人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則

1、人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則20032003年0303月2020日發(fā)布發(fā)布一、序言體細(xì)胞治療是指應(yīng)用人的自體、同種異體或異種（非人體）的體細(xì)胞，經(jīng)體外操作后回輸（或植入）人體的治療方法。這種體外操作包括細(xì)胞在體外的傳代、擴(kuò)增、篩選以及藥物或其他能改變細(xì)胞生物學(xué)行為的處理。經(jīng)過體外操作后的體細(xì)胞可用于疾病的治療，也可用于疾病的診斷或預(yù)防。體細(xì)胞治療具有多種不同的類型，包括體內(nèi)回輸體外

2、激活的單個核白細(xì)胞如淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或體外致敏的殺傷細(xì)胞（IVS）等等；體內(nèi)移植體外加工過的骨髓細(xì)胞或造血干細(xì)胞；體內(nèi)接種體外處理過的腫瘤細(xì)胞（瘤苗）；體內(nèi)植入經(jīng)體外操作過的細(xì)胞群如肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等等。由于體細(xì)胞治療的最終制品不是某一種單一物質(zhì)而是一類具有生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞，其制備技術(shù)和應(yīng)用方案具有多樣性、復(fù)雜性和特殊性，因此不能象一般生物制品那樣制訂出

3、適合于每一種方案的具體標(biāo)準(zhǔn)，本指導(dǎo)原則只提出一個共同的原則，具體的申報資料和應(yīng)用方案應(yīng)根據(jù)本技術(shù)指導(dǎo)原則加以準(zhǔn)備、申請和實施。對每個方案的整個操作過程和最終制品必須制定并嚴(yán)格執(zhí)行（實施）標(biāo)準(zhǔn)操作程序，以確保體細(xì)胞治療的安全、有效。二、申報資料（一）體細(xì)胞治療制劑的名稱、選題目的與依據(jù)、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)使用情況1申請表2體細(xì)胞治療制劑的名稱及命名依據(jù)3選題的目的和立題依據(jù)4國內(nèi)外有關(guān)該制劑的研究現(xiàn)狀、生產(chǎn)及臨床應(yīng)用情況（包括專利查詢情

4、況）5臨床應(yīng)用的風(fēng)險性評估（二）體細(xì)胞的采集、分離和檢定1體細(xì)胞類型和供體的情況（1）體細(xì)胞類型須指出細(xì)胞來源是屬于自體、同種異體、異種還是細(xì)胞系。必須提供細(xì)胞的組織來源及細(xì)胞類別的確證資料，其中包括形態(tài)生化或表面標(biāo)志等。（2）供體若體細(xì)胞來源于同種異體，需說明供體的年齡、性別，供體必須符合國家對獻(xiàn)血員的要求，并提供測試的方法及符合條件的依據(jù)。供體必須經(jīng)過檢驗證明HBV抗原、抗HCV、抗HIV12、梅毒抗體、細(xì)菌、霉菌均為陰性，必要時需

5、說明供體的既往病史、家族史等臨床資料。對于那些需通過激活體內(nèi)免疫功能發(fā)揮作用或需體細(xì)胞在體內(nèi)長期存活的體細(xì)胞治療項目，除ABO血型外，還必須對供體做HLAI類和II類分型檢查，并證明與受體（病人）相匹配，同時提供檢測方法和依據(jù)。若體細(xì)胞來源于動物，必須提供動物的來源，遺傳背景，健康證明（如重要病原體，包括人畜共患疾病的病原體），飼養(yǎng)條件，應(yīng)用此類體細(xì)胞的必要性和安全性。（3）細(xì)胞系若采用細(xì)胞系進(jìn)行體細(xì)胞治療，應(yīng)按國家相關(guān)規(guī)定進(jìn)行主細(xì)胞庫

