微炎癥狀態(tài)患者

1、珠海健帆生物科技有限公司,維持性血液透析患者的 微炎癥狀態(tài)及其對(duì)策,www.jafron.com,內(nèi)容提要,,,,維持性血液透析現(xiàn)狀及并發(fā)癥,1,,,了解微炎癥狀態(tài),2,,,微炎癥狀態(tài)的臨床對(duì)策,3,www.jafron.com,美國終末期腎病替代治療人數(shù),www.jafron.com,,,,,,,

2、,2001年,2002年,30700,,33860,,,,,,37534,51120,41350,45650,65074,118102,2005年,2003年,2004年,2006年,2007年,2008年,我國終末期腎病維持性血液透析治療人數(shù),www.jafron.com,,維持性血液透析常見并發(fā)癥,營養(yǎng)不良,,www.jafron.com,維持性血液透析患者慢性炎癥概況,,不同國家維持性血液透析患者慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生率,www.ja

3、fron.com,微炎癥狀態(tài)是指一種非微生物感染引起的、低強(qiáng)度、慢性進(jìn)展性非顯性炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥標(biāo)志蛋白及炎性細(xì)胞因子輕度持續(xù)增高，并因此導(dǎo)致患者各種并發(fā)癥。,維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)概況,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)與微生物感染引起的全身急性炎癥是不同的疾病，微炎癥狀態(tài)是多種因素作用的結(jié)果，炎癥反應(yīng)輕微而持久，抗生素治療效果差。,維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)概況,微炎癥狀態(tài)≠微生物感染,www.

4、jafron.com,微炎癥狀態(tài)發(fā)生的原因,,慢性腎功能衰竭,血液透析相關(guān)因素,微炎癥狀態(tài),其他因素,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)發(fā)生原因之慢性腎衰竭,各種原發(fā)及繼發(fā)腎臟疾病均存在機(jī)體免疫功能異常，始終都伴隨著炎性因子的異常表達(dá)。體內(nèi)代謝紊亂，而隨著腎臟清除率的不斷下降，導(dǎo)致代謝所產(chǎn)生的毒素及細(xì)胞因子排泄障礙，各種毒素水平逐步升高，均可以促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展。,CRF,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)發(fā)生原因之血液透

5、析相關(guān)因素,透析膜的生物不相容性：透析膜的生物不相容性指血液與透析膜接觸后引起補(bǔ)體、白細(xì)胞、單核細(xì)胞的變化，以及細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)的釋放，凝血功能、β2微球蛋白以及其他方面的改變，導(dǎo)致出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。透析液的污染：若透析液被細(xì)菌污染，雖然透析膜為半透膜，細(xì)菌不能直接通過，但細(xì)菌的代謝產(chǎn)物可逆向?yàn)V過及擴(kuò)散至血液側(cè)，釋放的致熱原刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥因子。血管通路的存在及使用：血管通路尤其是靜脈留置導(dǎo)管的感染是一個(gè)不容忽視的問

6、題，如中心靜脈留置導(dǎo)管、動(dòng)靜脈瘺處的隱匿感染及反復(fù)穿刺可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的激活產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，從而參與微炎癥狀態(tài)的維持。,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)發(fā)生原因之其他因素,細(xì)菌與病毒的持續(xù)感染容量負(fù)荷過多與充血性心力衰竭。氧化應(yīng)激脂質(zhì)代謝異常鐵負(fù)荷過度基因水平的調(diào)節(jié),www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響,微炎癥狀態(tài)本身并沒有明顯的癥狀，但它是腎衰竭多種嚴(yán)重并發(fā)癥的主要原因，引起和加重動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致腎

7、衰竭患者心腦血管事件發(fā)生率增加，導(dǎo)致營養(yǎng)不良，引起營養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈粥樣硬化（MIA） 綜合征，使生活質(zhì)量降低和病死率增加。,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)和營養(yǎng)不良 炎癥因子直接抑制胃腸系統(tǒng)的消化與吸收，間接通過厭 食中樞引起患者食欲下降，造成營養(yǎng)不良。 炎癥反應(yīng)引起機(jī)體主動(dòng)活動(dòng)減少。 炎性細(xì)胞因子加速蛋白，尤其是肌肉蛋白的分解代謝。 升高的炎癥因子可以促進(jìn)瘦素分泌，介導(dǎo)食欲下降。,微炎癥狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響

