tlr4、pparγ異常與潰瘍性結(jié)腸炎腸粘膜免疫紊亂的關(guān)系研究最全版

1、TLR4、PPAR-γ異常與潰瘍性結(jié)腸炎腸粘膜免疫紊亂的關(guān)系研究,胡仁偉四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科,1,yrty,潰瘍性結(jié)腸炎（UC）,慢性非特異性腸道炎癥性疾病。青、中年好發(fā)。部位：結(jié)腸粘膜和粘膜下層，以直腸和遠端結(jié)腸為主。癥狀：腹瀉、粘液膿血便和腹痛。治療：5-AS、激素和免疫抑制劑。,2,yrty,UC流行病學(xué),歐美患病率 200/105，發(fā)病率10-20/105。我國既往較少見，近年逐漸增多。,3,yrty,國內(nèi)期刊檢

2、索結(jié)果取自 中國科技期刊數(shù)據(jù)庫1989.1-2003.10,包括中國實用內(nèi)科雜志、中國實用外科雜志、中國影像學(xué)雜志、內(nèi)鏡、臨床內(nèi)科、臨床消化雜志、華人消化雜志（中、英文版）、胃腸病學(xué)、中國肛腸病雜志、各醫(yī)學(xué)院校學(xué)報、國外醫(yī)學(xué)系列等1260種醫(yī)學(xué)專業(yè)期刊，2500多種相關(guān)醫(yī)學(xué)期刊全文（文摘），累計超過1695841條。,我國尚無流行病學(xué)報告,4,yrty,UC文章情況,小 計 2753,5,yrty,近15年UC病例數(shù),小

3、 計 129684,6,yrty,歷次學(xué)術(shù)會報告病例數(shù),年代 UC 1978 337 1986 581 1993 3065 1999 1507,,,,,7,yrty,不同年代我院住院病例數(shù),50’ 60’ 70’ 80

4、’ 90’______________________________________ UC 24 28 31 170 165 _______________________________________,,8,yrty,與其他發(fā)達國家類似，21世紀(jì)我國UC將進一步增加。深入研究該病發(fā)病機制可能對其治療和預(yù)后產(chǎn)生深遠影響。,9,yrty,U

5、C 病因、發(fā)病機制,遺 傳 感 染 免 疫,10,yrty,遺傳,家族聚集現(xiàn)象。不同種族的發(fā)病率不同。與免疫遺傳疾病的關(guān)系。UC相關(guān)基因研究： HLA-DR2,-DR9,DRB1*0103正相關(guān)。 HLA-DR4 負相關(guān)。 易感位點3、7、12條染色體。,11,yrty,感染無直接證據(jù)表明細菌感染是UC的病因，但微生物促進UC發(fā)生的觀點正被接受。,對動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)動物在無菌環(huán)境

6、中不能誘導(dǎo)出結(jié)腸炎癥。針對細菌抗原的免疫反應(yīng)增強?？股睾痛偕鷳B(tài)制劑對UC病人有益。,12,yrty,免疫反應(yīng)異常,腸粘膜免疫系統(tǒng)耐受性減弱，腸腔抗原容易使免疫細胞被激活。T細胞亞群比例失調(diào)、過量促炎細胞因子，引起和放大粘膜炎癥。,13,yrty,T細胞亞群和細胞因子平 衡,CD4＋/CD8＋T細胞，Th1/Th2細胞亞群。促炎與抗炎細胞因子、Th1和Th2樣細胞因子。,14,yrty,15,yrty,16,yrty,腸粘膜

7、免疫耐受減弱的原因,具體機制尚不明確，可能與腸粘膜TLR4 (Toll like receptor 4) 表達增多PPAR（Peroxisome proliferator activated receptor)-γ表達減少 有 關(guān)。,17,yrty,TLR4,TLRs的一種亞型，為跨膜受體蛋白，含胞外亮氨酸重復(fù)序列和胞內(nèi)IL-1R同源結(jié)構(gòu)。分布于免疫活性細胞和血管內(nèi)皮細胞，介導(dǎo)對細菌和真菌感染的免疫反應(yīng)。連接先天性

8、免疫和獲得性免疫的重要物質(zhì)。,18,yrty,TLR4主要識別革蘭氏陰性細菌的胞壁成分LPS并被激活。TLR4被激活后，向下傳信號激活核轉(zhuǎn)錄因子- κB（NF-κB)。 TLR4過量表達將導(dǎo)致NF-κB過度活化。,19,yrty,TLR4信號傳導(dǎo)途徑,20,yrty,NF-κB,兩個Rel家族亞單位組成，p50/p65異二聚體最常見。能與多種基因啟動子或增強子結(jié)合并促進其轉(zhuǎn)錄。調(diào)節(jié)多種炎癥和免疫基因的表達，影響多種細胞因子