6、、種子細(xì)胞庫及生產(chǎn)細(xì)胞庫三級細(xì)胞庫的建立及管理。應(yīng)詳細(xì)記述細(xì)胞的來源、鑒別標(biāo)志、保存、預(yù)計使用壽命，在保存和復(fù)蘇條件下穩(wěn)定性的依據(jù)。生產(chǎn)細(xì)胞庫不應(yīng)含有可能的致癌因子，不應(yīng)含有感染性外源因子，如細(xì)菌、霉菌、支原體及病毒。2體細(xì)胞的采集生產(chǎn)部門對制備工藝流程應(yīng)有詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序和適時修訂的程序。收獲時應(yīng)保留細(xì)胞及培養(yǎng)基樣品，供檢定用。若細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)有改進(jìn)，則應(yīng)評估對細(xì)胞得率、生物學(xué)效應(yīng)、均一性及純度的影響。應(yīng)敘述保證細(xì)胞批同一性和防止交叉

7、污染的質(zhì)量控制系統(tǒng)，以及適用于長期培養(yǎng)時定期進(jìn)行的和在體外培養(yǎng)后輸注前對所有培養(yǎng)物進(jìn)行的質(zhì)量控制系統(tǒng)。3質(zhì)量控制應(yīng)對所有成份分離、培養(yǎng)及最后處理細(xì)胞所用的器具進(jìn)行質(zhì)量控制。各種成份都應(yīng)進(jìn)行同一性及污染物檢查。有生物活性的成份還應(yīng)進(jìn)行功能檢定。批記錄應(yīng)予保存，該記錄應(yīng)反映制備每批體細(xì)胞的所有步驟，記載每一成份的批號及所有檢定結(jié)果。（四）體細(xì)胞制劑的檢定與質(zhì)量控制各批體細(xì)胞的檢定包括為驗證操作過程對最初數(shù)批體細(xì)胞所進(jìn)行的檢定及在操作過程做任

8、何改變后進(jìn)行的檢定，以及確定安全性和生物學(xué)效應(yīng)等對每批體細(xì)胞所進(jìn)行的檢定，應(yīng)依據(jù)實施方案制定合格標(biāo)準(zhǔn)。1每批體細(xì)胞的檢定（1）得率及存活率：于回輸前應(yīng)進(jìn)行體細(xì)胞得率及存活率檢定。（2）每批細(xì)胞來源的確認(rèn)：應(yīng)注明供者的來源并加以標(biāo)記或確定批號。（3）無菌試驗：每批培養(yǎng)的體細(xì)胞在患者輸注前均應(yīng)進(jìn)行無菌試驗。建議在培養(yǎng)開始后3～4天起每間隔一定時間取培養(yǎng)液樣品，包括患者回輸前24小時取樣，按現(xiàn)行版《中國藥典》生物制品無菌試驗規(guī)程進(jìn)行。在患者使

9、用前，取培養(yǎng)液及或沉淀物用丫啶橙染色或革蘭染色，追加一次污染檢測。進(jìn)行長期培養(yǎng)的體細(xì)胞，應(yīng)進(jìn)行支原體檢查。對大多數(shù)自體體細(xì)胞產(chǎn)品而言，有效期很短，因此有些試驗（如支原體檢測）可能對制品的應(yīng)用來說耗時太長，但每批制品的留樣檢測是必需的，其結(jié)果可以為制品的質(zhì)量控制提供完整資料。雖然單個病人應(yīng)用的體細(xì)胞不會等到檢測完成后再回輸，但是如果留樣發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果或發(fā)現(xiàn)幾次陽性結(jié)果后，應(yīng)及時對生產(chǎn)過程進(jìn)行檢查。如果在體細(xì)胞制備的早期發(fā)現(xiàn)有污染的情況，應(yīng)終

10、止該批體細(xì)胞制品的繼續(xù)制備。如果某些檢測結(jié)果在制品應(yīng)用時還無結(jié)果，應(yīng)說明可獲得結(jié)果的時間。（4）體細(xì)胞的純度與均一性在體細(xì)胞回輸前，應(yīng)證明其純度和均一性已達(dá)到可應(yīng)用水平。對于經(jīng)過數(shù)代培養(yǎng)的體細(xì)胞應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞的鑒定及無污染檢查，以保證未被其他類型細(xì)胞污染或取代。對于體細(xì)胞體外操作中所用的非人用成份應(yīng)測定其成品中的含量，并制定相應(yīng)的限量指標(biāo)。（5）生物學(xué)效應(yīng)如有可能，應(yīng)盡量檢測每批體細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)，例如體細(xì)胞具有的某種生物學(xué)功能，分泌某種產(chǎn)