老年晚期肺癌患者的藥物選擇

1、老年晚期肺癌患者的藥物選擇,,主要內(nèi)容,背景,細(xì)胞毒藥物化療,分子靶向治療,總結(jié),4,1,2,3,主要內(nèi)容,背景,1,背景,肺癌——世界范圍內(nèi)： 男性人群：發(fā)病率和死亡率居第1位； 女性人群：發(fā)病率居第3位，死亡率居第2位[1]。在美國： 居惡性腫瘤相關(guān)死亡第1位[2]，且47%的肺癌患者年齡＞70歲[3]。在我國： 發(fā)病率和死亡率居首位[4]。 隨著人口老齡化，老年肺癌患者的比例將持續(xù)上升

2、！老年肺癌研究現(xiàn)狀—— 前瞻性研究較少，臨床缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[5]。,[1]Torre LA，et a1．CA Cancer J Clin，2015，65(2)：87—108．[2]Siegel R，et a1．CA Cancer J Clin，2014，64(1)：9—29．[3]Owonikoko TK，et a1．J Clin Oncol，2007，25(35)：5570—5577．[4]Chen W，et

3、a1．Chin J Cancer Res，2013，25(1)：1O一21．[5]SacherAG，eta1．J Thorae Oncol，2013，8(3)：366—368．,主要內(nèi)容,細(xì)胞毒藥物化療,2,細(xì)胞毒藥物化療,單藥化療,長春瑞濱,長春瑞濱單藥方案可延長老年NSCLC患者中位生存期（MST），提高1年生存率，但與含鉑類兩藥聯(lián)合化療方案相比，沒有延長總生存時(shí)間。,[6]Devlin JG, et al. Clin Lun

4、g Cancer, 2007, 8(5): 319-326.,細(xì)胞毒藥物化療,單藥化療,紫杉醇,方法：27名NSCLC患者（ⅢB/Ⅳ期），平均年齡73歲（70-83歲），其中16名患者有并發(fā)癥。給予紫杉醇（80mg/m2，第1、8、15天，每4周1次）方案治療。結(jié)果：平均進(jìn)展時(shí)間為5個(gè)月，平均生存時(shí)間12個(gè)月； 7例出現(xiàn)乏力，1例出現(xiàn)過敏反應(yīng)，無其他的3/4級毒性反應(yīng)。結(jié)論：紫杉醇每周方案（80mg/m2）療效確切且安全性高，在老年

5、患者可作為替代長春瑞濱或吉西他濱的一線治療方案，尤其是存在并發(fā)癥的患者。,[7]Rossi D, et al.Clin Lung Cancer, 2008, 9(5): 280-284.,細(xì)胞毒藥物化療,單藥化療,吉西他濱,方法：47例NSCLC患者(ⅢB-Ⅳ期)，平均年齡73歲(70-82歲)，第1、8、15天應(yīng)用吉西他濱(1000mg/m2)，每28天為1個(gè)周期。結(jié)果：總有效率為21.7%，中位生存期8.4個(gè)月。 Ⅲ度白細(xì)胞

6、減少為19.0%，非血液學(xué)毒性少見，無Ⅳ度骨髓抑制。結(jié)論：吉西他濱單藥用于老年NSCLC患者療效較好，毒性較低。,[8]Martoni A,et al.Am J Clin Oncol, 2001, 24(6): 614-617.,細(xì)胞毒藥物化療,聯(lián)合化療,NCCN指南：成年人宜選用聯(lián)合化療方案以達(dá)到更高的有效率。常用方案：1.非鉑類聯(lián)合化療長春瑞濱+吉西他濱或吉西他濱+紫杉醇/多西他賽。2.鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療卡鉑/

7、順鉑+長春瑞濱/吉西他濱/紫杉類等。,細(xì)胞毒藥物化療,非鉑類聯(lián)合化療,RCT試驗(yàn),方法：707例老年ⅢB、Ⅳ期NSCLC患者隨機(jī)分為3組，分別給予：A組：長春瑞濱（NVB，30mg/m2）；B組：吉西他濱（GEM，1200mg/m2）；C組：長春瑞濱（NVB，25mg/m2）+吉西他濱（GEM，1000mg/m2)，所有藥物均為第1、8天給藥，3周為1周期最多6個(gè)周期。,[9]Gridelli C, et al. J Natl

8、 Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372.,細(xì)胞毒藥物化療,結(jié)果1 C組分別與A組、B組比較，與生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間、客觀緩解率均無顯著差異（P＞0.05）。,,,[9]Gridelli C, et al. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372.,細(xì)胞毒藥物化療,非鉑類聯(lián)合化療,RCT試驗(yàn),結(jié)果2C組與A組比較，血小板減少、肝毒性發(fā)生率顯著升高（P＜

