egfr基因突變指導(dǎo)tki的治療策略進(jìn)展

1、EGFR基因突變指導(dǎo)TKI的治療策略進(jìn)展,江蘇省人民醫(yī)院呼吸科 查王健,表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR),一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族成員之一。該家族包括EGFR （HER1）、HER2、HER3 和HER4。,HER/ErbB 家族成員,表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR) 結(jié)構(gòu)圖a,

2、 配體EGF活化圖b 通過(guò)二聚化使胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激活圖c,配體與受體結(jié)合 受體二聚體化 內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化 激活其下游的3 條主要信號(hào)通路： Ras2/Raf2/MAPK 通路 磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK 和STAT通路。3 條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終介導(dǎo)細(xì)胞分化、生存、遷移、侵襲、

3、黏附和細(xì)胞損傷修復(fù)等一系列過(guò)程。 在腫瘤惡性生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用,,,,作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI) 吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、AZD9291、CO1686。酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競(jìng)爭(zhēng)性地與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合從而阻斷配體激活表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）。小分子結(jié)構(gòu)使其能輕松地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。,三種EGFR-TKI具有相同的喹唑啉母環(huán),厄洛替尼和凱美納具有更相似的結(jié)構(gòu)，但凱美納的分子量更小，分子結(jié)

4、構(gòu)更小，這有助于它更有效地滲透，進(jìn)入細(xì)胞膜，到達(dá)腫瘤組織和細(xì)胞，起到抗腫瘤作用。閉環(huán)的結(jié)構(gòu)可能是副作用更小的主要原因。,凱美納--第1個(gè)由中國(guó)研制的EGFR-TKI,EGFR基因,EGFR基因1位于：人第7號(hào)染色體短臂7p12~14區(qū)長(zhǎng)度: 192kbp (堿基對(duì))組成：28個(gè)外顯子EGFR TK的結(jié)構(gòu)閾由外顯子18–24編碼，其中外顯子18-21是最常見的基因突變位點(diǎn)，也是易瑞沙與EGFR TK的結(jié)合部位2TKI通過(guò)抑制AT

5、P與TK的結(jié)合，抑制TK的活化及自動(dòng)磷酸化3,1. 腫瘤生物免疫靶向治療. 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社 2006年第一版:pp7.2. Mitsudomi T and Yatabe Y. FEBS Journal 2010; 277:301-308.3. 腫瘤生物免疫靶向治療. 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社 2006年第一版:pp79.,易瑞沙對(duì)EGFR基因敏感突變的腫瘤細(xì)胞療效增強(qiáng)的可能機(jī)制,,Gazdar AF, et al. TRENDS in

6、 Molecular Medicine 2004; 10(10):481-486.,外顯子21點(diǎn)突變導(dǎo)致酪氨酸激酶空間構(gòu)象改變,使TKI結(jié)合更牢固,EGFR基因敏感突變的意義：小結(jié),外顯子19缺失和外顯子21的L858R突變是最常見的與TKI療效相關(guān)的敏感突變EGFR基因敏感突變是TKI療效強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素,NSCLC的治療已經(jīng)進(jìn)入了個(gè)體化時(shí)代,個(gè)體化治療確保了患者獲得最佳的治療方案,診斷測(cè)試的伙伴,,EGFR突變NSCLC患者NCC

7、N指南推薦使用TKI1,,ALK陽(yáng)性 NSCLC患者服用克唑替尼獲得更長(zhǎng)的OS2,1.NCCN 2014 V1; 2. Shaw, et al. Lancet Oncol 2011,組織學(xué)或分子學(xué)的標(biāo)記,,2014 NCCN指南推薦更新EGFR檢測(cè)更為重要,2014NCCN指南與既往不同在：腺癌/NOS/大細(xì)胞癌患者均需要做檢測(cè)（I類證據(jù)）/推薦不吸煙鱗癌和小樣本病理活檢/混合組織學(xué)鱗癌也可以檢測(cè)EGFR突變,NCCN 2

8、014 V1;,,,,1.Mok et al N Engl J Med 2009,;2Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 20103Sandler, et al. NEJM 2006; 4Schiller, et al. NEJM 20025. Bunn, et al. Clin Cancer Res 1998 6. Ganz, et al. Cancer 1989;,BSC2-5 月6,含鉑單藥6-

