藥理學(xué)緒論 1

1、,藥理學(xué),第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué),Pharmacokinetics,第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 濾過 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 載體轉(zhuǎn)運(yùn) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 吸收 分布 代謝 排泄第三節(jié) 房室模型第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué) 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué),,,,,,,,,,,內(nèi)容提要,第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系

2、 一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積 多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度第六節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù) 半衰期 清除率 表觀分布容積 生物利用度第七節(jié) 藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化 靶濃度 維持量 負(fù)荷量 個(gè)體化治療,,,,,,,,,,,內(nèi)容提要,教學(xué)基本要求,掌握：膜兩側(cè)pH對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響及其有關(guān)運(yùn)算；掌握首過消除、生物利用度、表觀分布容積的藥理學(xué)意義和計(jì)算公式；掌握肝藥酶的特性、

3、肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑及其對(duì)藥物作用的影響；掌握腎小管重吸收和肝腸循環(huán)的藥理學(xué)意義及兩者對(duì)藥物作用的影響；,教學(xué)基本要求,掌握：掌握藥物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型 的量效曲線、房室模型、多次定時(shí)定量重復(fù)給藥的動(dòng)力學(xué)及其計(jì)算；掌握藥物的消除速率常數(shù)（Ke）、半衰期（t1/2）、消除率（CL）、穩(wěn)態(tài)血濃（Css）等的藥理學(xué)意義及其表達(dá)公式。,教學(xué)基本要求,熟悉：藥物的吸收、分布的概念及其影響因素；熟悉一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除及零級(jí)動(dòng)力學(xué)

4、消除和應(yīng)用。 了解：藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式和特點(diǎn)；了解藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化（代謝）的概念及主要方式；了解藥物排泄的概念和排泄的主要途徑。,Why do we need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how long,Defi

5、nition,體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律,第 一 節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),Drug Transport,一、藥物通過細(xì)胞膜的方式,簡(jiǎn)單擴(kuò)散,載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散,,,,,,,,,,簡(jiǎn)單擴(kuò)散,濾 過,載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散,1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (被動(dòng)擴(kuò)散）--主要方式 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過。特點(diǎn)： 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物

6、脂溶度（Lipid solubility）成正比順濃度差，不耗能轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān),酸性藥 (Acidic drug): HA ? H+ + A? 堿性藥 (Alkaline drug): BH+ ? H+ + B (分子型),離子障（ion trapping） 分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過膜　　 離子 極性高，親水，不溶于脂，不通過 分子越多

7、，通過膜的藥物越多 分子越少，通過膜的藥物越少,Ka =,[ H+ ] [ A? ][HA],,pKa = pH - log,[ A? ][HA],,[ A? ][HA],,10 pH-pKa =,酸性藥,堿性藥,pH和pKa決定藥物分子解離多少,pH - pKa = log,[ A? ][HA],,Ka =,[ H+ ] [ B ][BH+ ],,pKa -pH= log,[ BH+ ][B],,[BH+ ]

8、[B],,10 pKa-pH =,堿性藥,pH和pKa決定藥物分子解離多少,,,,,A? + H+?HA,HA?H+ + A?,[ A? ][HA],,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性,= 107-2 = 105,[ A? ][HA],,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,,,總量100001,總量101,某人

9、過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？,?,問 題,腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8Å（1Å=10?10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過。,2. 濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。,腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40Å，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)和大多數(shù)藥物均能通過

10、,3．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Active transport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn) 如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。,特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性,4．易化擴(kuò)散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特異性載體。Glucose, Iron, MTX, calcium, lead順濃度梯度，不耗能。,二、影響藥物通過細(xì)胞膜的因

11、素,藥物解離度，脂溶度 體液pH 膜表面積、厚度、濃度差 血流量（影響濃度差）,藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度符合Fick定律,通透量（分子數(shù)/min） =（C1-C2）×,面積×通透系數(shù),厚度,,細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能 營養(yǎng)狀況、蛋白質(zhì)攝入量、基因多態(tài)性。,第 二 節(jié)藥物的體內(nèi)過程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,一

12、、吸收 (Absorption) 從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)的過程。,1. 口服給藥 (Oral ingestion),吸收部位,停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大,毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富,pH5~8，對(duì)藥物解離影響小,主要在小腸,胃腸道各部位吸收面積口腔 0.5~l .0 (m2 ) 直腸 0.02胃 0.1~0.2小腸 100大腸 0.04~0.07,Fick擴(kuò)散律 （Fick’s Law of Diffu

