肝膽代謝消化系統(tǒng)

1、肝膽生化,王宏蘭,一、肝在物質代謝中的作用二、肝的生物轉化作用三、膽汁與膽汁酸的代謝四、膽色素的代謝與黃疸,本 章 內(nèi) 容,,教學目的,掌握：膽汁酸的種類和功能 肝臟的生物轉化作用熟悉：膽色素的正常代謝了解：影響生物轉化作用的因素,,,肝臟的組織結構與化學組成特點,有雙重血液供應有兩條輸出通路豐富的血竇豐富的線粒體豐富的內(nèi)質網(wǎng)、 高爾基體、核糖體豐富的酶類,肝動脈、門靜脈 肝靜脈、膽道系

2、統(tǒng)提供能量合成蛋白質、酶類參與全身代謝、生物轉化,,,,,,,肝臟的結構、化學組成特點,雙重血液供應,門靜脈（養(yǎng)分）,肝動脈（O2）,,,,肝靜脈,體循環(huán),腎,尿,,,,,膽道系統(tǒng),腸,糞,,,獨特的組織結構和化學組成特點賦予肝復雜多樣的生物化學功能,肝是多種物質代謝的中樞生物轉化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）,,第 一 節(jié)肝在物質代謝中的作用,Function of Liver in M

3、aterial Metabolism,一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定 的重要器官,維持血糖濃度的恒定： 糖原合成 糖原分解

4、 糖異生肝功能受損：饑餓時易發(fā)生低血糖,,,回顧：肝內(nèi)主要進行的糖代謝途徑？,糖異生 肝糖原的合成與分解糖酵解途徑 糖的有氧氧化磷酸戊糖途徑,,不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)糖代謝,飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過多糖 →脂肪，以VLDL形式輸出空腹狀態(tài)肝糖原分解↑→CNS、RBC利用饑餓狀態(tài)以糖異生為主脂肪

5、動員↑→酮體合成↑ →節(jié)省葡萄糖,,二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位,（一）消化、吸收 :膽固醇 膽汁酸 肝功能受損：“脂肪瀉”（二）合成、運輸： 1、合成：TG、ChE/Ch、PL、LCAT、酮體 2、運輸：VLDL、HDL 肝功能受損：PL “脂肪肝” LCAT 血ChE/Ch,,,,,,,

6、,脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；膽固醇的合成與轉變；脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo CⅡ)；脂蛋白的降解 (LDL),回顧：肝內(nèi)進行的脂類代謝途徑主 要有哪些？,（三）分解：TG、FA（部分生成酮體）（四）利用：甘油,,三、肝的蛋白質合成及分解代謝（一）蛋白質的合成： 1、自身蛋白　　2、血漿蛋白 清蛋白

7、 凝血因子肝功能受損：清蛋白 水腫、A/G 凝血因子 凝血障礙,,,,,,,胎肝合成：甲胎蛋白,,2001NO32A．肝功能不良時，下列哪種蛋白質的合成受影響較小? A．清蛋白　 B．凝血酶原　C．凝血因子V、Ⅷ、ⅠⅩ等　D．免疫球蛋白　E．纖維蛋白原,,轉氨基、脫氨基、轉甲基、脫羧基 1、支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比值：

8、 支：肝外代謝 芳：肝內(nèi)代謝 肝功能受損：血中支/芳 2、肝細胞內(nèi)ALT比其它組織含量高 急性肝炎：血中ALT,,,,（二）氨基酸分解代謝,肝性腦病,3、清除血氨的主要器官 氨 尿素 腎排 肝功能受損：血氨 支/芳 胺類（假神經(jīng)遞質） 4、合成含

9、氮化合物,,,,,,,,四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝（一）吸收：膽汁酸---脂溶性維生素（二）轉化：輔酶合成 維生素A原 維生素A 維生素D3 25-OH-D3 膽道阻塞Vitk 出血傾向 肝功能受損：肝性佝僂?。ㄈ﹥Υ妫篈

