從臨床談靶向

1、從臨床實踐談肺癌靶向治療Right Patient, Right Drug, Right Time中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 儲大同2009, 7,病情摘要,患者女性，62歲，咳嗽、咳痰伴痰中帶血2月余。既往：體健，吸煙30年，平均每天5支。查體：一般情況好，ECOG一般狀況評分為1；可及頸部腫大淋巴結(jié)，直徑約2.5cm。輔助檢查：血常規(guī)及肝腎功能正常，未查EGFR狀態(tài)。胸片顯示左肺上葉有一直徑約4cm不規(guī)則腫物影。胸

2、CT可見左肺上葉腫物，大小約3.5cm×4cm，形狀不規(guī)則，可見輕度不均勻強化，伴4組、7組、10組多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大者位于腔靜脈后，直徑約2cm。,單藥化療含鉑兩藥聯(lián)合非鉑類聯(lián)合EGFR-TKI,,,,,如果，F(xiàn)OB活檢病理為腺癌，同時頸部淋巴結(jié)穿刺活檢可見癌轉(zhuǎn)移。您會首選何種治療：,入院后行FOB及頸部淋巴結(jié)穿刺活檢,單藥化療含鉑兩藥聯(lián)合非鉑類聯(lián)合EGFR-TKI,,,,,如果，F(xiàn)OB活檢病理為鱗癌，同時頸部

3、淋巴結(jié)穿刺活檢可見癌轉(zhuǎn)移。您會首選何種治療：,如您選擇含鉑兩藥化療，您會首選一下那種藥物與順鉑聯(lián)用？,健擇紫杉醇多西他賽NVB,,,,,Schiller, et al. NEJM 2002,1.00.80.60.40.20,051015202530,時間(月),順鉑/紫杉醇順鉑/吉西他濱順鉑/多西他賽卡鉑/紫杉醇,生存概率,,,,,,治療瓶頸：總生存<12個月,ECOG1594：一線含鉑兩藥化療療

4、效相似,ECOG4599：中位生存首次超過12個月,PC=紫杉醇/卡鉑PCB=紫杉醇/卡鉑+貝伐單抗,Sandler, et al. NEJM 2006,,,ECOG4599,Sandler, et al. NEJM 2006,,,a優(yōu)勢性 p-值b組織學診斷尚未明確為腺癌, 大細胞癌或鱗癌的患者.縮寫: CIS=順鉑; CI=可信區(qū)間,Manegold C et al, Presented at 14th European C

5、ongress of Clinical Oncology (ECCO 14); September 23-27, 2007; Barcelona, Spain.,,JMDB：不同組織學類型間的療效差異,JMDB：不同組織學類型間的療效差異,,Favors GC,,,,,,,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-51,,在此種情況下（EGFR狀態(tài)不明），有醫(yī)生制定了含鉑兩藥化療＋

6、EGFR-TKI的治療方案，您是否贊同？,贊同不贊同,,,INTACT 1,Giaccone G, et al. J Clin Oncol. 2004;22(5):777-84,INTACT 2,Herbst RS , et al. J Clin Oncol. 2004; 22(5):785-94,TALENT,Gatzemeier U , et al. J Clin Oncol. 2007;25(12):1545-52,TRIBUT

7、E,Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005; 23(25):5892-5899,TRIBUTE,Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005; 23(25):5892-5899,EGFR突變與TKI療效,Exon 19 缺失: RR 100%, PFS 12個月, OS 34個月Exon 21 點突變: RR 60%, PFS 5個月, OS 8個月混合群體: Exon

8、19 缺失占60%, Exon 21 點突變占40%。TKI治療的RR可達70％＋，OS 可達20＋個月。,對此患者，除了目前已知的病理類型（腺癌）及PS評分（1）外，您還最希望結(jié)合以下哪些因素制定最佳方案？,器官功能種族吸煙與否EGFR基因突變狀態(tài),,,,,IPASS: EGFR突變陽性與陰性患者的緩解率,Mok T, et al. ESMO 2006,,,,,如EGFR突變陽性，您會優(yōu)先選擇以下哪種治療？,含鉑三代化療藥的兩聯(lián)

