免疫系統(tǒng)

1、一、免疫（immune)的基本概念,傳統(tǒng)概念：免除疫病、免除感染，指機體抗感染的防御能力?，F(xiàn)代概念：機體對“自己”或“非己”的識別并排除“非己”的功能。,二、免疫的基本功能,三、免疫的基本特性,識別自身與非自身 recognition of self and nonself物質基礎：抗原受體，抗原表位免疫應答基礎：識別自身與非自身大分子物質識別功能非常精細特異性 specificity機體的免疫應答和由此產生的免疫力具有高

2、度特異性（針對性）抗乙肝病毒抗體只能與乙肝病毒發(fā)生反應 是建立免疫學診斷方法的基礎疫苗的非交叉保護性免疫記憶 immunological memory免疫記憶細胞對再次接觸相同抗原的強烈反應免疫記憶的基礎：免疫記憶細胞多樣性 diversity,第二章 免疫系統(tǒng)Immune system,,機體執(zhí)行免疫應答和免疫功能的組織系統(tǒng)稱為免疫系統(tǒng)，由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成?？刂坪蛨?zhí)行免疫功能, 是機體產生免疫應答的

3、組織學基礎，是一個完善的解剖學和生理學系統(tǒng)。,第一節(jié) 免疫器官（Immune organ）,免疫器官是控制和擔負機體免疫功能的器官，其組成以淋巴組織為主，是機體執(zhí)行免疫功能的組織結構。中樞免疫器官（central immune organ）又稱初級免疫器官（primary immune organ）外周免疫器官(peripheral immune organ)又稱次級免疫器官（secondary immune organ）。兩類

4、免疫器官通過血液和淋巴液的循環(huán)相互聯(lián)結。,主要的免疫器官和組織,中樞免疫器官 外周免疫器官,一、中樞免疫器官,中樞免疫器官（central immune organ）發(fā)育在胚胎早期，是免疫細胞產生、發(fā)育、分化的場所，并對外周免疫器官的發(fā)育起主導作用。此階段免疫細胞的分化成熟不需要抗原物質的刺激。骨髓：造血多能干細胞所在地；人及哺乳類 動物B細胞分化、成熟場所胸腺：T細胞分化、成熟場所

5、腔上囊：鳥類B細胞分化、成熟場所,1、骨髓(bone marrow),骨髓是造血組織，也是各類免疫細胞的發(fā)生場所。骨髓的造血干細胞(hematopoietic stem cells)具有多種分化潛能。骨髓中的基質細胞可產生IL-3、4、6、7、GM-CSF等細胞因子，為造血干細胞的分化提供了重要的微環(huán)境。,骨髓也被認為是法氏囊類似器官，人及哺乳動物的B細胞在其中發(fā)育成熟。骨髓中淋巴細胞占20%，其中絕大多數(shù)為B細胞，因此骨髓直接

6、影響體液免疫和細胞免疫應答。骨髓功能缺陷時，不僅嚴重損害造血功能，也將導致免疫缺陷；大劑量放射線可破壞骨髓功能，使機體的造血功能和免疫功能同時喪失。,2、胸腺（thymus）,哺乳動物的胸腺位于胸腔前部縱膈內。雞的位于兩側頸溝中，每側7個。鵝、鴨每側5個。胸腺在各動物內形態(tài)各異，但在組織學上基本相同。,人類胸腺,犢牛的胸腺,The size of thymus is gradually decreased from the bi

7、rth, and rapidly reduced from puberty Thus, whole T cell repertoire is decreasing with aging,Thymus , T cell and Aging,3days,70 years,人類的胸腺(thymus)由胚胎第III、IV對咽囊的內胚層分化而來，其大小隨年齡而變化：出生時約22克，青春期約35克，以后開始緩慢退化，老年期僅6克。,胸腺表面有結

