治療惡性腫瘤藥物本科生

1、惡性腫瘤的治療,中國藥科大學(xué)藥學(xué)院于鋒,腫瘤的概念,腫瘤：在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生而形成的新生物。常以局部腫塊表現(xiàn)?；咎卣鳎航M織塊呈過度而不協(xié)調(diào)的生長；即便誘發(fā)刺激因素停止后，這種組織塊仍不斷生長。,腫瘤命名與分類,良性腫瘤 一 般稱為××瘤 脂肪瘤

2、 癌：上皮組織腫瘤 鱗狀細(xì)胞癌 肉瘤：間葉組織腫瘤 纖維肉瘤 惡性腫瘤 母細(xì)胞瘤：幼稚組織腫瘤 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 惡性××瘤：不宜用上述 惡性黑色素瘤 習(xí)慣用法：白血病 霍奇金淋

3、巴瘤 交界性腫瘤 良惡性難分辨的腫瘤部位（器官）和/或組織（細(xì)胞）的名稱+腫瘤學(xué)分類,,,腫 瘤,,Tab Differences between tumor and cancer,,良性腫瘤手術(shù)指征易發(fā)生惡變傾向者出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥者對勞動、生活及外觀影響較大并發(fā)感染者定期觀察生長緩慢，無癥狀，不影響勞動和外觀,,惡性腫瘤早期或原位癌手術(shù)、或/和放療、電灼、冷凍等腫瘤轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)+放化療

4、等腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移或其它原因不能切除者姑息性手術(shù)，放化療等綜合治療措施,,治療方法手術(shù)：根治性、姑息性放射治療：分內(nèi)外照射同位素、X線治療機(jī)、粒子加速器、立體定向放射治療等。化學(xué)治療：細(xì)胞周期特異藥和細(xì)胞周期非特異藥生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療中藥治療,四種主要治療手段的適應(yīng)癥和限制,一、細(xì)胞增殖動力學(xué),（一）細(xì)胞增殖周期G0期：靜止期。一部分細(xì)胞處于G0期，對各類藥物均不敏感。腫瘤復(fù)發(fā)的根源。,G1,S,M,G2,4

5、0%,19%,39%,2%,,Mitosis,Synthesis of cellular components for mitosis,Synthesis of cellular components needed for DNA synthesis,Replication of DNA genome,,Differentiation,,,G0,,THE CELL CYCLE,Fig. The cell cycle and cance

6、r.,DNA synthesis,,（二）藥物根據(jù)增殖周期分類1.細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA): Cell cycle non-specific agent 直接作用于DNA，或影響復(fù)制與功能。2.細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA): Cell cycle specific agent 只作用于某一期。,一、細(xì)胞增殖動力學(xué),常見的細(xì)胞周期非特異性藥物,常見的細(xì)胞周期特異性藥物,（三）作用特點(diǎn)1.C

7、CNSA：（1）作用起效快，作用強(qiáng)，能迅速殺死癌細(xì)胞；（2）劑量反應(yīng)曲線接近直線，殺傷能力隨劑量增加而成倍增加；在影響療效的濃度（C）和時限（T）關(guān)系中，C是主要因素；（3）宜靜脈一次性大劑量給藥（靜脈推注）；（4）對正常細(xì)胞毒性較大。,,一、細(xì)胞增殖動力學(xué),2.CCSA：（1）作用起效較慢，作用較弱，需一定時間才能發(fā)揮殺傷作用；（2）劑量反應(yīng)曲線呈漸近線，小劑量時類似直線，達(dá)到一定劑量時呈平臺；在影響療效的濃度（C）和時限

8、（T）關(guān)系中，T是主要因素；（3）宜緩慢滴注、肌注、口服。以維持一定時間的有效血濃；（4）對正常細(xì)胞毒性較小。,,一、細(xì)胞增殖動力學(xué),C,E,C,E,CCSNA,CCSA,,,,,,,,,,,二、合理用藥,（一）細(xì)胞數(shù)量與療效1.惡性腫瘤的生長過程（1）開始治療時：1010~12（約10~1000g）（2）緩解： 109~10（約1~10g）（3）完全緩解：≤ 106 （約1mg）（4）治愈：→02.化療效果與腫瘤細(xì)胞的