9、化療三代化療藥單藥三藥聯(lián)合EGFR-TKI治療,,,,,患者進一步檢測了EGFR突變狀態(tài),IPASS: EGFR突變陽性與陰性患者的緩解率,Mok T, et al. ESMO 2006,如患者EGFR突變陽性，但同時為一男性、重度吸煙、鱗癌患者，您會優(yōu)先選擇以下哪種治療？,含鉑三代化療藥的兩聯(lián)化療三代化療藥單藥三藥聯(lián)合EGFR-TKI治療,,,,,吸煙與EGFR突變,Never smokers: <100 l

10、ifetime cigarettesFormer smokers: quit ≥1 year agoCurrent smokers: quit <1 year ago,Pham D, et al. J Clin Oncol 2006;24:1700–1704.,,BR.21：厄洛替尼對男性/鱗癌/吸煙的OS,Clark GM, et al. Clin Lung Cancer 2006;7:389–394.,,

11、,a優(yōu)勢性 p-值b組織學診斷尚未明確為腺癌, 大細胞癌或鱗癌的患者.縮寫: CIS=順鉑; CI=可信區(qū)間,Manegold C et al, Presented at 14th European Congress of Clinical Oncology (ECCO 14); September 23-27, 2007; Barcelona, Spain.,,JMDB：不同組織學類型間的療效差異,FLEX,Pirker et

12、al, J Clin Oncol 26: 2008, 18S (Abs. 3),,,健擇+順鉑健擇+多西他賽多西他賽+順鉑NVB+多西他賽,,,,,患者進一步檢測了ERCC1及RRM1表達情況,如果ERCC1低表達，RRM1低表達，您會選擇一下那種治療？,預測化療敏感性的生物標志物,,G. R. Simon ,et al. PASCO 2007; 7502a,Individualized therapy – ERCC1+RRM1

13、(MADe IT ),患者健擇+順鉑一線化療6周期后,療效評估為大PR，下一步您將給患者何種建議？,,,,定期復查維持治療原方案繼續(xù)化療,如果您選擇維持治療，您會考慮：,,,,首選力比泰首選健擇首選泰素帝首選靶向藥物改用與一線方案無交叉耐藥的另一種化療藥只應用一線治療過的化療藥,,,,一線化療后健擇單藥維持治療,研究目的比較晚期NSCLC患者健擇順鉑一線化療后，繼以健擇單藥維持治療與BSC相比，是否能改善疾病進展時間次

14、要終點緩解率、緩解持續(xù)時間、總體生存期、毒性反應和癥狀控制,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療顯著延長PFS,健擇組：6.6個月BSC組：5.0個月,研究全程：起始于健擇順鉑誘導化療,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療顯著延長PFS,維持階段：起始于維持治療隨機的時間點,

15、健擇組：3.6個月BSC組：2.0個月,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療未顯著延長OS,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,OS (月),,P=0.195,,P=0.172,多西他賽維持治療的研究,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downlo

16、aded online.,多西他賽維持治療顯著延長PFS,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,多西他賽維持治療未顯著延長OS,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,09 ASCO：Pemetrexed Maintenance in NSCLC,Alimta維持顯著延長PFS及O

17、S,,,,,,,,,,SATURN: Erlotinib Maintenance in Advanced NSCLC,Results,,,在NSCLC的臨床治療上，您最贊同以下哪種說法？,,,,生物靶向治療一枝獨秀，化療退出歷史舞臺生物靶向治療與化療藥物共舞化療仍然占主導，靶向治療只針對優(yōu)勢人群維持治療占有越來越重要的地位基因表達情況的檢測決定了個體化方案的制定,,展望未來,,09 ASCO：IGFR-inhibitor (Fi

18、gitumumab) in NSCLC,Karp DD, et al. ASCO 2009 abstract 8072.,初治非腺癌(n=56),Paclitaxel 200 mg/m2Carboplatin AUC=6 Figitumumab 20 mg/kg Q3w, up to 6 cycles,Figitumumab20 mg/kg,,,,直到PD,Non-PD,基線特征及主要結(jié)果,Karp DD, et al. A