8、締組織被膜，并向內伸入形成許多小梁，將其分成若干小葉。小葉的外周為皮質區(qū)，可分淺皮質區(qū)和深皮質區(qū)。皮質中分布大量的淋巴細胞，即未成熟的幼稚T細胞。小葉的深部為髓質區(qū)，主要為上皮細胞及少量淋巴細胞，上皮細胞分泌胸腺素，促幼稚的小淋巴細胞分化增殖成為具有免疫活性的T細胞。,髓質中散在分布著胸腺小體(或稱Hassall小體 )，由上皮細胞、巨噬細胞形成的圓形或橢圓形結構，是胸腺正常發(fā)育的標志。,,,,胸腺是T細胞分化成熟的場所,1）前T細

9、胞(pre-T)：為最早出現(xiàn)的T細胞亞群，占胸腺細胞10%。表面標志為CD2+CD4－CD8－，為CD4、CD8雙陰性細胞（DN細胞），細胞表面僅表達pre-TCR。在表達pre-TCR后開始合成TCRα鏈。2）中等分化T細胞：分布于胸腺皮質區(qū)，占胸腺細胞75%，表面標志為CD2+CD4+CD8+，為CD4、CD8雙陽性細胞（DP細胞），細胞表面開始表達低水平的TCR。3）成熟T細胞：分布于胸腺髓質區(qū)，占胸腺細胞15%，表面標志為C

10、D2+CD4－CD8+或CD2+CD4+CD8－，為CD4、CD8單陽性細胞（SP細胞）。,TSC,CD4 RTE,TCR,TCR,CD8,CD4,,,,,,,b-selection,Positiveselection,Negative selection,Functional maturation,TCR-b rearrangement,TCR-a rearrangement,CD8 RTE,Development of Thymo

11、cytes,Doublenegative,Doublepositive,Singlepositive,Migration of Developing Thymocytes,胸腺定植：CCL25-CCR9皮質區(qū)向外：SDF1-CXCR4CCL25-CCR9皮質區(qū)向內：CCL25-CCR9？皮質到髓質CCL19/CCL21-CCR7遷出胸腺S1P-S1P1細胞增殖：DN1 10次DN2 4次Pre

12、-DP 8次,陽性選擇,雙陽性T細胞如與MHC I類分子作用，其CD4分子的表達下調，直至完全抑制，而CD8分子表達上調，最終分化為CD8 T細胞； 雙陽性T細胞如與MHCⅡ類分子作用，則CD8分子的表達下調，直至完全抑制，而CD4分子的表達上調，最終分化為CD4 T細胞；,,那些不能識別MHC分子的T細胞則發(fā)生細胞凋亡而被克隆清除。陽性選擇的意義：賦予成熟的T細胞具有識別、結合MHC的能力，使T細胞在識別抗原時顯示MHC限制性。

13、,,經過陽性選擇的CD4 T細胞或CD8 T細胞，既包括識別異己抗原的特異克隆， 也包括自身反應性克隆，前者系介導適應性免疫應答所必需，后者則對機體有害。 故經陽性選擇的T細胞須在胸腺中再次經歷選擇。只有那些與胸腺基質細胞表面MHC分子-自身抗原肽呈現(xiàn)低親和力或不能識別的T細胞克隆才能被留下，進一步分化為成熟的T細胞，此即陰性選擇。    陰性選擇的意義：清除自身反應性T細胞克隆。,陰性選擇,

14、,胸腺微環(huán)境胸腺微環(huán)境由胸腺基質細胞、細胞外基質及局部活性物質組成在胸腺細胞分化過程的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮重要的作用。胸腺基質細胞（thymus stromal cell, TSC）:由胸腺上皮細胞、巨噬細胞、DC、成纖維細胞等構成。胸腺基質細胞可分泌胸腺激素和細胞因子、與胸腺細胞相互接觸調節(jié)胸腺細胞的分化發(fā)育。,參與T細胞成熟的部分細胞,,胸腺的功能,胸腺是T細胞分化成熟的場所免疫調節(jié)　胸腺素/胸腺肽，是由胸腺分泌的一類促細胞分裂的

15、含28個氨基酸殘基的具有生理活性的多肽激素。自身耐受的建立與維持　來自骨髓的前T細胞，在胸腺中生長過程中，絕大多數(shù)細胞死亡，只有少于5%的前T細胞與化成熟為有功能的T細胞亞群，其意義是消除對自體成分起反應的“禁忌細胞克隆”及缺乏免疫能力細胞克隆，以防引起自身免疫反應或造成免疫力不足的缺陷。,3、法氏囊（bursa of Fabricius）,法氏囊：為禽類特有的淋巴器官，又稱腔上囊。雛雞3-4月齡時體積最大，性成熟后逐漸退化萎縮。,