10、、E、K、及B12,,,,,,,五、肝參與多種激素的滅活,激素的滅活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中轉化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。,,蜘蛛痣,肝掌,蜘蛛痣是一種特殊的毛細血管擴張癥。它多出現(xiàn)于面部、頸部及胸部，亦有其他部位出現(xiàn)者。 表現(xiàn)為中心部直徑2mm以下的圓形小血管瘤，向四周伸出許多毛細血管，且有分支，看上去恰似一個紅色的蜘蛛趴在皮膚上。,若用鉛筆尖壓迫中心部，蜘蛛痣就會

11、消失，因為蜘蛛痣的血流方向是從中心點流向周圍毛細血管分支，若中心部受壓則血流阻斷，蜘蛛痣因缺血而消失。,蜘蛛痣是怎樣形成的？ 大多數(shù)學者認為與雌激素代謝有關，青春期少女及妊娠期婦女由于體內(nèi)雌激素含量增加，會出現(xiàn)蜘蛛痣，這是一種正常表現(xiàn)。,若是男子或老年婦女突然出現(xiàn)蜘蛛痣則應提高警惕，因為肝硬變、肝癌及慢性肝炎伴有肝功能衰竭的病人，由于肝臟滅活雌激素的能力減弱，雌激素含量相應增加，引起體內(nèi)小動脈擴張而造成的，出現(xiàn)蜘蛛痣。因此有人說

12、，蜘蛛痣是肝功能衰竭的警示燈。,第 二 節(jié) 肝的生物轉化作用,Biotransformation Function of Liver,P233,一、體內(nèi)非營養(yǎng)物質有內(nèi)源性與外源性兩類,※ （一）生物轉化的概念 （Biotransformation）,非營養(yǎng)物質→代謝轉變，增加其水溶 性、極性→利于通過腎臟及膽道系統(tǒng)排出體外。,,,內(nèi)源性： 激素、 神

13、經(jīng)遞質、 胺類等,外源性： 食品添加劑、 藥物、毒物等,,生物轉化的對象--非營養(yǎng)物質,主要器官：肝臟 腎、肺、胃腸道、皮膚,※ 生物轉化的主要場所,二、生物轉化的意義,溶解度增加，易于排出體外 滅活、解毒或致毒,肝的生物轉化作用≠解毒作用（detoxification）,,三、肝的生物轉化包括兩相反應,第一相反應：

14、 氧化、還原、水解反應 第二相反應：結合反應,,（一）氧化反應是最多見的 生物轉化第一相反應,1.加單氧酶系是氧化異源物 最重要的酶存在部位：微粒體內(nèi)輔酶： NADPH+H 催化的基本反應：,,,RH+O2+NADPH+H+ ? ROH+NADP++H2O,,產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例：,,,苯胺,

15、對氨基苯酚,,意義： 增加藥物或毒物水溶性，利于排泄， 參與體內(nèi)許多重要物質的羥化過程。,VitD3 1, 25,(OH)2D3膽汁酸和類固醇激素合成過程中的羥化作用 黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質,,,黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素2, 3環(huán)氧化物，可與DNA分子中的鳥嘌呤結合，引起DNA突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險因素。,,2.單胺氧化酶類氧化脂肪族 和芳

16、香族胺類單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),存在部位：線粒體內(nèi),,,催化的反應胺類 醛 酸,,氧化脫氨基,,加水脫氫,,RCH2NH2+O2+H2O,RCHO+NH3+H2O2,,3.醇脫氫酶與醛脫氫酶將乙醇最終氧化成乙酸,存在部位：胞液中輔酶： NAD＋,催化的反應醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)

17、 催化 醇類 醛醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH) 催化 醛類 酸,,,肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）,MEOS是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時才被誘導而起作用。 乙醇經(jīng)MEOS氧化，不能產(chǎn)生ATP；還可增