8、,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)與尿毒癥相關(guān)性貧血：炎癥因子可抑制骨髓紅細(xì)胞生成，減少內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素形成，導(dǎo)致對(duì)外源性紅細(xì)胞生成素的抵抗，誘發(fā)腸道出血,并可導(dǎo)致鐵代謝紊亂(腸道鐵吸收減少、鐵蛋白生成增加、轉(zhuǎn)鐵蛋白生成減少)。,微炎癥狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)與胰島素抵抗：微炎癥狀態(tài)可能通過某種途徑導(dǎo)致胰島素受體或受體后缺陷而加重胰島素抵抗。,微炎癥狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響,www.jafron.c

9、om,微炎癥狀態(tài)與腎病進(jìn)展：微炎癥反應(yīng)時(shí)，引起炎癥性損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在腎臟沉積，腎臟纖維化形成，腎臟結(jié)構(gòu)和功能受損，腎小管周圍毛細(xì)血管堵塞、有效腎單位大量減少、腎小球?yàn)V過率進(jìn)一步降低，腎功能進(jìn)行性惡化。,微炎癥狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)的觀察指標(biāo),急性反應(yīng)時(shí)相蛋白 C - 反應(yīng)蛋白(CRP)血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid a protein, SAA)纖維蛋白原細(xì)胞因子的活

10、化白細(xì)胞介素- 1 ( IL - 1) 白細(xì)胞介素- 6 ( IL - 1)腫瘤壞死因子- α( TNF - α),www.jafron.com,CRP 是肝臟在炎癥刺激時(shí)產(chǎn)生，參與局部或全身的炎癥反應(yīng)。可反映患者體內(nèi)炎癥的活動(dòng)程度，是微炎癥狀態(tài)時(shí)的一項(xiàng)客觀敏感的指標(biāo)，也是機(jī)體存在細(xì)胞因子激活的標(biāo)志。 微炎癥狀態(tài)時(shí)，機(jī)體CRP明顯增高( > 8 mg/ L)，但是不超過10～15 mg/ L，這是判

11、斷微炎癥反應(yīng)狀態(tài)的標(biāo)志。,微炎癥狀態(tài)的觀察指標(biāo),www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)的對(duì)策,改善透析膜生物相容性改善透析用水和透析液質(zhì)量藥物治療組合型人工腎,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)的對(duì)策,改善透析膜生物相容性 通過膜的修飾、改變膜的通透性、透析器復(fù)用等方面提高透析器生物相容性。,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)的對(duì)策,改善透析用水和透析液質(zhì)量 采用超純透析液進(jìn)行透析，可以減少

12、細(xì)胞因子釋放，降低炎癥反應(yīng)。 目前尚沒有關(guān)于ESRD 維持性血液透析慢性微炎癥狀態(tài)和長期并發(fā)癥中，透析液微生物質(zhì)量是否是一個(gè)原因的結(jié)論，也不知道透析液純度和患者臨床結(jié)果之間是否有量效關(guān)系。,www.jafron.com,微炎癥狀態(tài)的對(duì)策,藥物治療 抗炎癥治療藥物包括抗細(xì)胞因子（如抗體IL-1受體拮抗劑、TNF受體等）、他汀類、RAS系統(tǒng)阻斷劑等，正處于積極地實(shí)驗(yàn)探索階段，有待進(jìn)一步觀察，目前尚未被推薦于臨

13、床應(yīng)用。,www.jafron.com,PiorryHeritier,,尿毒癥概念,1840年,200余種毒素,尿毒癥癥狀,機(jī)體代謝紊亂,細(xì)胞與組織器官結(jié)構(gòu)損傷與功能失常,,尿毒癥毒素與血液透析并發(fā)癥,www.jafron.com,1. 尿毒癥患者濃度水平明顯高于正常人 2. 有明確的理化性質(zhì)與分子結(jié)構(gòu)3. 與特異的尿毒癥癥狀明確相關(guān) 4. 可在動(dòng)物模型再現(xiàn)尿毒癥癥狀或組織細(xì) 胞損傷現(xiàn)象5. 清除該物質(zhì)時(shí)可減輕或緩解尿毒