9、數(shù)量有關(guān)化療藥物遵循一級動力學(xué)規(guī)律，一定劑量的有效藥物殺滅一定比例（而不是一定數(shù)量）的腫瘤細(xì)胞。,3.生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（免疫療法）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑遵循零級動力學(xué)規(guī)律。一定的免疫活性細(xì)胞或中間物質(zhì)消滅一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞?，F(xiàn)有的免疫治療方法只能在殘存腫瘤細(xì)胞數(shù)量很少條件下發(fā)揮作用，多作為輔助手段。積極尋找能促進(jìn)、加強(qiáng)機(jī)體免疫功能的方法，使治療水平達(dá)到107~8，提高治愈率。干擾素、白介素－2、集落刺激因子等。,二、合理用藥,4.局部概念

10、和全身性疾病局部：某些腫瘤（實(shí)體瘤）早期腫瘤小又局限，極少發(fā)生轉(zhuǎn)移，如皮膚基底細(xì)胞癌。局部治療：手術(shù)、放療、化療等。早期發(fā)現(xiàn)可根治。全身疾?。涸\斷建立時，腫瘤細(xì)胞>109。如：絨毛膜上皮癌、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌白血病等。許多廣泛性腫瘤，診斷時已具有微小轉(zhuǎn)移灶，但仍誤認(rèn)為早期局限性腫瘤，手術(shù)及放療后復(fù)發(fā)。首選化療。,二、合理用藥,（二）化療藥物的應(yīng)用方法1. CCNSA:在最大耐受劑量下采用間斷大劑量給藥，以期最大限度殺傷

11、腫瘤細(xì)胞而給骨髓及其它正常組織以恢復(fù)機(jī)會。并易誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生。環(huán)磷酰胺(CTX)：給藥總量相同時，每9天給藥一次，比每天給藥的治療指數(shù)(TI)高幾倍。氟脲嘧啶(5-Fu)：每天給藥分幾天給完，將引起嚴(yán)重毒性；24小時內(nèi)給完，則毒性降低。2. CCSA:尤其是治療白血病時，持續(xù)小劑量給藥為好，因?yàn)楫?dāng)細(xì)胞進(jìn)入敏感期時可發(fā)揮作用。,二、合理用藥,（三）每個治療周期長短的設(shè)計(jì)一般主張至少應(yīng)包括幾個細(xì)胞增殖周期。1.增殖周期時間短的腫瘤

12、(其生長比例較大)：一個增殖周期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用抗腫瘤藥2~3次，療效明顯增加，因?yàn)樗幬飳χ芷跁r間短的腫瘤可以大量殺傷腫瘤細(xì)胞，而相對正常細(xì)胞的毒性不大，可以達(dá)到安全緩解，甚至治愈。2.增殖周期與正常細(xì)胞相近的腫瘤：療程安排很難避免毒性，療效較差。,二、合理用藥,（四）聯(lián)合化療1.聯(lián)合化療中應(yīng)包括兩類以上作用機(jī)制不同的藥物常用CCNSA和CCSA配合。作用機(jī)制不同，可使藥效相加。2.聯(lián)合化療中各藥毒副作用不同毒副作用不加重，提高

13、正常細(xì)胞的耐受性。藥物數(shù)量一般3~4個最好，太多并不一定能提高療效。,二、合理用藥,（四）聯(lián)合化療3.提高療效的方法①序貫療法⑴先給CCNSA，殺滅大量腫瘤細(xì)胞，殘存非增殖細(xì)胞(G0)進(jìn)入細(xì)胞增殖周期；⑵再給CCSA，大量殺滅進(jìn)入增殖周期的腫瘤細(xì)胞。兩者交替使用，可反復(fù)多次。,二、合理用藥,②有效的具有“同步化”作用的藥物 具有“同步化”作用的藥物，在大量殺滅其敏感時相細(xì)胞的同時，還阻止了細(xì)胞從某一時相進(jìn)入另一