18、加對氧和NADPH的消耗；產(chǎn)生羥乙基自由基,ADH與MEOS之間的比較,,（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是 第一相反應的主要還原酶 硝基還原酶類 (nitroreductase) 偶氮還原酶類 (azoreductase) 存在部位：微粒體 輔酶：NADPH 還原產(chǎn)物：相應胺類,,,,,,,（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶 是生物轉化的

19、主要水解酶,,,存在部位:胞液和微粒體,結合對象：凡含有羥基、羧基或氨 基的藥物、毒物或激素,結合劑： 葡萄糖醛酸、硫酸、乙?；?、 谷胱甘肽、 甘氨酸、甲基 等物質或基團,（四）結合反應是生物轉化第二相反應,,葡萄糖醛酸結合反應 ——最普遍,※ 葡萄糖醛酸基的直接供體：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),,H2O,酶： 葡萄糖醛酸基轉移酶

20、 (UDP-glucuronyl transferases，UGT),,微粒體,2.硫酸結合也是常見的結合反應,※ 硫酸供體：PAPS,酶：硫酸轉移酶 胞液 (sulfate transferase ),,+PAP,,3.乙?；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質 的重要轉化方式,異煙肼 乙酰輔酶A 乙酰異煙肼 輔酶A,主要轉化對象：芳香胺類,催化酶：乙酰

21、基轉移酶(acetyltransferase),4.谷胱甘肽結合是細胞應對親電子性 異源物的重要防御反應,環(huán)氧萘 谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽,結合對象：鹵代、環(huán)氧化物催化酶：谷胱甘肽S-轉移酶 (glutathione S-transferase, GST),黃曲霉素B1-8、9環(huán)氧化物,,谷胱甘肽結合產(chǎn)物,,GSHGST,5.甲基化是代謝內(nèi)源化合物

22、 的重要反應,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),6.甘氨酸主要參與含羧基異源物 的結合轉化,小結：生物轉化,2、部位最常見在肝臟微粒體，小部分在胞液,1、概念,非營養(yǎng)物質→代謝轉變，增加其水溶性、極性→利于通過腎臟及膽道系統(tǒng)排出體外,小結：生物轉化,3、分類,第一相反應-氧化、還原、水解反應（

23、以微粒體依賴的單加氧酶系最重要）第二相反應-結合反應： 葡萄糖醛酸(UDPGA),,小結：生物轉化,4、意義 溶解度增加，易于排出體外 （ 滅活、解毒或致毒） 肝的生物轉化作用≠解毒作用,,生物轉化的第一、二相反應,生物轉化的第一、二相反應,2000NO146X．肝中進行生物轉化時，較常見的結合物是 A．乙酰CoA　B．葡萄糖醛酸　C．谷胱甘肽　D． 3’磷酸

24、腺苷5’磷酸硫酸,生物轉化反應的特點,轉化反應的連續(xù)性 反應類型的多樣性 解毒與致毒的雙重性,,多環(huán)芳烴的生物轉化過程,四、生物轉化作用受許多 因素的影響,（一）年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉化產(chǎn)生明顯影響,年齡：新生兒→對藥物及毒物耐受性較差 老年人→對許多藥物的耐受性下降疾?。焊喂δ堋幬锘蚨疚锏臏缁钏俣?下降,（二）許多異源物可誘導生物轉化

25、 的酶類,,第 三 節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝,Metabolism of Bile and Bile Acids,一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽,正常成人分泌量：300～700ml/天,膽 汁 膽汁酸的代謝,,,肝膽汁(肝分泌)膽囊膽汁(膽囊濃縮),水分多,比重小透明,澄清,偏堿性,金黃色水分少,比重大黃褐色/棕綠色有苦味,膽汁,,膽總管和胰管共同開口處,,兩種膽汁的百分組成和部分性質,膽汁