9、8 月5,含鉑雙藥8-10 月4,總生存(月),,,,,0 12 24,EGFR-TKI 對(duì)EGFR突變患者的療效卓越,,WJTOG3405研究TKI治療是突變患者不容錯(cuò)過(guò)的選擇,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.,對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，TKI是否使用會(huì)直

10、接影響患者總生存,OPTIMAL:只有都接受化療和EGFR-TKI， EGFR突變患者OS最長(zhǎng),OPTIMAL研究,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,,吉非替尼上市后EGFR突變患者的總生存延長(zhǎng)至27個(gè)月，較上市前顯著延長(zhǎng)1倍,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,,,,EGFR 突變檢測(cè)涉及了多個(gè)不同學(xué)科的合作,多學(xué)科團(tuán)隊(duì)

11、的溝通和協(xié)作是必不可少,,腫瘤內(nèi)科/胸外科/ 呼吸科/ 放療科,,分子病理醫(yī)生,,影像科醫(yī)生,,病理科醫(yī)生,影像學(xué)診斷肺癌可能,組織學(xué)診斷&樣品審查以確定是否適合檢測(cè),組織樣品處理& EGFR 突變檢測(cè),EGFR 突變檢測(cè)申請(qǐng)&確定治療方案&組織樣本的采集,目前常用檢測(cè)方法,目前臨床上最常用的基因突變檢測(cè)技術(shù)主要為兩類：基于Real-time PCR的技術(shù)：目前認(rèn)為最適宜于臨床常規(guī)使用的石蠟標(biāo)本。臨床

12、試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)例如:Scorpions-ARMS基于DNA測(cè)序的技術(shù)：分子生物學(xué)或遺傳學(xué)研究常用方法包括傳統(tǒng)Sanger測(cè)序法、焦磷酸測(cè)序法等第二代測(cè)序技術(shù)等,Lynch T, et al. N Engl J Med, 2004, 350(21): 2129-2139.Kimura H, et al. Clin Cancer Res, 2006, 12(13):3915-3921,ARMS vs. DNA測(cè)序,1. Dacic

13、 S. Adv Anat Pathol 2008; 15(4):241-247.2. 中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變檢測(cè)專家組. 中華病理學(xué)雜志 2011; 40(10):700-702.,ARMS：蝎型探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)法,用于EGFR突變檢測(cè)的標(biāo)本,腫瘤組織—目前最可靠的標(biāo)本其它樣本： 外周血（血漿、血清） 細(xì)胞學(xué) （胸水、痰液細(xì)胞學(xué)） 支氣管刷檢物,,仍需進(jìn)一步研究確定這些

14、樣本在臨床實(shí)踐及診斷中的應(yīng)用,NSCLC組織取樣,獲取腫瘤樣本的三種方法,開胸切除,支纖鏡活檢 (中央型),針刺活檢 (外周型),石蠟包埋組織 組織塊0.5*0.5*0.5（cm），組織包于蠟塊正中央石蠟組織切片石蠟組織白片，10-15張，10mm*10mm，5um厚度,EGFR突變類型與TKI療效,突變主要發(fā)生人群：亞洲人（50%）、女性、腺癌（特別是非粘液性）、不抽煙者江蘇省人民醫(yī)院檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)：￥3600（36個(gè)位點(diǎn)）,報(bào)

15、告解讀,腫瘤學(xué)中常見的各種概念,總生存期（Overall survival,OS）的定義是指從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。該指標(biāo)常常被認(rèn)為是腫瘤臨床試驗(yàn)中最佳的療效終點(diǎn)。如果在生存期上有小幅度的提高， 可以認(rèn)為是有意義的臨床受益證據(jù)。作為一個(gè)終點(diǎn)，生存期應(yīng)每天進(jìn)行評(píng)價(jià)，可通過(guò)在住院就診時(shí)，通過(guò)與患者直接接觸或者通過(guò)電話與患者交談，這些相對(duì)比較容易記錄。確認(rèn)死亡的日期通常幾乎沒(méi)有困難，并且死亡的時(shí)間有其獨(dú)立的

16、因果關(guān)系。當(dāng)記錄至死亡之前的失訪患者，通常截止到最后一次有記錄的、與患者接觸的時(shí)間。,PFS與TTP的定義,PFS（progression-free survival):定義為由隨機(jī)至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。TTP(time to Progression):定義是指從隨機(jī)化開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。,PFS臨床意義,一定程度上代表緩解持續(xù)時(shí)間腫瘤持續(xù)緩解通常意味著－－臨床獲益改善癥狀從化療反應(yīng)恢復(fù)徹底預(yù)