9、0.05） ；C組與B組比較，中性粒細(xì)胞減少、嘔吐、乏力、心臟毒性、便秘等發(fā)生率顯著升高（P＜0.05）。,[9]Gridelli C, et al. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372.,細(xì)胞毒藥物化療,非鉑類聯(lián)合化療,RCT試驗(yàn),結(jié)論： 對于老年患者，聯(lián)合化療不一定優(yōu)于單藥化療。,[9]Gridelli C, et al. J Natl Cancer Inst, 200

10、3, 95(5): 362-372.,,方法： 451例70-80歲晚期NSCLC患者隨機(jī)分為3組，分別給予：A組：長春瑞濱；B組：吉西他濱；C組：紫杉醇+卡鉑結(jié)果顯示：結(jié)果顯示，采用兩藥化療患者的中位生存時(shí)間（10.3個(gè)月）長于單藥化療（6.2 個(gè)月，Ｐ＜0.01）；兩藥化療患者更易發(fā)生骨髓抑制和肌無力，但均可耐受,細(xì)胞毒藥物化療,鉑類聯(lián)合化療,1.NCCN指南 以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是晚期成年NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)

11、治療方案，療效優(yōu)于單藥化療。2.鉑類副作用 明顯的胃腸道、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)毒性，老年人是否耐受較有爭議。3.鉑類的選擇 研究表明[10]，卡鉑和順鉑在晚期NSCLC一線治療中對總生存無顯著差異。4.鉑類聯(lián)合化療用于老年NSCLC患者的臨床試驗(yàn)[11] 適當(dāng)降低用藥量或采用每周給藥方案，結(jié)果卡鉑聯(lián)合方案療效及患者耐受性均較好，因此，推薦一般情況好的老年患者可采用低劑量卡鉑、順鉑聯(lián)合方案化療，但在用藥期間

12、應(yīng)密切關(guān)注可能發(fā)生的血液毒性及消化道毒性反應(yīng)，并及時(shí)采取相應(yīng)的防治措施。,[10]蔣京偉，等 . 中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（37）：2615-2620.[11]Hiroshi Takatani, et al. Clin Lung Cancer, 2012 Jan 18.,主要內(nèi)容,分子靶向治療,3,分子靶向治療,厄洛替尼：EURTAC研究,[12]Resell R，et a1．Lancet Once1，2012，3(3)：239-

13、246.,,分子靶向治療,EURTAC研究：RCT試驗(yàn),方法：173例EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者(ⅢB-Ⅳ期)，≥65歲患者88例，＜65歲85例。隨機(jī)分為厄洛替尼組和含鉑兩藥（吉西他濱或多西他賽）化療組，主要終點(diǎn)事件為PFS。結(jié)果：1.厄洛替尼組中位PFS為9.7個(gè)月，化療組僅5.2個(gè)月（P＜0.001）；2.3-4度不良反應(yīng)主要為皮疹（厄洛替尼組13%，化療組0）和中性粒細(xì)胞減少（厄洛替尼組0，化療組22%）。3.

14、 165歲患者同樣獲益(HR=0.28，P=0.496)。,基于EURTAC研究：2013年5月美國FDA批準(zhǔn)厄洛替尼一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者[13]。,[13]Khozin S，et a1．Oncologist，2014，19(7)：774-779．,分子靶向治療,貝伐單抗,PCB 方案：貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑,[14]SandierA，et a1．N Engl J Med，2006，355(24)：2542．25

15、50[15]Ramalingam SS，et a1．J Clin Oneel，2oo8，26(1)：60-65．[16]Zhu J，et a1．JAMA，2012，307(15)：1593—1601,分子靶向治療,貝伐單抗,GCB 方案：貝伐單抗+吉西他濱+順鉑,[17] Reek M，et a1．Ann Oncol，2010，(9)：1804—1809.[18]Leighl NB，et a1．J Thorac Oncol，201

16、0，5(12)：1970—1976．,分子靶向治療,貝伐單抗,貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案,[19]I Crinb L，et a1．Lancet 0ncel，2010，1 (8)：733．740[20]LynehTJ Jr，et a1．J Thorac 0ncol，2014，9(9)：1332—1339,主要內(nèi)容,總結(jié),4,總結(jié),1.老年肺癌患者的藥物治療需要權(quán)衡患者的一般情況評分、考察肝腎功能和患者意愿等，實(shí)施個(gè)體化治療，以便為患者更合