16、,法氏囊是誘導分化B細胞成熟的場所。來自骨髓的多能干細胞，經血流進入法氏囊后，在囊激素或稱三肽囊素（bursin，Lys-His-Gly-NH2）的誘導下分化為囊依賴性淋巴細胞（bursa dependent lymphocyte）即B細胞。B細胞經血、淋巴循環(huán)至外周免疫器官，非胸腺依賴區(qū)繼續(xù)增殖，參與體液免疫。,法氏囊除擔負中樞免疫器官任務外，還兼有外周免疫器官的功能（如擦肛免疫的原理即在此），并且隨著法氏囊中淋巴細胞群的成熟及轉

17、移，該功能越發(fā)重要和明顯。哺乳動物一般不認為存在獨立的囊類似結構，相當于法氏囊的功能由骨髓兼管。,分類及功能： ↗胸腺：T細胞分化、成熟場所中樞免疫器官→骨髓：造血多能干細胞所在地 人及哺乳類動物B細胞分化、成熟場所 ↘腔上囊：鳥類B細胞分化、成熟場所,二、外周免疫器官(peripheral immune organ),也稱二級免疫器官，是免疫活性

18、細胞定居、增殖和對抗原刺激發(fā)生免疫應答的場所。包括淋巴結、脾臟和黏膜相關淋巴組織等。,1、淋巴結（lymph node）,淋巴結遍布于淋巴循環(huán)徑路的各個部位，以便捕獲從身體外部進入血液-淋巴液的抗原。淋巴結呈圓形或豆狀，由網狀組織構成支架，外有結締組織包膜。,三個主要區(qū)域C：皮質區(qū)（B細胞區(qū)）：其被膜下為皮質區(qū)，其中含有許多淋巴濾泡，在未接觸抗原前稱為初級淋巴濾泡。初級淋巴濾泡一旦受抗原刺激，可形成生發(fā)中心。P：副皮質區(qū)（T細胞區(qū)

19、）M：髓質區(qū)，含淋巴組織索（T和B細胞區(qū)，富含漿細胞和巨噬細胞）,二級淋巴濾泡的結構,一個大的生發(fā)中心（GC）由外套層（Mn）圍繞,,T cells,,,,Antigen,,,豬淋巴結的結構與其它哺乳動物組織學圖象呈相反形式；雞沒有完整的淋巴結；水禽只有頸胸和腰的兩對淋巴結，即頸胸淋巴結和腰淋巴結。,①過濾淋巴液②產生體液免疫和細胞應答③淋巴細胞再循環(huán),淋巴結功能：,淋巴細胞再循環(huán),正常時，只有少部分淋巴細胞在淋巴結內分裂

20、增殖，大部分是由血液經淋巴系統(tǒng)再循環(huán)來的淋細胞。血液中淋巴細胞隨血流到淋巴結，通過毛細血管后靜脈進入皮質區(qū)，然后再經淋巴竇匯入輸出淋巴管，經胸導管進入血流。如此反復循環(huán)，是體內淋巴細胞再循環(huán)的主要部位。,脾的實質可以分為紅髓和白髓兩部分。紅髓由脾索和脾竇組成，紅髓的功能是生成紅細胞、貯存紅細胞，捕獲抗原和發(fā)生免疫應答。白髓主要由密集的淋巴組織構成，沿著動脈分布，分散于紅髓之間。脾臟中B細胞約占60%，T細胞約占40%，所以是產

21、生抗體的主要基地。,2、脾臟（spleen）,（1）血液濾過作用：濾過、清除血液中抗原異物及自身衰老死亡細胞的碎片等物質。（2）滯留淋巴細胞的作用：是T、B淋巴細胞居留增殖的場所。（3）產生免疫應答的重要場所： 是淋巴細胞接受抗原刺激、發(fā)生特異性免疫應答的場所，是體內產生抗體的主要器官,脾臟的功能有：,脾臟是體內最大的免疫器官，具有造血和免疫雙重功能。,3.黏膜相關淋巴組織,消化道黏膜下淋巴組織：腸黏膜集合淋巴結，彌散淋巴組織。呼

