graves眼病的診斷與治療解析

1、默克甲狀腺論壇中國(guó) 沈陽2009年5月23日 Graves眼病的診斷與治療 Luigi Bartalena Insubria大學(xué) 意大利 Varese,Graves眼病在Graves病中的發(fā)病率,% Gravs病患者,,,3-5%,Graves’ ophthalmopathy and quality of life,Limitations in driving Reduced

2、 Socialor leisure activities self-confidence isolation,Patients (%),Terwee, 1998,GO的發(fā)病機(jī)制: 甲狀腺和眼的共同抗原學(xué)說,Wiersinga, TEM 2002,眶部細(xì)胞免疫和體液免疫相互作用,Drexhage,Endocrinology 2006,,,GO發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素,Grave

3、s眼病,內(nèi)源性因素,外源性因素,基因,性別,年齡,吸煙,甲亢/甲減,放射線碘,,,,,,,,,吸煙能與IL-1協(xié)同作用刺激眼眶組織的脂肪生成,Cawood, JCEM 2007,EUGOGO 關(guān)于甲狀腺功能和GO的推薦 (1),所有GO患者應(yīng)當(dāng)盡快恢復(fù)正常的甲狀腺功能 (III, B)與快速、有效地恢復(fù)正常甲狀腺功能和維持正常甲狀腺功能相比，甲亢治療方法不那么重要 (IV, C)在治療的起始階段，甲狀腺功能狀態(tài)會(huì)發(fā)生改變，因此進(jìn)行

4、頻繁的甲狀腺功能監(jiān)測(cè)（每4-6周）是非常重要的 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,如果要對(duì)活動(dòng)期GO患者進(jìn)行放射碘治療，應(yīng)當(dāng)預(yù)防性應(yīng)用類固醇（放射碘治療后1-3天口服潑尼松0.3-0.5 mg/kg/d ，逐漸減量，2個(gè)月后停藥）(Ib, A)對(duì)非活動(dòng)期GO患者而言，只要能避免甲減，放射碘治療就是安全的 (IIb, B)，尤其在沒有其它GO進(jìn)展的危險(xiǎn)因素（如吸

5、煙等）的情況下 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,EUGOGO 關(guān)于甲狀腺功能和GO的推薦 (1),,,,,,,,,,角膜外露,,,Courtesy of Dr. Petros Perros,Bartalena & Tanda, New Engl J Med 2009,Atypical ocular features requiring orbital

6、imaging,表2 導(dǎo)致眼外肌肥大和/或突眼的非Graves眼病原因,Cushing綜合征肥胖病眶假瘤 特發(fā)性肌炎眶蜂窩織炎眶淋巴瘤腦膜瘤白血病 橫紋肌肉瘤轉(zhuǎn)移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原細(xì)胞瘤，類癌）血管疾?。▌?dòng)靜脈血管畸形，頸動(dòng)脈海綿竇瘺，血管瘤）系統(tǒng)疾?。ǖ矸蹣幼儯饬鰳硬?，血管炎）Wegener氏肉芽腫嗜酸性肉芽腫囊腫,Bartalena & Tanda, NEJM 20

7、09,單側(cè)突眼眼眶手術(shù)術(shù)前術(shù)后比較,Graves眼病的體征與癥狀,Derived from Bartley et al., Am J Ophthalmol 1996; 121: 284-90,急性Graves眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn),癥狀無法解釋的視力減退單眼或雙眼視物顏色強(qiáng)度或亮度改變突發(fā)眼球“脫出”（眼球半脫位）病史體征明顯角膜渾濁視乳頭水腫,Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9

8、,非急性Graves眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn),癥狀近1-2月出現(xiàn)畏光嚴(yán)重的眼部異物感或沙礫感，經(jīng)人工淚液治療無好轉(zhuǎn)近1-2月感到眼部或眼部后方疼痛近1-2月眼部或眼瞼的外型出現(xiàn)變化近1-2月出現(xiàn)復(fù)視體征眼瞼攣縮眼瞼/結(jié)膜異常水腫或充血因復(fù)視而引起頭部?jī)A斜,Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9,Graves眼病的客觀與主觀臨床評(píng)估特點(diǎn),客觀特點(diǎn)瞼裂突眼眼外肌功能角膜

9、狀況眼內(nèi)壓視神經(jīng)功能,主觀特點(diǎn)軟組織變化主觀復(fù)視評(píng)分患者的自我評(píng)價(jià),復(fù)視的主觀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),Derived from Bahn & Gorman, Endocrinol Metab Clin N Am 1987; 16: 391-407,GO的活動(dòng)度和嚴(yán)重性,Wiersinga, TEM 2002,GO臨床活動(dòng)度評(píng)分 (CAS),自發(fā)的眼球后疼痛眼球活動(dòng)后疼痛眼瞼紅斑結(jié)膜充血球結(jié)膜水腫淚阜水腫眼瞼水腫,Mour

10、its, 1989, revised in 1992,CAS >3 = 活動(dòng)性 GO,Graves眼病輕至中重度分級(jí),Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,EUGOGO推薦的GO嚴(yán)重度的分級(jí) (IV, C),Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,GO患者,改善甲狀腺功能力勸戒煙?？漆t(yī)院就診局部檢查鼓勵(lì)患者,輕度,