17、示二線化療耐受與療效好預(yù)示總體生存延長(zhǎng)進(jìn)展后常更換治療方案，使最終的生存期受到后續(xù)治療方案的影響使研究可以較早得到結(jié)果,PFS與OS,長(zhǎng)期以來(lái)的設(shè)想：一線治療緩解期的延長(zhǎng)能帶來(lái)總生存期的相應(yīng)延長(zhǎng)但這種概念需要研究數(shù)據(jù)支持,藥物A,一 線治療,二線治療,三線治療,疾病進(jìn)展 疾病進(jìn)展 ↓ ↓,疾病進(jìn)展 疾病進(jìn)展 ↓

18、 ↓,,,,,,藥物B,主要內(nèi)容,EGFR突變患者一線治療策略：EGFR-TKI與化療的博弈…化療靶向交替治療策略：化療-TKI交替模式能否惠及更多患者？二線治療策略：EGFR野生型患者能否從二線TKI獲益？,EGFR突變患者一線治療策略,EGFR-TKI與化療的博弈…,IPASS：吉非替尼對(duì)照卡鉑/紫杉醇一線治療泛亞洲腺癌不/少吸煙晚期NSCLC患者的III期研究,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 2009年全文發(fā)表

19、,*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個(gè)周期；吉非替尼進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.,EGFR 突變陽(yáng)性,EGFR突變陰性,治療-治療交互檢驗(yàn) p<0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001,吉非替尼(n=132)：中位9.5個(gè)月卡鉑/紫杉醇

20、(n=129)：中位6.3個(gè)月,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)p<0.0001,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,無(wú)進(jìn)展生存率,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,,,,,吉非替尼(n=91)：中位1.5個(gè)月卡鉑/紫杉醇(n=85)：中位5.5

21、個(gè)月,月,月,IPASS：EGFR突變陽(yáng)性與陰性患者的PFS,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.,無(wú)進(jìn)展生存率,IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性患者較化療快速顯著改善肺癌相關(guān)癥狀,吉非替尼組中位癥狀改善僅需8天,Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.,IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突

22、變陽(yáng)性患者生活質(zhì)量改善率顯著高于化療,Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.,FACT-L：癌癥治療功能評(píng)估-肺量表，評(píng)分從0-136分，分值越高代表生活質(zhì)量越好,IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性患者較化療顯著延長(zhǎng)生活質(zhì)量維持時(shí)間,Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-

23、1880.,IPASS研究結(jié)果得到了另外兩項(xiàng)研究的印證,Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11:121-128.,兩項(xiàng)研究均證實(shí)，對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者一線吉非替尼較化療顯著延長(zhǎng)PFS,NEJ002研究,WJTOG3405研究,Maemondo M, et al. N Engl J

24、Med 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11:121-128.Mitsudomi T, et al. ASCO 2012; Abstract 7521,吉非替尼(n=114)：中位10.8個(gè)月卡鉑/紫杉醇(n=110)：中位5.4個(gè)月,吉非替尼(n=86)：中位9.6個(gè)月卡鉑/紫杉醇(n=86)：中位6.6個(gè)月,LUX-Lung 6：阿法替尼

25、對(duì)照順鉑/吉西他濱一線治療亞洲EGFR突變晚期肺腺癌患者的III期研究,迄今最大規(guī)模的針對(duì)EGFR突變患者一線治療的前瞻性臨床研究,Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016,LUX-Lung 6：主要終點(diǎn)PFS（獨(dú)立評(píng)估）,12個(gè)月PFS：阿法替尼組 47% vs 化療組 2%,Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016,LUX-Lung 6：PFS（研究者評(píng)估）,12個(gè)月P

26、FS：阿法替尼組 56% vs 化療組 4%,Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016,LUX-Lung 6： PFS亞組分析,Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016,LUX-Lung 6：其他研究結(jié)果,Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016,患者報(bào)告結(jié)局(PRO)：阿法替尼組對(duì)癌癥相關(guān)呼吸困難、咳嗽、疼痛的控制均優(yōu)于化療組,EGFR突變

