藥品質量標準分析方法驗證—劉同欣20177

1、藥品質量標準分析方法驗證,劉同欣2017.7,ICH指導原則相關要求中國藥典2015年版四部通則相關要求分析方法驗證方案及可接受標準,,ICH指導原則相關要求,注釋：“-” signifie sthat this characterristics is not normally evaluated “+” signifie sthat this characterristics is normally evaluat

2、ed（1） in cases where reproducibility has been performed, intermediate precision is not needed（2） lack of specificity of one analytical procedure could be compensated by other supporting analitica

3、l procedure(s)（3） may be needed in some cases,ICH指導原則相關要求,,2015年版藥典四部指導原則相關要求,注釋：① 已有重現性驗證，不需要驗證中間精密度。②如一種方法不夠專屬，可用其他分析方法予以補充。③視具體情況予以驗證。,2015年版藥典四部指導原則相關要求,準確度 準確度系指采用該方法測定的結果與真實值或參考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。準確度應在規(guī)定的范圍測定

4、。 原料藥采用對照品進行測定，或用本方法所得結果與已知準確度的另一種方法測定的結果進行比較。制劑可在處方量空白輔料中，加入已知量被測物對照品進行測定。如不能得到制劑輔料的全部組分，可向待測制劑中加入已知量被測物對照品進行測定。,2015年版藥典四部指導原則相關要求,精密度 精密度系指在規(guī)定的條件下，同一份均勻供試品，經多次取樣測定所得結果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標準偏差和相對標準偏差表示。包括重復性、中間精密度和重現

5、性。 重復性：在相同條件下，有同一個分析人員測定所得結果的精密度稱為重復性； 中間精密度：在同一個實驗室，不同時間由不同分析人員用不同設備測定結果之間的精密度，稱為中間精密度； 重現性：在不同實驗室由不同分析人員測定結果之間的精密度，稱為重現性。,2015年版藥典四部指導原則相關要求,專屬性 專屬性系指在其他成分（如雜質、降解產物、輔料等）存在下，采用的分析方法能正確測定被測物的能力。鑒別反應、雜質檢

6、查和含量測定方法，均應考察其專屬性。檢測限 檢測限系指試樣中被測物能被檢測出的最低量。定量限 定量限系指試樣中被測物能被定量測定的最低量，其測定結果應符合準確度和精密度要求。對微量或痕量藥物分析、定量測定藥物雜質和降解產物時，應確定方法的定量限。,2015年版藥典四部指導原則相關要求,線性 線性系指在設計的范圍內，測定響應值與試樣中被測物濃度成比例關系的程度。范圍 范圍系指分析方法能

7、達到一定精密度、準確度和線性要求時的高低限濃度。耐用性 耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結果不受影響的承受程度。,2015年版藥典四部指導原則相關要求,準確度 方案（以化藥制劑為例） 在規(guī)定范圍內，取同一濃度（相當于100%濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的結果進行評價；或設計3種不同濃度（通常是80%、100%和120%），對于要測定含量均勻度的項目，濃度通常是70%、100%和130%），每

8、種濃度分別制備3份供試品溶液進行測定，用9份樣品的測定結果進行評價。,分析方法驗證方案及可接受標準,準確度 可接受標準,分析方法驗證方案及可接受標準,精密度 精密度包括重復性、中間精密度和重現性 重復性 在規(guī)定范圍內，取同一濃度（相當于100%濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的結果進行評價；或設計3種不同濃度（通常是80%、100%和120%），每種濃度分別制備3份供試品溶液進行測定，用9份樣

9、品的測定結果進行評價。 中間精密度 實驗方案同重復性，由不同的實驗人員用不同的儀器測定，并將結果與重復性試驗結果一起進行評價。 重現性 國家藥品標準采用的分析方法，應進行重現性試驗，如通過不同實驗室檢驗獲得重現性結果。,分析方法驗證方案及可接受標準,精密度 可接受標準,分析方法驗證方案及可接受標準,專屬性 鑒別 鑒別試驗要考察專屬性。含量測定 驗證空白和雜質對主成分測定