17、理的選擇化療藥物。 2.可應(yīng)用長春瑞濱等單藥化療、含鉑兩藥化療（PS 評分好）、針對 EGFR 敏感突變的小分子靶向藥物厄洛替尼、含貝伐單抗的聯(lián)合治療（非鱗癌）等。 3.用藥過程中需密切觀察患者的毒副反應(yīng)，并及時(shí)采取相應(yīng)的防治措施。,參考文獻(xiàn),[1]Torre LA，Bray F，Siegel RL，et a1．Global cancer statistics，2012[J]．CA Cancer J Clin，2015，

18、65(2)：87—108．[2]Siegel R，Ma J，Zou Z，et a1．Cancer statistics，2014[J]．CA Cancer J Clin，2014，64(1)：9—29．[3]Owonikoko TK，Ragin CC，Belani CP，et a1．Lung cancel"in elderly patients：an analysis of the surveillance， epidem

19、iology， an d end results database[J]．J Clin Oncol，2007，25(35)：5570—5577．[4]Chen W，Zheng R， S，et a1．Report ofincidence and mortality in China cancer registries，2OO9[J]．Chin J Cancer Res，2013，25(1)：1O一21．[5]SacherAG，Le L

20、W，LeighlNB，eta1．Eldedy patientswith advanced NSCLC in phase In clinical trials：are the elderly eXClUded from practice—changing trials in advanced NSCLC?[J]．J Thorae Oncol，2013，8(3)：366—368．[6]Devlin JG, Langer CJ. S

21、alvage therapy with vinorelbine in advanced non-small-cell lung cancer: a retrospective review of the Fox Chase Cancer Center experience and a review of the literature[J]. Clin Lung Cancer, 2007, 8(

22、5): 319-326.Devlin JG, et al. Clin Lung Cancer, 2007, 8(5): 319-326.[7]Rossi D, Dennetta D, Ugolini M, et al. Weekly paclitaxel in elderly patients (aged > or = 70 years) with advanced non-small-cell lu

23、ng cancer: an alternative choice? Results of a phase II study[J]. Clin Lung Cancer, 2008, 9(5): 280-284. Rossi D, et al.Clin Lung Cancer, 2008, 9(5): 280-284. [8]Martoni A, Di Fabio F, Guaraldi M, et

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25、001, 24(6): 614-617.[9]Gridelli C, Perrone F, Gallo C, et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the multicenter Italian lung cancer in the elderly study (MILES)

26、 phase Ⅲrandomized trial[J]. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372.Gridelli C, et al. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372.[10]蔣京偉，梁曉華，周鑫莉，等 . 卡鉑與順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的薈萃分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（37）：2615-2620.[11]Hiro

27、shi Takatani, Yoichi Nakamura, Seiji Nagashima, et al. Phase I and II trials of vinorelbine with carboplatin for patients 75 years of age or older with previously untreated non–small-cell lung cancer[J]. Clin Lu

28、ng Cancer, 2012 Jan 18.[12]Resell R，Carcereny E，Gervais R，et a1．Erlotinib versus standard chemotherapy as first—line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-smal1．eell lung cancer(EURTAC

29、)：a muhicentre，open—label。randomised phase 3 trial[J]．Lancet Once1，2012，3(3)：239-246.[13]Khozin S，Blumenthal GM，Jiang X，et a1．U．S．Food and Drug Administration approval summary： Erlotinib for the first—line treatment of

30、metastatic non—small eell lung cancer with epidermal growth factor receptor exon 19 deletions or exon 2l (L858R) substitution mutations[J]．Oncologist，2014，19(7)：774-779．[14]SandierA，GrayR，PerryMC，et a1．Paelitaxel—earbop

31、latinalone or with bevacizumab for non—small-celI lung cancerf J]．N Engl J Med，2006，355(24)：2542．2550[15]Ramalingam SS，Dahlberg SE，Langer CJ，et a1．Outcomes for elderly，advanced—stage non small-cell lung cancer patients

32、treated with bevaeizumab in combination with carboplatin and paclitaxel：analysis ofEastern Cooperative Oncology Group al 4599[J]．J Clin Oneel，2oo8，26(1)：60-65．[16]Zhu J，Sharma DB，Gray SW，et a1．Carboplatin and paclitaxel

33、 with vs without bevacizumab in older patients with advanced non-small cell lung cancer[J]．JAMA，2012，307(15)：1593—1601[17] Reek M，yon Pawel J，Zatloukal P，et a1．Overall survival with cisplatin gemcitabine and bevacizumab

34、 or placebo as first．．1ine thempy for nonsquamous non—small-cell lung cancer：results from a randomised phase 11I trial(AVAIL)[J]．Ann Oncol，2010，(9)：1804—1809.[18]Leighl NB，Zatloukal P，Mezger J，et a1．Efficacy and safety