27、陽(yáng)性患者一線TKI與化療的緩解率,Mok et al NEJM 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell et al Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,EGFR突變陽(yáng)性患者一線TKI與化療的PF

28、S,Mok et al NEJM 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell et al Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，一線使用TKI能夠顯著提高中位PFS，達(dá)到約1

29、0個(gè)月,中位PFS (月),EGFR突變陽(yáng)性患者一線TKI與化療的OS,由于后線治療高度交叉，EGFR突變患者一線使用TKI或標(biāo)準(zhǔn)化療，OS無(wú)顯著差異,Mok et al NEJM 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell et al Lancet Oncol 2012, Wu YL et al

30、 ASCO 2013,中位OS (月),八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突變陽(yáng)性患者中的一線治療地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al

31、 ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,Evidence has been enough. We need no more such studies!,化療靶向交替治療,化療-TKI交替模式能否惠及更多患者？,FASTACT-II：研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：PFS (獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOL,Mok T, et a

32、l. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II：主要終點(diǎn)PFS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II：EGFR突變亞組的PFS與OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II：EGFR野生型亞組的PFS與OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226

33、O.,基于FASTACT-II研究結(jié)果，非選擇性晚期NSCLC患者可以從一線化療/EGFT-TKI交替治療模式獲益；但亞組分析顯示，該獲益僅來(lái)源于EGFR突變患者！,一線培美曲塞/吉非替尼交替治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的II期單臂研究,N. Yoshimural, et al, 2012 ESMO 1258P,研究結(jié)果,N. Yoshimural, et al, 2012 ESMO 1258P,該項(xiàng)前瞻性研究再次證實(shí)，EGF

34、R突變患者可從一線交替治療獲益（與歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，PFS獲益優(yōu)于EGFR-TKI單藥治療）！,一線吉非替尼與多西他賽/順鉑交替治療EGFR突變的晚期NSCLC的II期研究,主要終點(diǎn)：2年P(guān)FS率（ ≥ 11/33）截止2013-3-31，33例患者中25例可再次使用吉非替尼中位隨訪時(shí)間36.3個(gè)月12例PFS>2年（達(dá)到主要研究終點(diǎn)）,Kanda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064.,研究

35、結(jié)果,Kanda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064.,與EGFR突變患者一線TKI單藥研究的對(duì)比,Kanda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064.Yoshimural N, et al, 2012 ESMO 1258P.Mok T, et al. 2013 ASCO Abstract 8021.,比較PC/G交替與PC治療吸煙或EGFR野生型晚期NSCLC的隨機(jī)II

36、期研究,主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：PFS，OS,Choi YJ, et al. 2013 ASCO Abstract e19079.,PC=紫杉醇/卡鉑；G=吉非替尼,EGFR野生型或“非IPASS人群”不能從化療/TKI交替模式獲益！,研究方案僅包括一線化療/TKI交替用藥，不包含維持治療，使結(jié)果解讀更加清晰,關(guān)于化療/EGFR-TKI交替治療的思考,FAST-ACT II研究顯示，交替治療vs.單純化療可為非選擇性晚期NSCLC患

37、者帶來(lái)更大臨床獲益，但該獲益僅來(lái)源于EGFR突變陽(yáng)性亞組；對(duì)于EGFR敏感突變患者，尚無(wú)對(duì)比研究證實(shí)FASTACT模式優(yōu)于一線EGFR-TKI單藥+二線化療模式；近期兩項(xiàng)日本II期單臂研究均提示，吉非替尼與不同化療方案的不同交替模式用于EGFR敏感突變患者，與歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，PFS獲益大于吉非替尼一線單藥，可進(jìn)一步開展與吉非替尼單藥比較的III期研究；EGFR突變狀態(tài)不明的晚期NSCLC患者可以考慮一線化療/EGFR-TKI交替治療

38、模式。,二線治療策略,EGFR野生型患者能否從二線TKI獲益？,野生型患者PFS：INTEREST & TITAN研究,Tudor Ciuleanu J Lancet Oncol 2012J-Y Douillard et al, J Clin Oncol 2009,*中位PFS、OS根據(jù)已發(fā)表全文的K-M曲線估算,局限性：回顧性亞組分析檢測(cè)技術(shù)（直接測(cè)序）敏感性較低：假陰性可能,野生型患者OS： INTEREST &