13、sion）,通透量（分子數(shù)/min） =（C1-C2）×,面積×通透系數(shù),厚度,,影響口服吸收的因素 ●藥物顆粒大小、入溶率 ●胃腸道pH ●內(nèi)容物（飯前、飯后） ●蠕動(dòng)度 ●理化作用（如四環(huán)素與金屬離子）,,,,,,,,,,,,代謝,代謝,糞,作用部位檢測(cè)部位,腸壁,吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位。,門靜脈,首過消除(first pass elimination)

14、,2. 注射給藥靜脈注射給藥：直接將藥物注入血管肌內(nèi)注射和皮下注射 簡(jiǎn)單擴(kuò)散＋濾過，吸收快而全 毛細(xì)血管壁孔半徑40Å，大多水溶性 藥可濾過,肌內(nèi)注射,3. 舌下給藥,特點(diǎn)：吸收快；避開首過消除。,如：異丙腎上腺素 硝酸甘油 甲基睪丸素,呼吸道吸入給藥 (inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速（異氟烷、恩氟烷

15、）。肺泡表面積100~200m2血流量大（肺毛細(xì)血管面積80 m2 ）,5. 局部給藥 皮膚、黏膜（眼、鼻、陰道）吸收。 脂溶性藥物可通過皮膚/黏膜進(jìn)入血液。 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油軟膏,二、分布 (distribution),藥物從血循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位。主要影響因素如下：,1. 血漿蛋白結(jié)合(Plasma protein binding),[DP],,[PT]

16、,KD +[D],[D],,,,D＋P DP,,,[D][P],,[DP],KD,,,,[D][PT-DP],,[DP],KD,,,[D][PT]-[D][DP],,[DP],KD,[D][PT],,[DP],KD +[D][DP],,,,,,可逆性（Reversible equilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過細(xì)胞膜非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性 (Nonspec

17、ific & competitive）,[DP],,[PT],KD +[D],[D],,,,清蛋白（albumin)----弱酸性藥物?1-酸性糖蛋白（?1 acid glycoprotein)----弱堿性藥物脂蛋白（lipoprotein）----脂溶性強(qiáng)的藥物,若兩藥血漿蛋白結(jié)合率均高，可成倍增加其血濃度，如保泰松（98%）與華法林合用：,結(jié)合 游離單用 99% 1%,98

18、% 2%96% 4%,,合用,2. 體內(nèi)屏障 血腦屏障（blood brain barrier)： 由毛細(xì)血管壁（被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量青霉素有效,血腦屏障 (blood-brain barrier, BBB),由毛細(xì)血管壁和神經(jīng)

19、膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成,,胎盤屏障 （placenta barrier）：凡脂溶度高者，易通過胎盤進(jìn)入胎兒全麻藥、催眠藥、嗎啡脂溶度高，易抑制胎兒有致畸作用的藥物，孕婦應(yīng)注意血眼屏障（blood eye barrier）： 眼內(nèi)藥濃低于血液，多以局部用藥。,3. 器官血流量 肝、腎、腦　　　　　　　　肺分布多 4. 組織細(xì)胞結(jié)合 碘—甲狀腺 　　　　　　　　

20、 氯喹—肝、RBC 5. 體液pH和藥物解離度,三、代謝（生物轉(zhuǎn)化, metabolism, biotransformation）,部位：主要在肝臟， 其它如胃腸、肺、皮膚、腎。步驟：分兩步反應(yīng)（兩相）。,,,Phase I,,藥物,,結(jié)

21、合,,藥物,,,無活性,活性?或?,藥物,,（親脂）,（親水 ）,,排泄,氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,,,結(jié)合,結(jié)合,,,內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合,,藥物氧化代謝 (Oxidation)細(xì)胞色素P450單氧化酶系（CYP）,,藥酶誘導(dǎo) (induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等。光面肌漿網(wǎng)增生引起自身耐受性或交叉耐

22、受性,藥酶抑制 (inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競(jìng)爭(zhēng)酶的代謝途徑。,四、排泄 (Excretion),腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等,途徑,,,,,Kidney,Liver,,Gut,Feces excretion,Portal vein,膽汁排泄(biliary excretion)&肝腸循環(huán),(enterohepatic recycling),Bile duct,,第 三 節(jié)　房室模型,一

