分證據(jù)的高強(qiáng)度他汀僅有—— 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg,瑞舒伐他汀40mg未在中國上市,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print],CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,綜觀以往及最新指南,血脂管理的臨床實(shí)踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化原則”,KOL,調(diào)脂藥的分類,降TC/降TC及兼降TG
9、他汀類(HMG-CoA 還原酶抑制劑)膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)樹脂(膽酸螯合物)普羅布考主要降TG,兼降TC貝特類煙酸及其衍生物,www.themegallery.com,他汀類的代表藥物,www.themegallery.com,Company Logo,,,,相對(duì)親脂性 *,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,* log D at pH 7.
10、4,他汀類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu),藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),廣泛首過代謝,生物利用度低基本上經(jīng)膽道從糞便中排泄主要通過 P450 酶系代謝高蛋白結(jié)合率藥物相互作用廣泛,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類藥物體內(nèi)處置比較(1),,,www.themegallery.com,Company Logo,,,他汀類藥物體內(nèi)處置比較(2),,,,他汀類藥物的生物多效性,他汀類藥物多效性的含義及原理主要指藥物獨(dú)立于
11、降脂作用外的,不依賴于 LDL-C的降低所發(fā)揮的效 應(yīng) ,特別在延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程和消除斑塊的作用。目前認(rèn)為他汀類藥物多效性主要是通過抑制異戊二烯類 的合成 。,異戊二烯類化合物來自膽固醇生物合成通路中的中間產(chǎn)物,這些中間產(chǎn)物是許多蛋白質(zhì)翻譯修飾的重要脂質(zhì)連接分子,包括Rho等小分子G蛋白和小 GTP-結(jié)合蛋白,這些分子在細(xì)胞生長(zhǎng)中和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起基本作用。,他汀類藥物的安全性,他汀類藥物的多效性使其逐漸向各個(gè)治療領(lǐng)域
12、滲透,但在學(xué)者嘗試將他汀運(yùn)用于各個(gè)領(lǐng)域的同時(shí),則意味著將會(huì)出現(xiàn)更多的合并用藥,勢(shì)必會(huì)增加用藥風(fēng)險(xiǎn),如何趨利避害,避免不可預(yù)料的風(fēng)險(xiǎn),值得人們思考。,在肝臟毒性方面,主要表現(xiàn)為用藥患者的ALT和AST升高。各類臨床研究表明:雖然不同的他汀類藥物的脂溶性和組織分配系數(shù)不同,但引起轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率卻基本不存在顯著差異。約有1%的患者轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)會(huì)超過正常上限(ULN)3倍,而瑞蘇伐他汀(10 和4 0 mg ) 同其它他汀類藥物的對(duì)比研究
13、中,其治療組轉(zhuǎn)氨酶異常(>ULN 3倍值) 的發(fā)生率僅為0.2%,而且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損傷的臨床癥狀報(bào)道。肝毒性多發(fā)于用藥最初的3個(gè)月內(nèi),并且通常具有劑量依賴性,停藥后相關(guān)酶學(xué)指標(biāo)即可恢復(fù)正常。這種升高的普遍性提示,,他汀類藥物的肝臟毒性——尚不可定論,建議在初始用藥或增加劑量之前,進(jìn)行肝功能檢查,并對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平進(jìn)行定期監(jiān)控,對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)高于ULN3倍以上者,建議停藥,但是,一系列臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)研究表明:用藥過程中轉(zhuǎn)氨酶升高和急性
14、肝損傷、黃疸、膽汁淤積、肝硬化等嚴(yán)重肝臟損傷事件之間,并不存在必然的因果關(guān)系。上述不良反應(yīng)可能是由于藥物引起的脂代謝變化而不是藥物本身所致。,他汀類藥物的肝臟毒性——尚不可定論,他汀類藥物其它常見的不良反還包括胃腸道不適、腹 瀉、脹氣、頭 痛、皮疹、頭暈、視覺模糊和味覺障礙。由于這類藥物對(duì)膽固醇代謝有影響,因而存在理論上的視覺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用。 不過,一系列嚴(yán)格的臨床研究表明,他汀類藥物與白內(nèi)障形成、睡眠和認(rèn)知功
15、能的損害等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)無因果關(guān)系。另外,對(duì)于他汀類藥物的致癌性,多中心對(duì)照研究表明長(zhǎng)時(shí)間服用他汀類藥物,治療組和對(duì)照組的腫瘤發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。不過,由于大多數(shù)他汀類藥物的臨床研究觀察期較短,缺乏5年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤調(diào)查,因此,對(duì)這類藥物是否具有致癌性,還有待長(zhǎng)期的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)提供進(jìn)一步的證據(jù)。,他汀類藥物的其他副作用,綜觀以往及最新指南,血脂管理的臨床實(shí)踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化原則”,KOL,LDL-C :動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)因子,
16、單核細(xì)胞,LDL-C,粘附分子,巨噬細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,氧化的LDL-C,CRP平滑肌細(xì)胞,斑塊破裂,啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化,粥樣斑塊形成,粥樣斑塊破裂,引發(fā)心腦事件,LDL-C,CRP=C反應(yīng)蛋白; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372.2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,,,內(nèi)皮功