35、of bevacizumab—based therapy in elderly patients with advaneed orrecurrent nonsquamous non-small eell lung cancer in the phaseⅢ（B017704） study(AVAIL)[J]．J Thorac Oncol，2010，5(12)：1970—1976．[19]I Crinb L，Dansin E，Garrid

36、o P，et a1．Safety and eficacy of first．1ine bevacizumab．．based therapy in advanced non．squamous non．small—cell lung cancer(SAiL，MO19390)：a phase 4 study[J]．Lancet 0ncel，2010，1 (8)：733．740[20]LynehTJ Jr，SpigelDR，Brahmer J

37、，et a1．Safetyand effectiveness of bevacizumab-containing treatment for non．smal1．cell langcancer：final results of the ARIES observational cohort study[J]．J Thorac 0ncol，2014，9(9)：1332—1339,[1]Torre LA，Bray F，Siegel RL，e

38、t a1．Global cancer statistics，2012[J]．CA Cancer J Clin，2015，65(2)：87—108．[2]Siegel R，Ma J，Zou Z，et a1．Cancer statistics，2014[J]．CA Cancer J Clin，2014，64(1)：9—29．[3]Owonikoko TK，Ragin CC，Belani CP，et a1．Lung cancel"

39、;in elderly patients：an analysis of the surveillance， epidemiology， an d end results database[J]．J Clin Oncol，2007，25(35)：5570—5577．[4]Chen W，Zheng R， S，et a1．Report ofincidence and mortality in China cancer registries，

40、2OO9[J]．Chin J Cancer Res，2013，25(1)：1O一21．[5]SacherAG，Le LW，LeighlNB，eta1．Eldedy patientswith advanced NSCLC in phase In clinical trials：are the elderly eXClUded from practice—changing trials in advanced NSCLC?[J]．J Th

41、orae Oncol，2013，8(3)：366—368．[6]Devlin JG, Langer CJ. Salvage therapy with vinorelbine in advanced non-small-cell lung cancer: a retrospective review of the Fox Chase Cancer Center experience and

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43、s (aged > or = 70 years) with advanced non-small-cell lung cancer: an alternative choice? Results of a phase II study[J]. Clin Lung Cancer, 2008, 9(5): 280-284. Rossi D, et al.Clin Lung Cancer, 2008, 9(5)

44、: 280-284. [8]Martoni A, Di Fabio F, Guaraldi M, et al. Prospective phase Ⅱ study of single agent gemcitabine in untreated elderly patients with stage Ⅲ B/ Ⅳ non-small-cell lung cancer[J]. Am J Clin Oncol

45、, 2001, 24(6): 614-617.Martoni A,et al.Am J Clin Oncol, 2001, 24(6): 614-617.[9]Gridelli C, Perrone F, Gallo C, et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the multice

46、nter Italian lung cancer in the elderly study (MILES) phase Ⅲrandomized trial[J]. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372.Gridelli C, et al. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372.[10]蔣京偉，梁曉華，周鑫莉，等 . 卡鉑與順鉑

47、治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的薈萃分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（37）：2615-2620.,參考文獻(xiàn),[1]Torre LA，Bray F，Siegel RL，et a1．Global cancer statistics，2012[J]．CA Cancer J Clin，2015，65(2)：87—108．[2]Siegel R，Ma J，Zou Z，et a1．Cancer statistics，2014[J]．CA C

48、ancer J Clin，2014，64(1)：9—29．[3]Owonikoko TK，Ragin CC，Belani CP，et a1．Lung cancel"in elderly patients：an analysis of the surveillance， epidemiology， an d end results database[J]．J Clin Oncol，2007，25(35)：5570—5577．

49、[4]Chen W，Zheng R， S，et a1．Report ofincidence and mortality in China cancer registries，2OO9[J]．Chin J Cancer Res，2013，25(1)：1O一21．[5]SacherAG，Le LW，LeighlNB，eta1．Eldedy patientswith advanced NSCLC in phase In clinical t

50、rials：are the elderly eXClUded from practice—changing trials in advanced NSCLC?[J]．J Thorae Oncol，2013，8(3)：366—368．[6]Devlin JG, Langer CJ. Salvage therapy with vinorelbine in advanced non-small-cell lung ca

51、ncer: a retrospective review of the Fox Chase Cancer Center experience and a review of the literature[J]. Clin Lung Cancer, 2007, 8(5): 319-326.Devlin JG, et al. Clin Lung Cancer, 2007, 8(5): 319-326.[