39、; TITAN研究,Tudor Ciuleanu J Lancet Oncol 2012J-Y Douillard et al, J Clin Oncol 2009,*中位PFS、OS根據(jù)已發(fā)表全文的K-M曲線估算,DELTA & TAILOR 研究,Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501,主要終點(diǎn)OS（統(tǒng)

40、計(jì)假設(shè)：多西他賽優(yōu)于厄洛替尼),主要終點(diǎn)PFS（統(tǒng)計(jì)假設(shè)：厄洛替尼優(yōu)于多西他賽）次要終點(diǎn)OS，ORR，安全性EGFR陰性亞組分析,后續(xù)不允許交叉治療,,DELTA,TAILOR,EGFR野生型患者PFS（ DELTA & TAILOR）,Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501,PFS,EGFR野生型患

41、者ORR（ DELTA & TAILOR）,Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501,比較培美曲塞與吉非替尼二線治療EGFR野生型非鱗NSCLC的II期研究：CTONG0806,多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放、II期研究主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)次要終點(diǎn)4/6個(gè)月PFS率總生存期 (OS)客

42、觀緩解率 (ORR)生活質(zhì)量 (FACT-L問(wèn)卷)安全性評(píng)估EGFR和K-ras突變狀態(tài)并評(píng)估與治療結(jié)果的相關(guān)性,Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.,CTONG0806：研究結(jié)果,Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.,OS數(shù)據(jù)尚不成熟,結(jié)論：CTONG0806是第一項(xiàng)顯示培美曲塞二線治療EGFR野生型晚期非鱗NSCLC患者PFS顯著優(yōu)于吉非替

43、尼的研究,EGFR-TKI vs. 化療治療EGFR野生型NSCLC,Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.,*中位PFS、OS根據(jù)已發(fā)表全文的K-M曲線估算,比較TKI與化療二線治療EGFR野生型患者的研究啟示,靶向藥物需要明確靶點(diǎn)：EGFR-TKI：EGFR敏感突變患者檢測(cè)方法的敏感性在一定程度上可能影響研究結(jié)果；

44、EGFR野生型患者二線化療優(yōu)于EGFR-TKI,總結(jié),EGFR突變患者一線治療策略：EGFR-TKI與化療在EGFR敏感突變患者一線治療的博弈以TKI全面獲勝而告一段落（盡管OS沒(méi)有差異，但ORR、PFS及生活質(zhì)量方面的明顯優(yōu)勢(shì)奠定了TKI的一線地位）化療靶向交替治療策略：現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，化療-TKI交替模式不能為EGFR野生型患者帶來(lái)更多獲益；對(duì)EGFR敏感突變患者是否優(yōu)于一線TKI單藥模式仍需頭對(duì)頭III期臨床研究證實(shí)二線

45、治療策略：EGFR野生型患者二線TKI劣于標(biāo)準(zhǔn)方案化療,NSCLC：8005 JO25567Erlotinib plus bevacizumab (EB) versus erlotinib alone (E) as first-line treatment for advanced EGFR mutation–positive nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC): An

46、open-label randomized trial比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥一線治療晚期EGFR突變陽(yáng)性的非鱗NSCLC的隨機(jī)開放研究,EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的一線治療,Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 201

47、3;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.,EGFR TKI單藥治療 目前標(biāo)準(zhǔn)治療PFS：9.2-13.7個(gè)月,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,,貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的背景,

48、貝伐珠單抗抗VEGF單克隆抗體使腫瘤血管正常化增加藥物投送，提高治療療效貝伐珠單抗和厄洛替尼可同時(shí)阻斷VEGF/EGFR通路,具有協(xié)同抗腫瘤活性1BeTa研究比較貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與厄洛替尼單藥用于一線化療失敗后的晚期NSCLC的III期研究研究ITT人群兩組間未見OS差異，但在EGFR突變陽(yáng)性的亞組提示OS的延長(zhǎng)HR=0.44(95% CI 0.11-1.67)2,KATO T, et al. 2014 ASCO

49、 Abstract 8005.,1 Van Cruijsen,et al. Int J Cancer 2005;2 Herbst , et al. Lancet 2011,AACR 2009 LB-131,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審核基于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn))計(jì)劃目標(biāo)樣本量150例，基于以下假設(shè)PFS HR 0.7; α=0.2[單側(cè)] ; β=0.8次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解，QoL、安全性探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物評(píng)估