22、吸道黏膜下的淋巴組織：支氣管相關淋巴組織。乳腺、淚腺、唾液腺等黏膜也存在彌散的淋巴組織。,該淋巴結位于腸壁的粘膜和粘膜下（箭頭）,小腸粘膜突起形成一個缺乏絨毛的區(qū)域。表面形成濾泡相關上皮(FAE)。粘膜深陷區(qū)含有二級濾泡群，有大的生發(fā)中心，由T細胞依賴的濾泡間區(qū)圍繞，含有樹突狀細胞和高內皮小靜脈。穹隆區(qū)位于FAE和濾泡區(qū)之間，主要含有B細胞，其中大多為記憶細胞。,4、哈德氏腺（the gland of Harder）,為禽類眼窩內腺體

23、之一，又稱瞬膜腺，位于眼窩中腹部，眼球后中央，在視神經區(qū)呈喙狀延伸，呈不規(guī)則。整個腺體由結締組織分割成許多小葉，小葉由腺泡、腺管及排泄管組成。它能分泌淚液，潤滑瞬膜，對眼膜具有機械保護作用，并且能接受抗原刺激，分泌特異性抗體，通過淚液帶入上呼吸道粘膜分泌物內，成為口腔、上呼吸道的抗體來源之一，故在上呼吸道免疫方面起著非常重要的作用。在雛雞免疫時，它對疫苗發(fā)生應答反應，不受母源抗體的干擾，對免疫效果的提高，起著非常重要的作用。,中樞

24、免疫器官與外周免疫器官的比較,第二節(jié) 免疫細胞（Immunocyte）,凡參與免疫應答或與免疫應答有關的細胞統(tǒng)稱為免疫細胞，其種類繁多。在免疫細胞中接受抗原物質刺激后能分化增殖，產生特異性免疫應答的細胞，稱為免疫活性細胞，可稱為第一類免疫細胞，即抗原特異性淋巴細胞：主要是T細胞和B細胞。第二類為在免疫應答過程中起提呈抗原促進淋巴細胞活性的單核-巨噬細胞系統(tǒng)、樹突狀細胞等。第三類是以其他方式參與免疫應答以及與免疫應答有關的細胞。,

25、,,一、淋巴細胞（lymphocyte cells）,淋巴細胞在免疫應答中起核心作用,分為三類：T細胞（胸腺依賴淋巴細胞）B細胞（骨髓依賴淋巴細胞）NK細胞（自然殺傷細胞）,1、T細胞,T細胞、B細胞均來源于骨髓的多能干細胞。多能干細胞首先分化為前T細胞和前B細胞。前T細胞進入胸腺，在胸腺內經胸腺素誘導，分化增殖為胸腺依賴性淋巴細胞（Thymus dependent lymphocyte）即T細胞。T細胞受抗原刺激后即可分化為

26、淋巴母細胞，除少數(shù)成為記憶T細胞外，多數(shù)繼續(xù)分化增殖為具有免疫活性的致敏T細胞，參與細胞免疫應答。,T細胞分群： 輔助性T細胞(Th細胞、 CD4+ T cells)－分泌多種細胞因子，輔助B細胞和Tc細胞進行免疫應答，本身也具某些免疫效應功能。細胞毒性T細胞(Tc細胞、 CD8+ T cells)－直接攻擊異抗原細胞 釋放穿孔素，使其膨脹破裂死亡；

27、 分泌顆粒酶 ，誘發(fā)靶細胞凋亡 。,CD4+ Cells subsets,CD8+ T cell subsets,Cytotoxic T cells (CTL): CD8+ perforin+ granzyme B+; kill infected targets.Tc1: CD8+ T-bet+ Eomes+ produce IFN-?? kill infected targetsTc2: CD8+ GATA-3+ produ