52、7]Rossi D, Dennetta D, Ugolini M, et al. Weekly paclitaxel in elderly patients (aged > or = 70 years) with advanced non-small-cell lung cancer: an alternative choice? Results of a phase II study[J]

53、. Clin Lung Cancer, 2008, 9(5): 280-284. Rossi D, et al.Clin Lung Cancer, 2008, 9(5): 280-284. [8]Martoni A, Di Fabio F, Guaraldi M, et al. Prospective phase Ⅱ study of single agent gemcitabine in untreated

54、elderly patients with stage Ⅲ B/ Ⅳ non-small-cell lung cancer[J]. Am J Clin Oncol, 2001, 24(6): 614-617.Martoni A,et al.Am J Clin Oncol, 2001, 24(6): 614-617.[9]Gridelli C, Perrone F, Gallo C, et al. Ch

55、emotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the multicenter Italian lung cancer in the elderly study (MILES) phase Ⅲrandomized trial[J]. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372.G

56、ridelli C, et al. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372.[10]蔣京偉，梁曉華，周鑫莉，等 . 卡鉑與順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的薈萃分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（37）：2615-2620.[11]Hiroshi Takatani, Yoichi Nakamura, Seiji Nagashima, et al. Phase I and II tri

57、als of vinorelbine with carboplatin for patients 75 years of age or older with previously untreated non–small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2012 Jan 18.[12]Resell R，Carcereny E，Gervais R，et a1．Erlotini

58、b versus standard chemotherapy as first—line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-smal1．eell lung cancer(EURTAC)：a muhicentre，open—label。randomised phase 3 trial[J]．Lancet Once1，2012，3

59、(3)：239-246.[13]Khozin S，Blumenthal GM，Jiang X，et a1．U．S．Food and Drug Administration approval summary： Erlotinib for the first—line treatment of metastatic non—small eell lung cancer with epidermal growth factor recept

60、or exon 19 deletions or exon 2l (L858R) substitution mutations[J]．Oncologist，2014，19(7)：774-779．[14]SandierA，GrayR，PerryMC，et a1．Paelitaxel—earboplatinalone or with bevacizumab for non—small-celI lung cancerf J]．N Engl

61、J Med，2006，355(24)：2542．2550[15]Ramalingam SS，Dahlberg SE，Langer CJ，et a1．Outcomes for elderly，advanced—stage non small-cell lung cancer patients treated with bevaeizumab in combination with carboplatin and paclitaxel：a

62、nalysis ofEastern Cooperative Oncology Group al 4599[J]．J Clin Oneel，2oo8，26(1)：60-65．[16]Zhu J，Sharma DB，Gray SW，et a1．Carboplatin and paclitaxel with vs without bevacizumab in older patients with advanced non-small ce

63、ll lung cancer[J]．JAMA，2012，307(15)：1593—1601[17] Reek M，yon Pawel J，Zatloukal P，et a1．Overall survival with cisplatin gemcitabine and bevacizumab or placebo as first．．1ine thempy for nonsquamous non—small-cell lung can

64、cer：results from a randomised phase 11I trial(AVAIL)[J]．Ann Oncol，2010，(9)：1804—1809.[18]Leighl NB，Zatloukal P，Mezger J，et a1．Efficacy and safety of bevacizumab—based therapy in elderly patients with advaneed orrecurre

65、nt nonsquamous non-small eell lung cancer in the phaseⅢ（B017704） study(AVAIL)[J]．J Thorac Oncol，2010，5(12)：1970—1976．[19]I Crinb L，Dansin E，Garrido P，et a1．Safety and eficacy of first．1ine bevacizumab．．based therapy in

66、advanced non．squamous non．small—cell lung cancer(SAiL，MO19390)：a phase 4 study[J]．Lancet 0ncel，2010，1 (8)：733．740[20]LynehTJ Jr，SpigelDR，Brahmer J，et a1．Safetyand effectiveness of bevacizumab-containing treatment for no

67、n．smal1．cell langcancer：final results of the ARIES observational cohort study[J]．J Thorac 0ncol，2014，9(9)：1332—1339,[11]Hiroshi Takatani, Yoichi Nakamura, Seiji Nagashima, et al. Phase I and II trials of vinorelbine wit

68、h carboplatin for patients 75 years of age or older with previously untreated non–small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2012 Jan 18.[12]Resell R，Carcereny E，Gervais R，et a1．Erlotinib versus standard chem

69、otherapy as first—line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-smal1．eell lung cancer(EURTAC)：a muhicentre，open—label。randomised phase 3 trial[J]．Lancet Once1，2012，3(3)：239-246.[13]Khozi

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