17、能失調(diào),泡沫細(xì)胞,脂紋,中間病變,粥樣硬化,纖維斑塊,復(fù)雜病變/破裂,? 卒中? TIA,? 心肌梗死? 心絞痛? 高血壓? 腎衰,? 周圍動(dòng)脈病,LDL-C 貫穿動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程始終以LDL-C為核心的動(dòng)脈粥樣硬化模型,從十幾歲開始,從 30歲開始,從40歲開始,主要為脂肪聚積無臨床癥狀Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-
18、27S.,平滑肌細(xì)胞和膠原穩(wěn)定性心絞痛,栓塞出血極高危,,血脂管理中膽固醇與心血管疾病關(guān)系較為密切,LDL-C 水平每升高 30mg/dL,冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加 30%,CIRCS研究 (n=8,131),Imano H, et al. Prev Med. 2011 May;52(5):381-386.,? CIRCS研究入組了 8,131名年齡為40-69歲的、無卒中或 CHD病史的日本男性和女性,在 1975年-19
19、87年完成基線危險(xiǎn),因素的監(jiān)測(cè),隨訪至 2003年,共155例受試者發(fā)生CHD,評(píng)估基線時(shí) LDL-C水平與CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,,,,,隨著LDL-C 水平升高,血脂異常合并糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加,? 一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,納入了 4,521例未接受調(diào)脂治療且無心血管病史的中國 2型糖尿病患者,中位隨訪 4.9年,利用,COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析獲得血脂和使用調(diào)脂藥物對(duì)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比,Ting RZ,et al. Cardi
20、ovasc Diabetol. 2010 Nov 22;9:77,,,?,在全國 21家省部級(jí)醫(yī)院和6家地縣級(jí)醫(yī)院中,查閱 2,237名患者病例資料,在符合任一血脂防治建議 /指南的藥物起始治療標(biāo)準(zhǔn)的 2,094例患者中,依據(jù)美國 2004年國家膽固醇教育計(jì)劃 (NCEP)成人治療組第三次報(bào)告 (ATPIII)及《中國成人血脂異常防治指南》標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算血脂控制達(dá)標(biāo)率。結(jié)果發(fā)現(xiàn),合并動(dòng)脈粥樣硬化性疾病及相關(guān)臨床事件、冠心病和糖尿病患者比例
21、分別達(dá) 78%、61%和32%,是最常見的三種合并癥,第二次中國血脂臨床控制狀況多中心協(xié)作研究組 . 中華心血管病雜志2007年5月第35卷第5期:420-7,合并 ACS/ 擬行 PCI、合并冠心病、合并糖尿病患者為中國常見的極高危血脂異?;颊叩诙沃袊R床控制狀況調(diào)查(n=2,094),,高危/極高?;颊叩慕礚DL-C目標(biāo)愈趨嚴(yán)格,,一系列大型臨床研究推動(dòng)指南演變——強(qiáng)化降脂時(shí)代到來,PROVE-IT6HPS7,TN
22、T8,JUPITER9,2013 “ATP IV”?,1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.2.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志. 2007;35(5):390-4293. Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.4. Zeljko Reiner, et al. Europ
23、ean Heart Journal .2011;32:1769–1818 5. Perk J, et al. Eur Heart J. 2012 May 3. [Epub ahead of print],6. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495–504.7. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360
24、(9326):7-22.8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:1425–35.9. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,,,,,,降脂達(dá)標(biāo)新主張:,極高危患者需要更強(qiáng)降脂:降 LDL-C 達(dá)“1850”,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818,? 極高危:確診的心
25、血管疾病 *(如 通過侵入或非侵入性檢查 *診斷的CVD)、陳舊性心梗、ACS 、冠脈血運(yùn)重建( PCI或CABG )、其他動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)、 缺血性卒中和外周動(dòng)脈疾病、2 型糖尿病、 1 型糖尿病伴靶器官損害 、中重度CKD或SCORE評(píng)分≥ 10%,*如冠脈造影、核醫(yī)學(xué)成像、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、超聲發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊,? 高危:?jiǎn)蝹€(gè)危險(xiǎn)因素明顯提高(如家族性血脂異常和嚴(yán)重高血壓), SCORE評(píng)分≥5% 且,<10%,2011
26、年ESC/EAS血脂異常治療指南,,LDL-C目標(biāo)降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下,如何達(dá)到???,如何幫助我的患者達(dá)到目標(biāo)?,緩釋煙酸1500mg-2000mg/d,所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d,加依澤替米被貝10mg/d,新指南不支持非他汀治療的獲益,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print] Boden William E,
27、et al. N Engl J Med 2011;365:2255-67,近期HPS2-THRIVE,也未能達(dá)到主要終點(diǎn)而被提前終止,European Heart Journal (2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 445http://www.theheart.org/article/1515533.do,Barter PJ, et al. N Engl Med. 2007 Nov 22;357(2