28、ce IL-4. IL-13; less cytotoxicTc17: CD8+ ROR?T+ produce IL-17; cytotoxicTcreg: CD8+ FoxP3+ suppress immune responses,2、B細胞,前B細胞在哺乳動物的骨髓或在鳥類的腔上囊分化發(fā)為囊依賴性淋巴細胞（burse dependent lymphocyte）或骨髓依賴性淋巴細胞（bone dependent lymphoc

29、yte）即B細胞。B細胞接受抗原刺激后，除少數(shù)變?yōu)殚L壽的記憶B細胞外，多數(shù)進一步活化、增殖和分化為漿細胞，由漿細胞產生特異性抗體，參與體液免疫功能。,B cell development in bone marrow,Stromal cells in the bone marrow provide cytokines and support required for early B cell developmentInterleuk

30、in-7 (IL-7)Cell adhesion molecules (CAMs),T細胞和B細胞在光鏡下均為小淋巴細胞，形態(tài)上難以區(qū)分。但淋巴細胞表面存在著大量不同種類的蛋白質分子，這些表面分子又稱為表面標志。T細胞和B細胞的表面標志包括表面受體和表面抗原。,3、NK細胞,除T、B淋巴細胞處，還有一類淋巴細胞無T、B細胞的特征性表面標志。其形態(tài)學特點為胞質內有許多嗜苯胺顆粒，故又稱為大顆粒淋巴細胞(LGL)，此類細胞以天然殺傷

31、細胞為代表，也稱為第三類淋巴細胞。,自然殺傷性細胞（natural killer cell，NK cell），簡稱NK細胞，是由骨髓造血干細胞分化發(fā)育而來，其發(fā)育、成熟過程依賴骨髓微環(huán)境，而不依賴胸腺。 NK細胞主要存在于外周血和脾臟中，淋巴結和骨髓中很少，胸腺中不存在。是一類不需要特異性抗體參與，也不需要靶細胞上的MHC-I, MHC-II類分子參與即可殺傷靶細胞的淋巴細胞。,NK細胞具有抗感染和抗腫瘤作用，尤其是在抗病毒和抗寄生

32、蟲感染的早期免疫階段發(fā)揮著很重要作用。 NK細胞的靶細胞主要有某些腫瘤細胞、病毒感染細胞、寄生蟲等，因此NK細胞是機體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素。 NK細胞還有免疫調節(jié)作用：可抑制PWN誘導的B細胞的增殖分化，對骨髓造血干細胞也有一定抑制作用，可增強機早期抗感染免疫能力和免疫監(jiān)視作用。 殺傷介質主要有穿孔素、NK細胞毒因子和TNF等。,二、抗原提呈細胞 (APC),在免疫應答中將抗原提呈給抗原特異性淋巴細胞的一類免疫細胞，稱抗原

33、提呈細胞（antigen presenting cell，APC）。專職APC：巨噬細胞、樹突狀細胞、B 細胞。兼職APC：內皮細胞、成纖維細胞、活化的T細胞等,1、單核-巨噬細胞系統(tǒng)(mononuclear phagocyte system),單核-巨噬細胞系統(tǒng)包括血液中的單核細胞（monocyte）和組織中固定或游走的巨噬細胞（macrophage），在功能上都有吞噬作用。,單核-巨噬細胞均起源于骨髓多能干細胞，在骨髓中前單核細

34、胞分化成熟為單核細胞進入血流，停留數(shù)小時至數(shù)月后，經血流隨機分布到全身多種組織器官中。進入組織中隨即發(fā)生形態(tài)變化，分化成熟為巨噬細胞：肝臟中的枯否氏細胞肺臟中有塵細胞結締組織中的組織細胞神經組織中的小膠質細胞脾和淋巴結中的固定和游走的巨噬細胞等。,2、樹突狀細胞(dendritic cells),樹突狀細胞，來源于骨髓和脾臟的紅髓，成熟后主要分布在脾和淋巴結，結締組織中也廣泛存在。是由不同干細胞分化而來的一類專職抗原提呈細