11、中至重度,威脅視力,局部檢查等待-觀察,康復(fù)手術(shù) (必要時(shí)),穩(wěn)定無活動(dòng),有活動(dòng),無活動(dòng),糖皮質(zhì)激素治療(+/- 眶放療),立即減壓手術(shù),療效欠佳 (1-2 周),仍有活動(dòng),病情進(jìn)展,穩(wěn)定無活動(dòng),穩(wěn)定無活動(dòng),康復(fù)手術(shù),康復(fù)手術(shù),糖皮質(zhì)激素治療,糖皮質(zhì)激素治療(+/- 眶放療),,Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,Box 11. 輕度GO的治療,輕度GO很少應(yīng)用糖皮質(zhì)激素

12、，風(fēng)險(xiǎn)大于療效(IV, C)輕度GO患者大多數(shù)更適合繼續(xù)密切觀察病情變化 (IV, C)少數(shù)輕度GO患者生活質(zhì)量會(huì)被深深影響，從而證明應(yīng)用中重度GO治療方法是有必要的 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,威脅視力GO (DON)的治療,糖皮質(zhì)激素(GCs)治療與外科眶內(nèi)減壓手術(shù)是唯一被證實(shí)治療DON有效的 方法(III, B)靜脈糖皮質(zhì)激素(iv GCs)是

13、治療DON的一線用藥(III, B)如果糖皮質(zhì)激素治療1-2周后效果欠佳，或出現(xiàn)了明顯的副作用，應(yīng)及時(shí)行眶內(nèi)減壓手術(shù) (IV, C)糖皮質(zhì)激素治療與減壓手術(shù)均應(yīng)在?？浦委熤行挠蓪I(yè)人員進(jìn)行 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,中重度GO的治療,已確立的治療方法糖皮質(zhì)激素眶部放射線治療糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眶部放射線治療非公認(rèn)的治療方法環(huán)孢菌素免疫球蛋白靜點(diǎn)

14、生長(zhǎng)抑素類似物抗氧化劑細(xì)胞抑制因子利妥昔單抗,口服與靜脈糖皮質(zhì)激素治療療效的比較,N. of patients,Marcocci, JCEM 2001,口服與靜點(diǎn)糖皮質(zhì)激素治療的比較,%,Kahaly, JCEM 2005,近期5例關(guān)于眶放射治療評(píng)價(jià)的研究,Kahaly Mourits Marquez Gorman Prummel 2000 2000

15、 2001 2001 2004,Responders (%),眶放射治療GO的長(zhǎng)期安全數(shù)據(jù)資料,AH: 高血壓 ; DM: 糖尿病,口服糖皮質(zhì)激素與眶放射治療聯(lián)合療法比單一一種治療方法更有效,眼病指數(shù),Bartalena, JCEM 1983; Marcocci, JEI 1991,治療GO的新療法,TNF-α, IL-1與anti-cytokines對(duì)眶成纖維細(xì)

16、胞的影響,Cawood, EJE 2006,,TNF-α, IL-1與anti-cytokines對(duì)脂肪生成的影響,Cawoood, EJE 2006,,,依那西普(TNF-α拮抗劑)治療GO:一個(gè)初步研究,Paridaens, EYE 2005,10例輕中度GO患者 依那西普25 mg 每周兩次，療程12周 隨訪: 18個(gè)月,平均突眼程度無差異60% 中度受試患者癥狀有顯著改善3例患者GO加重,利妥昔單抗,嵌合體單克隆抗

17、體抗CD20抗原 (主要在B細(xì)胞表面表達(dá))影響: CD20+ B細(xì)胞減少可能的機(jī)制: 補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性; 抗體依賴的細(xì)胞毒性; 誘導(dǎo)凋亡應(yīng)用: B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤, 自身免疫性血細(xì)胞減少癥, 系統(tǒng)性紅斑狼瘡, Wegener’s肉芽腫病, 特發(fā)性膜性腎小球腎炎, 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,天皰瘡, 多發(fā)性硬化,利妥昔單抗治療GO: 一例開放的非隨機(jī)試驗(yàn),P (ANOVA) 利妥昔單抗vs 糖皮質(zhì)激素: *NS, **&l

18、t;0.05,Salvi, EJE 2007,生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)于GO的眶成纖維細(xì)胞與淋巴細(xì)胞,淋巴細(xì)胞,成纖維細(xì)胞,Pasquali, 2000 & 2002,奧曲肽白細(xì)胞共同抗原相關(guān)蛋白對(duì)臨床活動(dòng)度評(píng)分(CAS)及其它眼部參數(shù),Dickinson, JCEM 2004,最近隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)不支持現(xiàn)有的生長(zhǎng)抑素類似物治療GO能夠結(jié)合所有生長(zhǎng)抑素類似物受體亞型的生長(zhǎng)抑素類似物(例如, SOM230)療效可能會(huì)更好,Bartal

19、ena, JCEM 2004,評(píng)論：生長(zhǎng)抑素類似物治療Graves眼?。簳?huì)像橡膠子彈一樣反彈嗎？,生長(zhǎng)抑素類似物SOM230或奧曲肽對(duì)眶前細(xì)胞增生的影響,Cozma, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007,甲狀腺全切,原理: 去除自身反應(yīng)T淋巴細(xì)胞與相關(guān)抗原對(duì)GO治療有益缺點(diǎn): 雖然甲狀腺切除GO還可能會(huì)繼續(xù)進(jìn)展目前研究狀態(tài):目前暫缺少前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究,甲狀腺全切后糖皮質(zhì)激素治療GO結(jié)果,Me