28、1):2109-22. Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2012 Nov 29;367(22):2089-99.,目前CETP抑制劑的研究也均以失敗告終,Bad years for HDL,https://files.eventpilotadmin.com/out/2612.xpub/OEBPS/slide1.html,非他汀治療獲益尚不明確,且有潛在不良反應(yīng),潛在不良反應(yīng),他汀獲益已被反復(fù)證實(shí),
29、故新指南只對(duì)他汀治療做明確推薦,O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.,LDL-C目標(biāo)降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下,如何達(dá)到???,如何幫助我的患者達(dá)到目標(biāo)?,基于RCT證據(jù)——新指南對(duì)不同LDL-C降幅做他汀種類/劑量的明確推薦,黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入
30、選RCTs評(píng)估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準(zhǔn),但并未在入選評(píng)估的RCTs中驗(yàn)證。?僅來自一項(xiàng)RCT的證據(jù):IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量? 盡管RCTs評(píng)估的是辛伐他汀80mg劑量,但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險(xiǎn)增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量,有充分證據(jù)的高強(qiáng)度他汀僅有—— 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀
31、 80mg,瑞舒伐他汀40mg未在中國上市,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print],復(fù)合次要終點(diǎn),研究未對(duì)阿托伐他汀40mg劑量作單獨(dú)分析,研究結(jié)果均為全組患者的結(jié)果,指南劑量推薦中明確指出:阿托伐他汀40mg數(shù)據(jù)僅基于該試驗(yàn)不能耐受80mg而減為40mg的13%患者得到的該次要終點(diǎn)。,Pedersen TR, et al. JAMA 2005;2
32、94:2437-45.,多中心前瞻性隨機(jī)開放性研究(8,888例既往急性MI患者),*定義為冠心病死亡,非致死性急性MI住院治療或心臟驟停復(fù)蘇^任一主要事件加卒中;#任一主要事件,任一冠脈重建術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛住院治療;?前者中任一事件加因初始診斷充血性心衰和外周動(dòng)脈疾病住院治療,無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則減量至40mg/d- 24周時(shí)250例(6%)- 研究結(jié)束時(shí)587例(13%),IDEAL研究主要終點(diǎn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)
33、差異,不能提供直接阿托伐40mg證據(jù),且暴露阿托伐80mg安全問題,TNT研究表明——阿托伐他汀80mg將LDL-C降得更低,進(jìn)一步降低事件,LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,JUPITER研究表明——瑞舒伐他汀20mg顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%,可定40mg未在中國上市,Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207,不同他汀各劑量下的
34、降LDL-C療效,http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.,因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊(cè)故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去,FDA通告:僅有瑞舒伐20mg和阿托伐80mg可強(qiáng)效降低LDL-C達(dá)50%以上,,新指南明確指出,并非所有他汀劑量均有充分證據(jù),1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41
35、. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:2437–45. 6. N Engl J Med 2006;355:54
36、9-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495–504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:1425–35.9. Schwartz GG,, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154
37、(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print],上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg, 阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分證據(jù); 由于“
38、他汀6原則”,為驗(yàn)證終點(diǎn)差別,故臨床試驗(yàn)只選用最大劑量阿托伐; 無任何數(shù)據(jù)說明阿托伐10至80mg之間劑量是否足以獲益!,證據(jù),無證據(jù),,瑞舒伐他汀40mg未在中國上市,為患者選擇有充分證據(jù)及可達(dá)到降脂目標(biāo)的他汀,VOYAGER是一項(xiàng)大型薈萃分析,共分析了37項(xiàng)、研究期≥4周的32,258例血脂異?;颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究,探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效,及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系,.,VOYAG
39、ER薈萃分析12 (n=32,258),AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOT?LLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVE–IT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-
40、207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:2437–45. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1