26、成分,膽汁酸 (膽汁酸鹽)蛋白質脂肪酸/膽固醇/磷脂膽紅素磷酸酶無機鹽排泄物水,,,膽汁的功能 1.作為消化液，促進脂類的消化和吸收 2.作為排泄液，將體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物(膽紅素、膽固醇)及經(jīng)肝生物轉化的非營養(yǎng)物排入腸腔，隨糞便排出體外。,膽汁酸(bile acids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 。,二、膽汁酸有游離型、結合型及初級、次級之分,,（一）膽汁酸的分類,游離

27、膽汁酸(free bile acid),結合膽汁酸(conjugated bile acid),,1、 按結構分,,游離膽汁酸,,,,,結合膽汁酸,,2、按來源分,是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸。包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應結合型膽汁酸。,,初級膽汁酸,在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。,次級膽汁酸,膽酸,脫氧膽酸,初級膽汁酸,次級膽汁酸,,,鵝脫氧膽酸,石膽酸,次級膽汁酸,

28、初級膽汁酸,,,,H,COOH,O,H,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3,12,7,初級膽汁酸（肝細胞）,初級游離膽汁酸初級結合膽汁酸（甘氨酸/?；撬幔?膽酸鵝脫氧膽酸甘氨膽酸牛磺膽酸甘氨鵝脫氧膽酸牛磺鵝脫氧膽酸,次級膽汁酸（腸道）,次級游離膽汁酸次級結合膽汁酸（甘氨酸/?；撬幔?脫氧膽酸石膽酸甘氨脫氧膽酸牛磺脫氧膽酸甘氨石膽酸牛磺石膽酸,膽汁酸及膽汁酸鹽,,甘氨膽酸,牛

29、磺膽酸,,初級游離膽汁酸（肝）,膽固醇,,7α-羥化酶,7α-羥膽固醇,,,,,,膽酸,鵝脫氧膽酸,甘氨鵝脫氧膽酸,牛磺鵝脫氧膽酸,,腸菌水解脫羥,腸菌水解脫羥,脫氧膽酸,石膽酸,次級游離膽汁酸（腸）,1996NO143X．屬于次級膽汁酸的有A．7-脫氧膽酸B．?；悄懰酑．石膽酸D．鵝脫氧膽酸,2008NO160X肝臟合成的初級膽汁酸有A．膽酸B．鵝脫氧膽酸C．甘氨膽酸D．?；悄懰?膽汁酸的種類,按結構分類： 游離型

30、膽汁酸： 膽酸、鵝脫氧膽酸、 脫氧膽酸、石膽酸　　　　　 結合型膽汁酸： 膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸及 石膽酸與甘氨酸和?；撬岬慕Y合產(chǎn)物 按來源分類： 初級膽汁酸： 膽酸、鵝脫氧膽酸，及其與 甘氨酸和?；撬岬慕Y合產(chǎn)物 次級膽汁酸： 脫氧膽酸、石膽酸，及其與

31、 甘氨酸和牛磺酸的結合產(chǎn)物,,,7,3,12,7,3,12,,,,7,7,,17,3,3,12,,,,24,圖17-2,,（一）促進脂類的消化與吸收 立體構型—— 親水面-疏水面（較強的乳化劑）,,,三、膽汁酸的功能 P241,,（二）維持膽汁中膽固醇的溶解 狀態(tài)以抑制膽固醇析出 膽汁中膽汁酸、卵磷脂與 膽固醇的正常比值 ? 10︰1,,四、膽汁酸代謝及膽汁酸的腸肝循

32、環(huán),（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇 為原料生成部位：肝細胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇,體內(nèi)清除膽固醇的主要去路﹡限速酶：7α-羥化酶,,初級膽汁酸的生成膽固醇(27C) 7α-羥膽固醇→→→初級膽汁酸0.4~ 0.6g/日 (24C