14、癥癥狀,尿毒癥毒素的特征,www.jafron.com,,,,,小分子水溶性溶質(zhì),與蛋白質(zhì)結(jié)合的小分子化合物,中分子物質(zhì),蛋白質(zhì)類,尿毒癥毒素,尿毒癥毒素,www.jafron.com,與微炎癥狀態(tài)相關(guān)的尿毒癥毒素,,,,,,,TNF-α,IL-1,IL-6,CRP,Hcy,AGEs,微炎癥狀態(tài),www.jafron.com,與營養(yǎng)不良相關(guān)的尿毒癥毒素,同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) 是一種含巰基的非必需氨基酸

15、，是由甲硫氨酸脫氨基后形成的，本身是小分子物質(zhì)，但在人體與蛋白質(zhì)結(jié)合。Hcy可以促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展，是心血管疾病一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。,www.jafron.com,與營養(yǎng)不良相關(guān)的尿毒癥毒素,終末糖基化產(chǎn)物(advanced glycosylation end products，AGEs) 是體內(nèi)多種蛋白質(zhì)的氨基酸、脂質(zhì)和脂蛋白經(jīng)非酶促糖基化反應(yīng)產(chǎn)生的終末產(chǎn)物。AGEs可以刺激細(xì)胞產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，激活單核細(xì)胞，引發(fā)炎癥

16、，而炎癥又可以使AGEs的產(chǎn)生增加。,www.jafron.com,與營養(yǎng)不良相關(guān)的尿毒癥毒素,C-反應(yīng)蛋白(c-reacting protein, CRP)　　是經(jīng)典的急性時(shí)相蛋白。由肝臟合成、分泌，其濃度在急性炎癥的早期可急劇升高，慢性炎癥時(shí)也明顯升高,是判斷炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，同時(shí)CRP也是炎癥反應(yīng)作用于機(jī)體的重要環(huán)節(jié)?！　RP是由5個(gè)結(jié)構(gòu) 相同的未糖基化多肽亞單位連接而成，其

17、 亞單位由187個(gè)氨基酸組成，電鏡下呈環(huán)狀 對(duì)稱的五面體。,www.jafron.com,與營養(yǎng)不良相關(guān)的尿毒癥毒素,IL-1、IL-6、 TNF-α 　 均是由免疫細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的高活性、多功能小分子蛋白質(zhì)，IL - 1 分子量17. 5kDa，IL - 6 分子量26kDa ，TNF-α 分子量為17kDa，單體多與相對(duì)分子量為27～33kDa的可溶性受體結(jié)合，具有活性的TNF以三聚體形

18、式存在。 在細(xì)胞分化發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中發(fā)揮重要作用。,www.jafron.com,與營養(yǎng)不良相關(guān)的尿毒癥毒素,IL-1、IL-6、 TNF-α 腎功能減低時(shí)毒素儲(chǔ)留及氧化應(yīng)激、液體超負(fù)荷、透析生物不相容等因素致使機(jī)體的免疫應(yīng)答發(fā)生改變，刺激細(xì)胞合成與釋放炎性細(xì)胞因子，呈現(xiàn)出促炎癥狀態(tài)；此外由于腎小球?yàn)V過率降低而清除減少導(dǎo)致全身微炎癥狀態(tài)。炎癥因子可以抑制白蛋白的合成，抑制肌肉蛋白

19、質(zhì)的合成，增加骨骼肌的分解代謝。還可以通過抑制食欲和改變進(jìn)食行為，促進(jìn)營養(yǎng)不良的發(fā)生。,www.jafron.com,Hcy分子量121Da，但大多與蛋白結(jié)合。AGEs2000～ 6000Da，且多與蛋白結(jié)合。而CRP分子量105kDa， IL - 1 分子量17. 5kDa， IL - 6 分子量26kDa , TNF-α分子量為17kDa。單純血液透析對(duì)這些毒素清除效果較差，清除速率遠(yuǎn)小于其產(chǎn)生速率，透析后血漿中水平仍很高。,與營養(yǎng)