10、有沒有干擾。有關物質 對于原料藥，可根據其合成工藝，采用各步反應的中間體（尤其是后幾步反應的中間體）、立體異構體、粗品、重結晶母液等作為測試品進行系統(tǒng)適用性研究，考察產品中各雜質峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求，從而驗證分析方法對工藝雜質的分離能力。 同時通過強制降解試驗來考察降解雜質。,分析方法驗證方案及可接受標準,專屬性 對于制劑，根據原料藥的化學特性，結合制劑的處方工藝和儲存條件等選用合適的強制降解試

11、驗來驗證分析方法的專屬性。 進行酸、堿、高溫、光、氧化等強制降解試驗時，降解程度要適度，對于敏感條件，通常要求降解10%左右，一般不超過20%。如樣品在某些條件下很穩(wěn)定，則無必要過度提高降解條件的劇烈程度。重點考察空白溶劑和空白輔料有沒有干擾，各峰之間的分離情況（通常要求主峰與相鄰雜質峰的分離度不小1.5，特定雜質峰與相鄰峰的分離度不小于1.5），峰純度和物料平衡（95% ～ 105%）。,分析方法驗證方案及可接受標準,

12、檢測限 直觀法 用已知濃度的被測物，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃 度或量。信噪比法 一般以信噪比為3:1或2:1時相應的濃度或注入儀器的量確定檢測限?；陧憫禈藴势詈蜆藴是€斜率法 該方法通常適用于光譜測定，計算公式 ：檢測限 =3.3 ×響應值標準偏差/標準曲線斜率,分析方法驗證方案及可接受標準,定量限 直觀法 用已知濃度的被測物，試驗出能被可靠地定量測定的最低濃度或量。

13、信噪比法 一般以信噪比為10:1時相應的濃度或注入儀器的量確定定量限。進樣6次，主峰保留時間的相對標準差應不大于2.0%，峰面積的相對標準差應不大于5.0%?；陧憫禈藴势詈蜆藴是€斜率法 該方法通常適用于光譜測定，計算公式 ：檢測限 =10×響應值標準偏差/標準曲線斜率,分析方法驗證方案及可接受標準,線性 應在規(guī)定的范圍內測定線性關系。可用同一對照品貯備液經精密稀釋，或分別精密稱取對照品，制備一系列對

14、照品溶液的方法進行測定，至少制備5份不同濃度的對照品溶液。以測得的響應信號對被測物的濃度作圖，用最小二乘法進行線性回歸。 對于含量測定，線性相關系數不低于0.999，Y軸截距應在100%相應值得2.0% ； 對于雜質，線性相關系數不低于0.995。,分析方法驗證方案及可接受標準,范圍 范圍系指分析方法能達到一定精密度、準確度和線性要求時的高低限濃度。 原料藥和制劑含量測定，范圍一般為測定濃度的80

15、%～120%;制劑含量均勻度檢查，范圍一般為測定濃度的70%～130%；溶出度或釋放度中溶出量的測定，范圍一般為限度的±30%，如規(guī)定了限度范圍，則應為下限的-20%至上限的+20%；雜質測定，范圍應根據初步實際測定數據，擬定為規(guī)定限度的±20% 。,分析方法驗證方案及可接受標準,耐用性 以HPLC法為例，分別考察流動相比例變化±5％、流動相pH值變化±0.2、柱溫變化&#

16、177;5℃、檢測波長變化±5nm、流速相對值變化±20％以及采用3根不同品牌的色譜柱進行測定時，儀器色譜行為的變化。雜質檢查可接受標準：系統(tǒng)適用性試驗符合要求；各條件下的雜質的數量和含量應基本一致，雜質含量的絕對值在±0.1％以內。含量測定可接受標準：系統(tǒng)適用性試驗符合要求；平行配制2份供試品溶液，每個條件下測定的6個含量結果的RSD應不大于2.0% 。,分析方法驗證方案及可接受標準,溶液穩(wěn)定性

17、 供試品溶液室溫放置24小時，分別于0、1、2、4、6、8、12和24小時分別進樣。 有關物質檢查可接受標準：主成分峰面積的RSD應不大于2.0%，雜質含量的絕對值在±0.1％以內，并不得出現新的大于報告限度的雜質。 含量測定可接受標準：主成分峰面積的RSD應不大于2.0%，不得出現規(guī)律性的降低或升高趨勢。,分析方法驗證方案及可接受標準,感謝大家的參與！Thank you！