9、（如IL-1、TNF-α等）基因轉(zhuǎn)錄。通過多種途徑對抗細胞凋亡。,21,yrty,凋亡,一定生理或病理條件下，遵循自身的程序，自行結(jié)束生命的過程。在免疫系統(tǒng)中，調(diào)控免疫活性細胞的壽命，避免出現(xiàn)過高或無限制的免疫應(yīng)答。 凋亡也是維持腸粘膜免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和對腸腔抗原耐受的重要機制。,22,yrty,NF-κB過度活化將導(dǎo)致：大量IL-1、IL-6和TNF-α等促炎癥性細胞因子產(chǎn)生。細胞凋亡減少，包括免疫活性細胞的凋亡減少。

10、這些均可能引起腸粘膜免疫紊亂。,23,yrty,TLR4還可直接促進樹突狀細胞（DC）成熟，增強其抗原遞呈和分泌促炎細胞因子分泌的能力。DC是一種抗原遞呈細胞，表達MHC-抗原肽復(fù)合物，并傳遞共刺激信號，促進T細胞激活，啟動細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。因此， TLR4過度表達比將引起免疫紊亂和炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大。,24,yrty,國外的研究已經(jīng)證明TLR4在UC結(jié)腸組織表達升高，我們的初步實驗也證明了同樣的結(jié)果。國外和我們的研究均證明U

11、C結(jié)腸粘膜組織存在大量活化的NF-κB 和促炎癥性細胞因子。,25,yrty,研究顯示UC腸粘膜的免疫活性細胞的凋亡較對照組明顯減少。 UC腸粘膜TLR4 、NF-κB 活化 、免疫活性細胞凋亡 和促炎細胞因子 之間的內(nèi)在聯(lián)系還需進一步證明。,,,,,26,yrty,PPAR-γ,一種由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬Ⅱ型核受體超家族成員 。PPAR-γ主要在脂肪、腸組織和造血干細胞中表達。在單核/巨噬細胞、泡沫細胞、血

12、管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞等細胞中也表達。,27,yrty,PPAR-γ信號傳導(dǎo)途徑,,28,yrty,最初發(fā)現(xiàn)PPAR-γ與調(diào)控脂肪細胞的分化和脂肪代謝有關(guān) 。后來發(fā)現(xiàn)它也參與炎癥的調(diào)節(jié)，其機制可能為抑制NF-κB活化。PPAR-γ可調(diào)控細胞的生長周期，誘導(dǎo)DC凋亡，抑制DC活性 。,29,yrty,由此可見，PPAR-γ是一種對免疫和炎癥反應(yīng)具有負調(diào)控作用 的重要信號物質(zhì)，其表達減弱很可能會引起過度的免疫和炎癥反應(yīng)。,30,yrty

13、,國外和我們的研究均證明UC結(jié)腸粘膜PPAR-γ表達減少。PPAR-γ 與NF-κB 活化 、免疫活性細胞凋亡 和促炎細胞因子 之間的內(nèi)在聯(lián)系也需進一步證明。,,,,,31,yrty,綜上所述，TLR4和PPAR-γ分別介導(dǎo)促進和抑制炎癥的信號，在調(diào)控免疫和炎癥反應(yīng)的過程中具有相反作用。,32,yrty,TLR4和PPAR-γ信號可能作用機制,33,yrty,,TLR4 、PPAR-γ 將導(dǎo)致促進與抑制免疫和炎癥反應(yīng)

14、的信號失衡，引起了UC腸粘膜免疫紊亂和腸道炎癥。 調(diào)節(jié)他們的水平是否有可能恢復(fù)促炎/抗炎信號的平衡，糾正UC腸粘膜免疫紊亂，控制過度的炎癥反應(yīng)呢？,,,34,yrty,研究顯示：TLR4基因突變可明顯減輕STAT3敲除小鼠發(fā)生的結(jié)腸炎癥。利用表達PPAR-γ基因的腺病毒載體干預(yù)UC動物模型，可明顯減輕腸道炎癥。PPAR-γ配體噻唑烷二酮類藥物干預(yù)UC動物模型或治療病人減輕結(jié)腸炎癥。,35,yrty,,因此，阻斷或減弱 T