20、不良相關(guān)的尿毒癥毒素清除,www.jafron.com,組合型人工腎,血液灌流(hemoperfution，HP)，又名血液吸附。是血液藉助體外循環(huán)，引入裝有固定吸附劑的容器中，以吸附清除外源性和內(nèi)源性的毒物，達(dá)到血液凈化的一種治療方法。2004年加拿大麥吉爾大學(xué)張明瑞教授在“世界血液灌流的現(xiàn)狀和新技術(shù)”學(xué)術(shù)報(bào)告中提出了： 組合型人工腎(HD+HP),www.jafron.com,血液透析聯(lián)合血液灌流，

21、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，全面清除終末期腎病的代謝產(chǎn)物、毒物、致病因子以及調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡，從而達(dá)到內(nèi)環(huán)境的平衡。,組合型人工腎,www.jafron.com,不同血液凈化方式對(duì)蛋白結(jié)合毒素的清除作用,透析＋灌流 彌散吸附 高 高 高,www.jafron.com,組合型人工腎對(duì)微炎癥狀態(tài)相關(guān)毒素的清除,,HP+HD,HD,Hcy,,,清除率,煙臺(tái)市萊陽中心醫(yī)院,,,

22、,www.jafron.com,組合型人工腎對(duì)微炎癥狀態(tài)相關(guān)毒素的清除,,HP+HD,HD,AGEs,,,清除率,煙臺(tái)市萊陽中心醫(yī)院,,,,www.jafron.com,組合型人工腎對(duì)微炎癥狀態(tài)相關(guān)毒素的清除,,HP+HD,HD,IL-6,,,清除率,山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,,,,www.jafron.com,組合型人工腎對(duì)微炎癥狀態(tài)相關(guān)毒素的清除,,HP+HD,,HD,TNF- α,,,清除率,山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,,

23、,www.jafron.com,組合型人工腎對(duì)微炎癥狀態(tài)相關(guān)毒素的清除,,HP+HD,,HD,CRP,,,清除率,山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,,,www.jafron.com,組合型人工腎對(duì)微炎癥狀態(tài)相關(guān)毒素的清除,,HP+HD,,HD,CRP,,,清除率,南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院,,,www.jafron.com,組合型人工腎的治療方案,治療原則：預(yù)防為主 治療為輔 中大分子毒素、蛋白結(jié)合毒素的致病作用是一個(gè)長期蓄積

24、的結(jié)果，引起的并發(fā)癥普遍在3～5年左右發(fā)生，故對(duì)尿毒癥相關(guān)的中大分子毒素、蛋白結(jié)合毒素宜早期進(jìn)行干預(yù)以延緩并發(fā)癥的發(fā)生、改善預(yù)后。,www.jafron.com,組合型人工腎的治療方案,對(duì)終末期腎病患者進(jìn)行常規(guī)HD的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的病情選擇以下治療方案的其中一種進(jìn)行HD＋HP?！〕Ｒ?guī)治療方案 （預(yù)防）維持治療方案,www.jafron.com,組合型人工腎的治療方案,常規(guī)治療方案 　　使用的第一個(gè)月每周治療一次,持續(xù)一個(gè)

25、月后每　　　　　兩個(gè)星期治療一次，待病情得到完全控制后可改為維　　　　持治療方案。適應(yīng)癥 　　透析年數(shù)較長,出現(xiàn)并發(fā)癥(如營養(yǎng)不良、皮膚瘙 癢、周圍神經(jīng)病變等)的患者。,www.jafron.com,組合型人工腎的治療方案,（預(yù)防）維持治療方案 　　每兩到四個(gè)星期治療一次 。適應(yīng)癥透析年數(shù)比較短,未出現(xiàn)并發(fā)癥或并發(fā)癥比較輕微。預(yù)防中大分子毒素、蛋白結(jié)合類毒素蓄積的治療。經(jīng)沖擊治療、常規(guī)治療后病情