14、時相，使細(xì)胞在某一時相暫時性蓄積。當(dāng)這種阻止作用一旦解除，細(xì)胞同步進(jìn)入下一時相，此時給予對這一時相具有殺滅作用的藥物，可明顯增加療效。,,,,,二、合理用藥,細(xì)胞M期,G1期,6~8小時后停藥，再給爭光霉素、CTX，可明顯增效。,長春新堿 (具有阻止作用，6~8小時達(dá)高峰),（四）聯(lián)合化療4.抗藥性(化學(xué)抗拒)：單一使用抗腫瘤藥，易產(chǎn)生癌細(xì)胞的抗藥性或?qū)υ摲N抗癌藥不敏感。聯(lián)合用藥可克服。①對抗腫瘤藥攝取減少(氨甲喋呤，柔紅霉素)；

15、②組織中激活成活性藥物的酶減少(阿糖胞苷，5-Fu)；③增加其它代謝途徑(抗代謝抗癌藥)；④迅速修補(bǔ)藥物引起的病損(烷化劑)；⑤減少受體數(shù)量(激素類藥物)：向下調(diào)節(jié)。,二、合理用藥,三、腫瘤化療的適應(yīng)癥,(一)敏感的惡性腫瘤白血病、淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌等作為首選，化療效果好。(二)腫瘤已擴(kuò)散，不能用手術(shù)根治腫瘤如對化療敏感，可使之緩解。緩解后臨床可無癥狀，腫塊消失，但如此時不予以繼續(xù)治療，則大多數(shù)病人復(fù)發(fā)。因此緩解后可用其它治

16、療方法鞏固或維持治療。,三、腫瘤化療的適應(yīng)癥,(三)輔助治療微小轉(zhuǎn)移灶：在腫瘤生長早期(<3mm時)或手術(shù)切除、放療后原發(fā)腫瘤消失，此時未顯示轉(zhuǎn)移，無淋巴結(jié)腫大，但微小轉(zhuǎn)移灶已存在。1.細(xì)胞生長比例高，對化療敏感；此時即使化療對原發(fā)病灶無效，仍可消滅微小轉(zhuǎn)移灶而發(fā)揮作用；2.小轉(zhuǎn)移灶中，血流量相對大，有利于抗癌藥接觸癌細(xì)胞；大塊腫瘤中，中心部分往往發(fā)生缺血性壞死，藥物接觸癌細(xì)胞亦少；3.此期病人身體情況往往較好，對抗癌藥的

17、劑量耐受較好，可接受大劑量，有利于全殲體內(nèi)剩余癌細(xì)胞。,四、抗腫瘤藥物的不良反應(yīng),(一)骨骼抑制及淋巴-網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)抑制1.抗腫瘤藥常抑制骨髓，使淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞及血小板等減少。正常骨髓造血細(xì)胞對細(xì)胞毒藥物十分敏感而導(dǎo)致發(fā)生白細(xì)胞減少癥。治療急性白血病時，有必要清掃骨髓中的惡性細(xì)胞；而治療其它腫瘤時，骨髓抑制作用較輕微。骨髓干細(xì)胞的損害不允許超過102，可采用間歇療法。2.骨髓抑制是最主要的劑量限制因素延長療程之間的間歇時間優(yōu)

18、于減低劑量。3.對免疫系統(tǒng)的抑制作用持久在大劑量及較長時間使用抗癌藥后，停藥后體內(nèi)免疫功能的損害長達(dá)3年之久。,出現(xiàn)骨髓抑制時，所推薦抗癌藥的減量方案,(二)對受精影響及致突變作用1.治療期抑制男女性功能；2.由于致突變作用，應(yīng)避免懷孕；3.停經(jīng)：藥物直接作用于卵巢或其它內(nèi)分泌器官；4.精子數(shù)量劇減及畸形(尤其是烷化劑)，停藥后幾年甚至終身不育。,四、抗腫瘤藥物的不良反應(yīng),(三)致癌作用 接受抗癌藥治療后，能