33、),肝細胞,7α-羥化酶,,膽酸,鵝脫氧膽酸,,,甘氨酸 ?；撬?,,,,初級游離膽汁酸初級結合膽汁酸（甘氨酸/?；撬幔?膽酸 鵝脫氧膽酸 甘氨膽酸 牛磺膽酸 甘氨鵝脫氧膽酸 ?；蛆Z脫氧膽酸,,,（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌 作用生成,部位：小腸下段和大腸過程,初級膽汁酸,次級膽汁酸,,腸菌,水解脫羥基,,次級膽汁酸的生成,初級結合 膽汁酸,,腸道,膽汁,,細菌,甘

34、氨酸 ?；撬?初級游離 膽汁酸,膽酸,鵝脫氧膽酸,,,,7α脫羥,脫氧膽酸,石膽酸,次級膽汁酸,,次級游離膽汁酸次級結合膽汁酸（甘氨酸/?；撬幔?脫氧膽酸石膽酸甘氨脫氧膽酸牛磺脫氧膽酸甘氨石膽酸?；鞘懰?,,（三）膽汁酸的腸肝循環(huán),膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉變?yōu)榻Y合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過程稱膽汁酸的腸肝循環(huán)

35、(enterohepatic circulation of bile acid) 。,概念:,,,膽汁酸腸肝循環(huán),回腸,結合型膽汁酸,,游離型膽汁酸,,膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義,使有限的膽汁酸重復利用，彌補肝合成膽汁酸的不足，促進脂類的消化與吸收。肝臟每天合成膽汁酸0.4 - 0.6克正常人體肝臟內(nèi)膽汁酸池：3 - 5克維持脂類物質消化吸收需要16 - 32克膽汁酸每天約進行6 - 12次腸肝循環(huán),單 選 題1．膽固醇轉變?yōu)?/p>

36、膽汁酸的限速酶是A．1-α-羥化酶 B．25-羥化酶 C．7α-羥化酶 D．HMGCoA還原酶 E．HMGCoA裂解酶,,2．初級膽汁酸不包括A．膽酸 B．鵝脫氧膽酸 C．甘氨膽酸 D．?；悄懰?E．石膽酸,3．次級膽汁酸不包括A．脫氧膽酸 B．石膽酸 C．牛磺脫氧膽酸 D．甘氨脫氧膽酸 E．膽

37、酸,4．膽紅素主要來源于A．血紅蛋白分解 B．肌紅蛋白分解 C．過氧化物酶分解 D．過氧化氫酶分解 E．細胞色素分解,5．未結合膽紅素為A．直接膽紅素 B．肝膽紅素 C．重氮試劑反應直接陽性 D．能隨尿排出 E

38、．能通透細胞膜對腦有毒性作用,6．對游離膽紅素的錯誤描述為A．是與葡萄糖醛酸結合的膽紅素 B．可與清蛋白結合 C．與重氮試劑反應緩慢 D．間接反應膽紅素 E．不能經(jīng)腎隨尿排出,7．對血漿膽紅素的描述不正確的是A．血漿中的膽紅素多為游離膽紅素 B．膽紅素為有毒的脂溶性物質C．正常情況下，血漿中膽紅素含量甚微 D．血漿

39、中膽紅素多為結合性膽紅素E．肝清除膽紅素能力遠遠大于機體產(chǎn)生膽紅素的能力,8．合成膽色素的原料是A．膽紅素 B．血紅素 C．膽綠素 D．膽素原 E．膽素,9．膽紅素在血中運輸，主要和哪種蛋白結合A．清蛋白 B．球蛋白 C．Y蛋白 D．Z蛋白 E．環(huán)蛋白,10． 生物轉化中

40、第一相反應最主要的是A．水解反應 B．還原反應 C．氧化反應 D．脫羧反應 E．加成反應,多選題,1．初級膽汁酸包括A．脫氧膽酸 B．膽酸 C．石膽酸 D．鵝脫氧膽酸 E．甘氨膽酸,,2． 肝臟進行第二相生物轉化反應常見的結合物質的活性供體是A．UDPGA B．SAM