35、胞，也是體內抗原提呈作用最強的一類細胞。,3、B細胞：除DC和巨噬細胞外，B細胞也是一類重要專職APC。B細胞能持續(xù)表達MHCII類分子，能有效提呈抗原給CD4+T細胞。4、兼職抗原提呈細胞主要有：內皮細胞、成纖維細胞、活化的T細胞等。,三、其它免疫細胞,1、粒細胞系統(tǒng)（granulocyte）胞漿中含有顆粒的白細胞統(tǒng)稱為粒細胞，分布于外周血中的，細胞漿含有特殊染色顆粒的一群白細胞。粒細胞的細胞核呈明顯的多形性（桿狀或分葉），又稱

36、多形核細胞 。主要有：中性粒細胞(neutrophil)、嗜酸性粒細胞(eosinophil)、嗜堿性粒細胞(basopil)和肥大細胞(mast cell) 。,中性粒細胞 (Neutrophil),在普通光學顯微鏡下觀察Giemsa染色血涂片，中性粒細胞呈淡藕荷色，多葉核，胞漿中含有大量的細胞顆粒。透射電鏡下其胞漿顆粒清晰可辨。,,RBC,,Neutrophils represent 60-70% of leukocytes in

37、 the peripheral blood. Their granules contain alkaline phosphatase, lysozyme, lactoferrin etc.,They are the earliest phagocytic cells to appear in the bacterial infection and are prominent constituent of pus.,嗜酸性粒細胞 (Eos

38、inophil),在普通光學顯微鏡下觀察Giemsa 染色的血涂片，嗜酸性粒細胞胞核為雙葉狀，胞漿中含有大量深紅色細胞顆粒。透射電鏡下其胞漿顆粒呈結晶狀。,Eosinophils represent 2-4% of peripheral blood white cells. Their granules contain histaminase, acid phosphatase, and major basic protein. The

39、y are important in destroying parasites, phagocytosing Ag-bound complexes, and combating histamine levels during allergic reaction.,嗜堿性粒細胞 (Basophil),在普通光學顯微鏡下觀察Giemsa染色的血涂片，嗜堿性粒細胞胞漿中布滿深藍色細胞顆粒。透射電鏡下胞漿顆粒中充滿致密物質。,Basophils

40、 represent <1% of peripheral blood white cells. Their granules contain histamine, heparin, and chemotactic factors for neutrophils and eosinophils. They are similar to mast cells in that they participate in IgE-mediat

41、ed hypersensitive responses.,肥大細胞 (mast cell),組織中的肥大細胞含有大量致密細胞顆粒，激活后釋放顆粒的內容物，留下許多細胞顆?？昭ā?大鼠肥大細胞電鏡照片,左：大鼠腹腔肥大細胞含有電子密度顆粒；右：在與IgE共同孵育后，可出現(xiàn)顆粒內含物的外吐及空泡化。,2、紅細胞,紅細胞也具有免疫功能，其表面具有許多與免疫有關的物質，參與免疫應答的調節(jié)。紅細胞表面有一種叫補體受體(CR1)的蛋白質，能粘附

42、免疫復合物，是體內攜帶、運輸及清除循環(huán)免疫復合物（CIC)的主要承擔者。紅細胞免疫作用主要有： (1)識別攜帶抗原 。(2)清除循環(huán)免疫復合物。 (3)增強T淋巴細胞的免疫應答。 (4)促進巨噬細胞對免疫復合物吞噬作用。(5)紅細胞在其細胞膜表面具有過氧化物酶，對免疫復合物起著巨噬細胞的同樣殺傷作用。,第三節(jié) 免疫相關分子,參與免疫相關的分子包括抗體、補體及細胞因子等。 1、抗體（antibody）抗體是機體在抗原刺激下，產生

43、的一種具有與該抗原發(fā)生特異性結合反應的免疫球蛋白。主要存在于動物的血液、淋巴液、粘膜分沁物和組織液中，是構成機體體液免疫應答的主要物質。,2、補體（complement）是存在于正常人和動物血清中的一組具有酶原活性的血清球蛋白，由多種成分組成，具有非特異性殺菌活性的物質。因在早期研究中，它可促進特異性抗體溶解相應的細菌和紅細胞，故稱為補體。,3、 細胞因子(cytokine，CK)一類由免疫細胞（單核\巨噬細胞、T細胞、B細