19、引起第二種癌癥發(fā)生。在治療4年后，與正常人相比，發(fā)生第二個癌癥的可能性增加20~30倍。長期使用環(huán)磷酰胺(CTX)：易患膀胱癌；雄激素：肝癌；胎兒期母親使用合成的女性激素，女嬰出生后至青年期：陰道癌。其它藥物：氯霉素、保泰松：抑制骨髓(再障，白血病)非那西?。耗I盂的過渡細(xì)胞癌,四、抗腫瘤藥物的不良反應(yīng),(四)嘔吐?？芍聡?yán)重嘔吐，如氮芥、順鉑、阿霉素、甲氮咪唑等。治療：氯丙嗪、滅吐靈、奧旦司瓊、阿扎司瓊等。(五)其它副作

20、用1.腸粘膜、口腔粘膜：腹瀉、口腔潰瘍；2.毛囊：脫發(fā)；3.傷口愈合遲緩：抑制蛋白質(zhì)等的合成；4.尿酸鹽性腎?。憾嘁娪诩绷?、淋巴瘤等，二者對化療敏感，癌細(xì)胞迅速死亡釋放出大量嘌呤及嘧啶等所致。,四、抗腫瘤藥物的不良反應(yīng),抗腫瘤藥物具有的一些特殊不良反應(yīng)博來霉素：肺纖維化；順鉑：腎毒性、耳毒性、外周神經(jīng)病變；環(huán)磷酰胺：出血性膀胱炎；阿霉素：心律失常、心肌??；氟尿嘧啶：皮膚著色；氨甲喋呤：肝損害；長春新堿：外周神經(jīng)病變

21、、自主神經(jīng)病變。,四、抗腫瘤藥物的不良反應(yīng),抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則,在決定惡性腫瘤化學(xué)治療方案的一般方法中有3個原則：聯(lián)合用藥可以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，而且毒性增加不多。聯(lián)合用藥有先后使用的序貫療法，也有同時應(yīng)用的聯(lián)合療法。大劑量更有效，要求采用最大耐受劑量、最小時間間隔給藥。藥物和局部治療聯(lián)合應(yīng)用，如手術(shù)和放療。,,根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動力學(xué)，抗惡性腫瘤藥物應(yīng)用的一般原則如下：增長緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較

22、多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。繼而用周期特異性藥物殺死之。對生長比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時，可重復(fù)上述療程。瘤細(xì)胞群中的細(xì)胞往往處于不同時期，若將作用于不同時期的藥物聯(lián)合應(yīng)用，還可收到各藥分別打擊各期細(xì)胞的效果。,,從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮，不同作用機(jī)制的抗腫

23、瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。從藥物的毒性考慮，多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。從抗腫瘤譜考慮，胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。,WHO對實(shí)體瘤的近期療效評價(jià),完全緩解（complete remission, CR）：可見的腫瘤病變完全消失，維持4周以上。

24、部分緩解（partial remission, PR）：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫經(jīng)的乘積縮小50%以上，其他病灶無增大，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上。穩(wěn)定（stable disease, SD）或無變化（No change, NC）：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫經(jīng)的乘積縮小不足50%，或增大不超過25%，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上。進(jìn)展（progression disease, PD）：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫經(jīng)的

25、乘積增大25%以上或新病灶出現(xiàn)。,Karnofsky performance score (KPS),癌性疼痛控制與治療,癌性疼痛控制與治療,,癌癥及癌痛流行病學(xué),,癌癥疼痛可以從生理、心理、社會和精神等多方面影響患者的生活質(zhì)量疼痛得不到有效治療，被認(rèn)為是個非常嚴(yán)重并被忽視的全球性公共健康問題WHO把癌痛控制作為綜合癌癥規(guī)劃的四個重點(diǎn)之一,癌癥疼痛的危害,,按階梯給藥口服給藥按時給藥個體化給藥注意具體細(xì)節(jié),WHO三階梯止痛治