41、495–504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:1425–35.9. Schwartz GG,, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study
42、Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76,40,AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOT?LLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVE–IT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,HPS11,HPS11,瑞
43、舒伐他汀40mg未在中國上市,他汀是否有穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)數(shù)據(jù)?,REVERSAL研究:阿托伐80mg對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用,目的:比較兩種不同策略的效果-強(qiáng)化降脂治療與中度降脂治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷和進(jìn)展的影響,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80,主要終點(diǎn):采用IVUS檢測(cè)斑塊體積自基線的變化百分比次要終點(diǎn):斑塊體積變化的絕對(duì)值;斑塊體積百分比的變化,REVERS
44、AL研究:阿托伐80mg延緩 動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,但未能逆轉(zhuǎn)斑塊,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80,研究入選了654例癥狀性CAD患者,隨機(jī)接受阿托伐他汀 80 mg/d或普伐他汀 40mg/d治療,隨訪18個(gè)月,采用IVUS檢測(cè)斑塊體積自基線的變化百分比,評(píng)估瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療24個(gè)月是否可逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度JART研究結(jié)果證明了瑞舒伐他汀治療12個(gè)月的優(yōu)越性而被提前終止
45、,其后強(qiáng)化治療組持續(xù)接受瑞舒伐他汀治療主要終點(diǎn):平均IMT自基線至24個(gè)月的變化,1. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 2. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33.,亞洲人群,常規(guī)劑量,JART研究:瑞舒伐他汀平均7.7mg較普伐他汀顯著延緩AS進(jìn)展,0,12月,24月,瑞舒伐他汀在中國未注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥,Nohara R. Eu
46、ropean Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 1077,瑞舒伐他汀普伐他汀,亞洲人群,常規(guī)劑量,JART延伸研究:瑞舒伐他汀平均7.9mg顯著延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,1. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 2. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33.,瑞舒伐他汀在中國未注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥
47、樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥,主要終點(diǎn):采用IVUS評(píng)估的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積(TAV)的變化,CHD=冠心病; CAG=冠狀血管造影; PCI=經(jīng)皮冠狀介入治療; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; TC=總膽固醇; IVUS=血管內(nèi)超聲; hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,亞洲人群,常規(guī)劑量,COSMOS研究:IVUS測(cè)定瑞舒伐他汀16.9mg逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥
48、樣硬化斑塊,Takayama et al. Circ J. 2009; 73:2110-17.,瑞舒伐他汀在中國未注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥,自基線變化的百分比 (%),*P<0.0001, #P=0.4673,瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,亞洲人群,常規(guī)劑量,COSMOS研究:IVUS測(cè)定瑞舒伐他汀16.9mg逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣
49、硬化斑塊,瑞舒伐他汀在中國未注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥,-5.1%,-7.3%*,0.8%#,,,,同時(shí)充分?jǐn)?shù)據(jù)表明,瑞舒伐他汀(≤20mg)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)亞裔人群動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,瑞舒伐他汀已在36個(gè)國家及地區(qū)獲批穩(wěn)定延緩動(dòng)脈粥樣硬化的適應(yīng)癥(包括10個(gè)亞太地區(qū)市場(chǎng)),瑞舒伐他汀(≤20mg)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)亞裔人群動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究,1. Du et al, Presented at the American College of
50、 Cardiology meeting 2013. Poster 1184-369. 2013;2. Under-review. 3. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 4. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33. 5. Takayama et al. Circ J. 2009; 73:2110-17.6. Lee et al. Am J Car