50、,1:1,PD,PD,分層因素：性別，吸煙狀態(tài)臨床分期EGFR突變類型,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,基線患者特征,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,*E單藥組有2名患者在研究治療開始前分別由于血栓和胸腔積液撤組,主要終點(diǎn)PFS：獨(dú)立評(píng)估,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,EGFR突變狀態(tài)與

51、PFS,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,PFS的亞組分析,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,腫瘤客觀緩解情況,中位緩解持續(xù)時(shí)間：EB組13.3個(gè)月 vs. E組9.3個(gè)月,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,治療暴露情況,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,

52、安全性事件（發(fā)生率>20%）,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,研究小結(jié),JO25567是首個(gè)探索厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線用于EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC的前瞻隨機(jī)研究貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥相比，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間有顯著的臨床相關(guān)的延長(zhǎng)：mPFS 9.7→16個(gè)月聯(lián)合治療組ORR達(dá)到69%，DCR達(dá)到99%未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件聯(lián)合貝伐珠單抗治療未顯著影響患者生活質(zhì)量

53、OS數(shù)據(jù)還未成熟,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,TKI耐藥后的治療,,TKI耐藥的三種臨床模式,Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.,臨床癥狀評(píng)分基于5項(xiàng)與肺癌相關(guān)的臨床表現(xiàn)(咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難)與一項(xiàng)轉(zhuǎn)移灶相關(guān)的臨床表現(xiàn)(如骨轉(zhuǎn)移疼痛)組成無(wú)癥狀為0分，穩(wěn)定為1分，任一癥狀惡化或新發(fā)均為2分。,NSCLC EGFR-T

54、KI治療失敗,緩慢進(jìn)展疾病控制≥6個(gè)月與既往評(píng)估比較，腫瘤負(fù)荷微小增加癥狀評(píng)分≤1,快速進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月與既往評(píng)估比較，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評(píng)分：2,局部進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評(píng)分≤1,三種TKI耐藥模式的處理策略,化療,繼續(xù)TKI(換),繼續(xù)TKI加局部干預(yù),Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.,,NSCLC EGFR-TKI治療失敗,緩

55、慢進(jìn)展疾病控制≥6個(gè)月與既往評(píng)估比較，腫瘤負(fù)荷微小增加癥狀評(píng)分≤1,快速進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月與既往評(píng)估比較，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評(píng)分：2,局部進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評(píng)分≤1,化療+TKI,,,NCCN根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略,NCCN指南2014版本推薦EGFR突變患者使用TKI耐藥后： 有癥狀的患者可以選擇局部治療/化療+繼續(xù)使用TKI 無(wú)癥狀的患者可以繼續(xù)使用TKI,NCCN 2

56、014 V2.,局部治療/化療+繼續(xù)使用TKI,繼續(xù)使用TKI,進(jìn)展后生存(Post-progression survival ,PPS),57.3％ (130/227)18.5％ (42/227)22.4％ (55/227),TKI耐藥后重復(fù)活檢，尋找耐藥機(jī)制,Sequist LV, et al. Sci Transl Med 2011; 3(75); Adapted from Sequist LV, et al. 2012 A

57、SCO.,EGFR突變?nèi)巳耗退幒蟮闹委? 化療,耐藥后持續(xù)TKI之外的其他選擇,Oxnard GR, et al; Clin Cancer Res 2011;17:5530-5537.,Re-challenge,,EGFR突變?nèi)巳耗退幒蟮闹委? 換一種TKI,,日本學(xué)者回顧性分析了 2008 年 1 月到 2009 年 5 月的 125 個(gè)晚期 NSCLC 患者，這些患者都是吉非替尼治療失敗后改用厄洛替尼治療。,大部分都是腺癌患者,,,

58、約一半患者以往的吉非替尼治療有效,,約一半患者在吉非替尼和厄洛替尼之間接受過(guò)化療,Lung Cancer. 2011 Nov;74(2):268-73.,吉非替尼治療失敗后改用厄洛替尼的療效,中位 PFS 為 2.0 個(gè)月,中位 OS 為 11.8 個(gè)月,Lung Cancer. 2011 Nov;74(2):268-73.,,,,,PS 評(píng)分好的患者 以往的吉非替尼治療有效的患者 吉非替尼和厄洛替尼之間用過(guò)化療的患者,能從隨后的厄