19、SCO 2009 abstract 8072.,鱗癌患者,Karp DD, et al. ASCO 2009 abstract 8072.,摘要8004：新靶向藥物HDAC聯(lián)合含鉑方案,紫杉醇卡鉑聯(lián)合/不聯(lián)合Vorinostat，一種組蛋白脫乙?；敢种苿?(HDAC)一線治療晚期NSCLC的隨機、II期研究 (NCI 7863)Randomized, double-blind, placebo-controlled phase I

20、I study of carboplatin and paclitaxel with or without vorinostat, a histone deacetylase inhibitor (HDAC), for first-line therapy of advanced non-small cell lung cancer (NCI 7863),Ramalingam SS, et al. ASCO 2009 Abs. 8004

21、.,染色體超微結(jié)構(gòu)示意圖,NCI7863研究背景 – 腫瘤與HDAC表達,部分腫瘤細胞出現(xiàn)的HDAC高表達或持續(xù)表達狀態(tài)導致組蛋白尾部的去乙?；?-3組蛋白去乙?；鸶鼮殚]合化的染色質(zhì)1-2一部分基因無進入轉(zhuǎn)錄因子，因此無法得到轉(zhuǎn)錄1-3組蛋白去乙酰化被認為是使腫瘤抑制基因和細胞周期調(diào)節(jié)蛋白依賴基因失活的機制3多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了異常的HDAC水平和/或持續(xù)活性3,1. de Ruijter AJM et al. Biochem

22、 J. 2003;370:737–749. 2. Marks PA et al. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 7th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:439–445.3. Arts J et al. Curr Med Chem. 2003;10:2343–2350.,摘要8004：研究背景 – Vorin

23、ostat,為HDAC抑制劑臨床前研究證實能通過分別增強微管蛋白乙酰化和DNA碎片提高紫杉醇和鉑類的抗腫瘤活性紫杉醇卡鉑聯(lián)合Vorinostat的I期研究顯示了顯著的活性(Ramalingam et al, CCR 2007)，因而開展了本項隨機、安慰劑對照的II期研究該藥物已經(jīng)于06年10月在美國作為孤兒藥上市，治療耐藥的轉(zhuǎn)移性皮膚T淋巴細胞瘤。,Ramalingam SS, et al. ASCO 2009 Abs. 8004

24、.,摘要8004：研究設(shè)計,入組 (N=94)IIIB/IV期NSCLC既往未化療具有可測量病灶ECOG PS 0-1足夠肝腎骨髓功能,紫杉醇 200mg/m2 D3卡鉑 AUC 6 D3安慰劑 D1-14Q3w×最多6個周期(PC),紫杉醇 200mg/m2 D3卡鉑 AUC 6 D3Vorinostat 400mg/d po D1-14Q3w×最多6個周期(PCV),R2:1,基線特征均衡

25、良好中位年齡：64歲男性 (%)：60%PS 0 (%)：40%腦轉(zhuǎn)移 (%)：16%中位周期數(shù)-PCP：3.5中位周期數(shù)-PCV：4,主要終點：緩解率設(shè)定為比安慰劑提高50%,Ramalingam SS, et al. ASCO 2009 Abs. 8004.,DC聯(lián)合HDAC或安慰劑的療效,Ramalingam SS, et al. ASCO 2009 Abs. 8004.,摘要8004：聯(lián)合vorinostat可見毒

26、性增加,Ramalingam SS, et al. ASCO 2009 Abs. 8004.,摘要8004：作者結(jié)論,紫杉醇卡鉑聯(lián)合Vorinostat一線治療晚期NSCLC顯著提高了緩解率在鱗癌和腺癌中都見緩解率提高抑制HDAC是NSCLC治療的一種有希望的新策略需要調(diào)整劑量以改善化療聯(lián)合HDAC的耐受性,Ramalingam SS, et al. ASCO 2009 Abs. 8004.,尋找與組蛋白去乙?；嚓P(guān)的生物標志物