51、diol. 2012;109:1700-1704. 7. Hong et al. Circ J. 2011;75(2):398-406.,瑞舒伐他汀40mg未在中國上市,瑞舒伐他汀在中國未注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥,LDL-C目標(biāo)降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下,如何達(dá)到???,如何幫助我的患者達(dá)到目標(biāo)?,新指南強(qiáng)調(diào)——在開始服用他汀前,醫(yī)生應(yīng)與患者一起評(píng)估潛在不良反應(yīng)及藥物相互作用等,Rätz Bravo
52、 AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75. Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C.,充分考慮藥物代謝相互作用,處方前仔細(xì)閱讀藥品說明書,CYP 3A4是他汀藥物相互作用的最重要原因,他汀由于與CYP 3A4 作用,肌肉及其他不良反應(yīng)顯著增加,瑞舒伐他汀90%原形排泄,10%經(jīng)CYP 2C9代謝,無3A4相關(guān)藥物相互作用;阿托伐經(jīng)
53、過CYP 3A4代謝,瑞舒伐他汀中國說明書(2012年2月)阿托伐他汀中國說明書(2012年9月),2013年10月CFDA要求他汀類說明書補(bǔ)充修改不良反應(yīng)及藥物相互作用部分,特別強(qiáng)調(diào)CYP 3A4相互作用,http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/93645.htmlhttp://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/75600.html,臨床上眾多藥物主要經(jīng)CYP450 3A4代謝,
54、1. Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.,肝酶增高發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與他汀劑量關(guān)系,對(duì)55項(xiàng)雙臂的與安慰劑對(duì)比的研究和80項(xiàng)雙臂或多個(gè)活性對(duì)照組的研究,共246,955例患者進(jìn)行分析,評(píng)估不同他汀在安慰劑對(duì)照或活性對(duì)照中的危害。,≤5mg
55、 >5-≤10mg >10-≤20mg >20mg,,,,瑞舒伐他汀40mg未在中國上市,Naci H, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013 Jul 1;6(4):390-9.,肌肉或肝功能異常,辛伐他汀和阿托伐他汀劑量由40mg增至80mg時(shí),LDL-C降幅只多5%-6%,而肌
56、肉或肝功能異常風(fēng)險(xiǎn)增加4-5倍,Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein EA. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.Davidson MH. Am J Cardiol. 2002 Nov 20;90(10B):50K-60K.,辛伐他汀和阿托伐他汀劑量由40mg增至80mg,LDL-C5%~6%,風(fēng)險(xiǎn)增加4-5倍,新指南明確指出——因肌
57、病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險(xiǎn)增加FDA不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量。,VOYAGER是一項(xiàng)大型薈萃分析,共分析了37項(xiàng)、研究期≥4周的32,258例血脂異?;颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究,探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效,及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系,.,VOYAGER薈萃分析12 (n=32,258),AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOT?LLA4,IDEAL5,SPA
58、RCL6, PROVE–IT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et
59、 al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:2437–45. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495–504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:1425–35.9. Sch
60、wartz GG,, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Nicholls SJ,
61、 et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76,40,AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOT?LLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVE–IT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,HPS11,HPS11,謹(jǐn)慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達(dá)到治療目標(biāo)的他汀,考慮到種族差異,雖然瑞舒伐最大劑量40mg已在一些亞太市場(chǎng)獲批,但未在中國上市,獲批的
62、瑞舒伐他汀20mg是安全的;而阿托伐80mg是全球范圍最大劑量。臨床實(shí)踐中有多少中國患者能夠長(zhǎng)期耐受大劑量他?。?安全性,?,瑞舒伐他汀40mg未在中國上市,綜觀以往及最新指南,血脂管理的臨床實(shí)踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化原則”,KOL,不同指南仍均強(qiáng)調(diào)極高危人群LDL-C目標(biāo)值為降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下,定義人群更廣更準(zhǔn),謹(jǐn)慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達(dá)到治療目標(biāo)的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是優(yōu)選,極高危人群至少達(dá)到L
63、DL-C降幅≥50%或1.8mmol/L之一;降脂診療“評(píng)、選、查、達(dá)”步步為營,1. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:1769–1818. 2. Montalescot G, et al. Eur Heart J 2013;34:2949-3003. 3. Rydén L, et al. Eur Heart J 2013;34:3035-87.