23、室模型（one compartment open model）二室模型（two compartment open model）,定義：以簡(jiǎn)化的數(shù)學(xué)模式圖（房室空間） 來分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化（分 布與消除）。,一室模型：假設(shè)條件 ① 將機(jī)體視“勻一單元”② 均勻分布于血液及組織,體內(nèi)藥物總量,血漿藥濃,分布容積（Ｖd）＝,,假設(shè)條件①中央室（血液、血流豐富組織)②周

24、邊室（血流少、緩慢的組織)③藥物先分布于中央室，后分布于周邊室④藥物從中央室消除,,二室模型：,動(dòng)態(tài)特點(diǎn) ① 中央—周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)可逆,分布相(α相),消除相( β相 ),③ 分布相和消除相的交點(diǎn)處達(dá)平衡， 此后視為一室。,② 雙相,,,一室模型,二室模型,第 四 節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)Elimination Kinetics,體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：定比消除 (First o

25、rder elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - keC,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) ：定量消除(Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = -k0,dC/dt = - keCn,Ct=C0e-ket,,,Ct=-k0t+C0,Ct=C0e-ket,Ct=-k0t+C0,混合消除動(dòng)力學(xué),某些藥物在低濃度(低

26、劑量)時(shí)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,當(dāng)達(dá)到一定高濃度(高劑量)時(shí),消除能力飽和,單位時(shí)間內(nèi)消除藥量不變。 如苯妥英鈉、乙醇、水楊酸等。,,,混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度 (10mg/L): 零級(jí),dC/dt=VmaxC/(km+C),Vmax：最大消除速率,Km：米曼常數(shù)，是在最大消除速率時(shí)的藥物濃度,第 五 節(jié)體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系Time course of drug concentration,一、一次給藥,時(shí) 間,血漿藥物濃度 (m

27、g/L),口 服,靜脈注射,,,分布,消除,吸收,,,,hrs,Plasma concentration,AUC,Area under curve,二、多次給藥 (Constant repeated administration of drugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍。,穩(wěn)態(tài),時(shí)間（半衰期）,血藥濃度,,,,,穩(wěn)態(tài)濃

28、度,與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān),,,,第 六 節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)Important Parameters in Pharmacokinetics,一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間。,,,,,,,1,2,4,8,16,32,64,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,16,,,,0,,,,T1/2,T1/2,T1/

29、2,Slope(斜率) =,-Ke2.303,,T1/2 =,0.693Ke,,Hours,Plasma concentration,,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué),零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。 T1/2 = 0.5 ? C0/k0,二、清除率 (clearance) 源于生理學(xué)肌酐清除率的概念。 單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被 清除，反映肝腎功能。

30、 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計(jì)算公式： CL = A/AUC0→? A：體內(nèi)藥物總量,三、表觀分布容積 (volume of distribution),體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比。 Vd＝A／C0 Vd非體內(nèi)生理空間,意義： 推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍。Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml

31、 Vd = 641 L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織。 估算用藥劑量：Vd=D/C。,,四、生物利用度(bioavailability) 藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度。,(2) 吸收速度： Tmax,? 相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 ? AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑) × 100%,三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛,生物等效性(B

32、ioequivalence),第 七 節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化Dosage design and Optimization,一、靶濃度（target concentration）,有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）。根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后還應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以進(jìn)一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準(zhǔn)確地維持在靶濃度水平。,二、維持量（maintenance dose）,臨床多采用多次間歇給藥或

33、是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個(gè)治療濃度范圍。因此，要計(jì)算藥物維持劑量。如以靶濃度表示，則為：,給藥速度：?jiǎn)挝婚g隔時(shí)間的給藥量。,,間歇給藥時(shí)間：一般按t1/2給藥;毒性很低的藥物>> t1/2。 如青霉素G t1/2 =1 h，通常每6~12 h給予很 大劑量。,某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥,?,問 題,其它方法,縮短給藥間隔時(shí)間,加大劑量,Time,Plasma

34、Drug Concentration,加大劑量,Time,Plasma Drug Concentration,,,縮短給藥間隔時(shí)間,Time,Time,Log Concentration,,,,,,,三、負(fù)荷量 （loading dose）,,首次劑量加大到迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的劑量。 1. 間歇給藥采用每隔1個(gè)t1/2給藥一次，首劑加倍。 2. 靜滴時(shí)，1.44 ×第1個(gè)t1/2的靜滴量靜推。,負(fù)荷量 （l