59、洛替尼治療中獲益,DCR 和 PFS 的多因素分析,Lung Cancer. 2011 Nov;74(2):268-73.,再次使用EGFR-TKI研究匯總：仍有生存獲益,Grossi E, 2007 Abstract 18138. Cho BC, J Clin Oncol 2007; 25: 2528-2533. Lee DH, Ann Oncol 2008; 19: 2039-2042. Sim SH, Lung Cancer

60、2009; 65: 204-207. Asahina H, Oncology 2010;79: 423-429. Watanabe C, BMC Cancer 2011;11:1. Tomizawa Y, Lung Cancer 2010; 68: 269-272.,,EGFR突變?nèi)巳耗退幒蟮闹委?– 新一代的TKI,NSCLC：8009 Clinical activity of the mutant-selective

61、EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitor–resistant non-small cell lung cancer (NSCLC)選擇性抑制EGFR突變藥物AZD9291用于EGFR-TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌的臨床活性,Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009,研究設(shè)計(jì),1期、開放、多中心評(píng)估藥物AZD92

62、91每天1次用于亞洲和西方人群進(jìn)展期NSCLC患者，這些患者都是一線接受EGFR-TKIs治療后有影像學(xué)證據(jù)證實(shí)進(jìn)展。（AURA； NCT01802632）目的 主要終點(diǎn)：在EGFR-TKIs耐藥患者中評(píng)估安全性和耐受性 次要終點(diǎn)：確定最大耐受劑量；藥代動(dòng)力學(xué)；初步療效,爬坡沒(méi)有按T790M突變狀態(tài)進(jìn)行預(yù)篩擴(kuò)展各中心檢測(cè)后由中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)T790M突變狀態(tài)，或直接由

63、中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn),Rolling Six Design,隊(duì)列120mg,隊(duì)列240mg,隊(duì)列380mg,隊(duì)列4160mg,隊(duì)列5240mg,,,,,T790M+,T790M+,T790M-,T790M+,T790M-,1st EGFRM+,T790M+,T790M+,T790M-,活檢,1st EGFRM+,活檢,,,,,,Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009,入排標(biāo)準(zhǔn),入組標(biāo)準(zhǔn)

64、可評(píng)估病灶；EGFR-TKIs治療后疾病進(jìn)展有影像學(xué)證據(jù)；既往治療不限EGFR或全身治療；EGFR m+腫瘤或者根據(jù)Jackman標(biāo)準(zhǔn)1從EGFR-TKI治療能獲得臨床獲益者；劑量擴(kuò)展：確認(rèn)T790M突變狀態(tài)(標(biāo)本應(yīng)是最近一次治療進(jìn)展后新取)穩(wěn)定、無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者可以入組(脫離激素≥4wks),排除標(biāo)準(zhǔn)既往ILD病史,1.Jackman etal. 2010Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abs

65、tract 8009,患者基線特征,Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009,安全性小結(jié),未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性未確定MTD；不同種族間毒性反應(yīng)無(wú)差異,Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009,研究者確認(rèn)與藥物相關(guān)sAE n=12,總體人群緩解率,Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009,Vendor

66、,RR in T790M+,Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009,Vendor,RR in T790M-,Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009,Vendor,緩解率,65%(68/105),62%(43/69),69%(25/36),22%(11/50),11%(3/28),36%(8/22),依據(jù)T790M狀態(tài)和是否緊隨EG

67、FR-TKIs治療 分層,總 結(jié),EGFR基因狀態(tài)是影響靶向治療獲益的重要因素， EGFR檢測(cè)顯得至關(guān)重要,2014版NCCN指南推薦腺癌/大細(xì)胞癌需常規(guī)檢測(cè)，不吸煙鱗癌和小樣本病理活檢和混合組織學(xué)鱗癌也可以檢測(cè)EGFR突變主要檢測(cè)方法包括直接測(cè)序法和ARMS法TKI在EGFR突變?nèi)巳褐杏凶吭降寞熜KI耐藥后根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略AZD9291在這個(gè)全球多中心1期臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)于EGFR-TKIs耐藥后患者

68、良好的療效（ORR 53%）在T790M+人群中AZD9291療效好于T790M-人群（ORR 64% vs. 22%）,NSCLC在高加索人群驅(qū)動(dòng)基因突變譜,Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513. Aisner DL, et al. 2014 ASCO Abstract 11030.,美國(guó)LCMC I肺腺癌結(jié)果,高加索