64、4.http://www.athero.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 5. 王擁軍.中國卒中雜志 2013;8:565-575.,*確診的心血管疾病、PCI、ACS、缺血性卒中、2型糖尿病、中重度CKD或SCORE評(píng)分≥10%均被定義為極高?;颊過合并經(jīng)證實(shí)的CVD,嚴(yán)重CKD或≥1個(gè)CV危險(xiǎn)因素和/或靶器官損傷CAD:冠狀動(dòng)脈疾??;ASCVD:動(dòng)脈粥樣硬化
65、性心血管疾??;PAD:外周動(dòng)脈疾病,綜觀近期血脂指南及他汀類共識(shí):對(duì)于極高?;颊撸琇DL-C治療目標(biāo)均為降幅≥ 50%或降至1.8mmol/L,,對(duì)于以下2類高危人群: 缺少基線數(shù)據(jù)無法計(jì)算LDL-C降幅 無法達(dá)到LDL-C 1.8mmol/L目標(biāo)值處方合適的他汀,使其至少達(dá)到一個(gè)目標(biāo)。,簡(jiǎn)化臨床實(shí)踐操作,對(duì)于所有需要降脂治療的人群:,綜觀以往及最新指南,血脂管理的臨床實(shí)踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化原則”,KOL,不同指南仍均強(qiáng)調(diào)極高危人群L
66、DL-C目標(biāo)值為降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下,定義人群更廣更準(zhǔn),謹(jǐn)慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達(dá)到治療目標(biāo)的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是優(yōu)選,極高危人群至少達(dá)到LDL-C降幅≥50%或1.8mmol/L之一;降脂診療“評(píng)、選、查、達(dá)”步步為營,六種常見調(diào)脂藥 醫(yī)學(xué)關(guān)鍵信息,可定立普妥舒降之,來適可美百樂鎮(zhèn)普拉固,可定(瑞舒伐他?。?可定®幻燈,可定®關(guān)鍵信息——強(qiáng)效,可定®關(guān)
67、鍵信息—升HDL-C 逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,可定®關(guān)鍵信息—對(duì)比阿托伐他汀 逆轉(zhuǎn)斑塊,可定®關(guān)鍵信息—對(duì)比阿托伐他汀 強(qiáng)效降LDL-C,可定®關(guān)鍵信息—不經(jīng)CYP450代謝 安全,可定®關(guān)鍵信息—不經(jīng)CYP450代謝 安全,可定®關(guān)鍵信息—相比其他他汀類更安全 長(zhǎng)期安全性好,可定®專家幻燈,可定®專家觀點(diǎn)——LDL-C越低越好 增加劑量效果不佳 逆轉(zhuǎn)斑塊,可定
68、4;專家觀點(diǎn)——LDL-C越低越好 逆轉(zhuǎn)斑塊,可定®專家觀點(diǎn)——他汀增加劑量效果不佳 重視起始劑量效果,立普妥(阿托伐他汀),立普妥®(心內(nèi))幻燈,立普妥®關(guān)鍵信息——擁有最全的臨床循證證據(jù),立普妥®關(guān)鍵信息——阻斷/逆轉(zhuǎn)斑塊,立普妥®關(guān)鍵信息——使ACS患者和高血壓糖尿病患者早期獲益,立普妥®關(guān)鍵信息——降低CRP獲益,立普妥®關(guān)鍵信息——在PCI術(shù)前使用改善預(yù)后
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