注射劑的檢查項(xiàng)目概要

1、注射劑的檢查項(xiàng)目,國(guó)家藥典委員會(huì)張培培,內(nèi)容,一、質(zhì)量控制的內(nèi)涵二、注射劑標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀三、注射劑的定義與類(lèi)別四、注射劑常用輔料五、注射劑用原料與工藝六、注射劑處方七、注射劑用法用量八、注射劑標(biāo)準(zhǔn)提高技術(shù)資料要求,質(zhì)量控制內(nèi)涵,什么是質(zhì)量控制？ 保證藥品符合臨床用藥要求。1.GMP適宜的生產(chǎn)場(chǎng)所和人員培訓(xùn)；配套的生產(chǎn)裝置和生產(chǎn)過(guò)程；原材料和過(guò)程中試驗(yàn)控制；文件SOP,質(zhì)量控制內(nèi)涵,2.實(shí)驗(yàn)室控制經(jīng)驗(yàn)證有效

2、的試驗(yàn)方法；試驗(yàn)可操作性和由依據(jù)的限度指標(biāo)；產(chǎn)品的穩(wěn)定性。,什么是標(biāo)準(zhǔn)（Specification),試驗(yàn)列表分析方法合理的限度,如何制定標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)該控制的指標(biāo)（如重金屬）安全性信息生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn),注射劑標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀,近期發(fā)生了一系列靜脈注射劑臨床不良反應(yīng)，例如魚(yú)腥草類(lèi)注射劑；齊二藥生產(chǎn)的亮菌甲素注射液導(dǎo)致腎衰；多抗甲素注射液引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)等，這些上市藥品的評(píng)價(jià)工作為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作提出了課題。,注射劑標(biāo)準(zhǔn)的

3、現(xiàn)狀,藥品生產(chǎn)過(guò)程的控制對(duì)藥品質(zhì)量影響巨大，但面對(duì)我國(guó)現(xiàn)有生產(chǎn)管理狀況，如何在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面更嚴(yán)格要求，對(duì)有效組分不清的中藥、生化藥?kù)o脈注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)置安全性指標(biāo)，某些供靜脈注射用化學(xué)原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法的建立和完善及相應(yīng)靜脈注射劑細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查是我們需要面對(duì)的問(wèn)題。,注射劑標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀,“超期服役”＋盲目仿制：藥品標(biāo)準(zhǔn)體制問(wèn)題→修訂不及時(shí)＋標(biāo)準(zhǔn)多頭管理有些國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)齡已超10年甚至更長(zhǎng)時(shí)間，十幾、二十幾年前制

4、訂的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)已嚴(yán)重滯后于我國(guó)藥品發(fā)展的實(shí)際,藻酸雙酯鈉（多糖硫酸酯）,山東海洋學(xué)院與青島第三制藥廠聯(lián)合研制，我國(guó)首創(chuàng)的半合成海洋藥物。系海帶提取物褐藻酸鈉經(jīng)水解、酯化而成的一種藻酸丙酯的硫酸酯鈉鹽。1982－1985年　?、?、Ⅱ臨床試驗(yàn)。1986年　　批量試生產(chǎn)，Ⅲ期擴(kuò)大臨床試驗(yàn)。,,,藻酸雙酯鈉（多糖硫酸酯）,收載于92年衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)第四冊(cè)；分子結(jié)構(gòu)不清；無(wú)專屬性的鑒別與含量測(cè)定方法；無(wú)法判斷該藥品是有機(jī)物還是無(wú)機(jī)物；

5、工藝尤為重要－藻酸雙酯鈉來(lái)源海藻酸鈉（海帶提取物） →生物多樣性＋工藝不確定性＋磺化工藝而按此標(biāo)準(zhǔn)仿制并批準(zhǔn)的靜脈注射劑近60家，磺化工藝并不相同。,藻酸雙酯鈉各類(lèi)ADE的被報(bào)道數(shù)與被報(bào)道病例數(shù),注射劑標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀,某些地標(biāo)升國(guó)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)基于當(dāng)時(shí)情況，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重缺項(xiàng)，如注射用鹽酸哌甲酯屬精神類(lèi)靜脈注射劑，無(wú)任何安全性指標(biāo)檢查，相應(yīng)的原料藥有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法靈敏度不夠；法莫替丁注射液無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查，而法莫替丁溶液中易降解。,注射劑標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)

6、狀,有些靜脈注射劑如三尖杉酯堿注射液、丹參酮IIa磺酸鈉注射液等無(wú)熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查；有些藥品標(biāo)準(zhǔn)雖然規(guī)定按藥典制劑通則項(xiàng)下要求進(jìn)行熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，但因無(wú)具體實(shí)驗(yàn)方法，行同虛設(shè)；有些抗生素注射劑沒(méi)有控制高聚物如注射用硫酸慶大霉素、利福霉素注射液、新福菌素注射液、注射用硫酸多黏菌素B、注射用鹽酸林可霉素等；按化學(xué)藥注冊(cè)的中西合方制劑尚未考慮其中的中藥成分，安全性要求按化學(xué)藥，沒(méi)有嚴(yán)格控制。,注射劑標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀,新藥＋醫(yī)療器械→透

7、明質(zhì)酸鈉研發(fā)基礎(chǔ)薄弱分子量與分子量分布→重要質(zhì)控指標(biāo)用途：滴眼液 眼用注射劑 骨科用藥,注射劑的定義與類(lèi)別,注射劑系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑。注射液：小針，靜脈輸液注射用無(wú)菌粉末：溶劑結(jié)晶法，噴霧干燥法，冷凍干燥法注射用濃溶液：不能直接使用，臨用配制－穩(wěn)定性，如注射用多西他賽濃溶

8、液,輔料的定義（JP）,1.促進(jìn)API吸收；2.對(duì)片劑、膠囊等藥物起支撐作用；3.使藥物穩(wěn)定；4.使藥物呈現(xiàn)好的外觀；5.不能有藥理活性；6.在藥物制劑中呈惰性；7.必須不能干擾API的藥代動(dòng)力學(xué)；8.應(yīng)不干擾分析實(shí)驗(yàn)。,注射劑常用輔料,配制注射劑常用的溶劑1.水性溶劑：注射用水，0.9%氯化鈉溶液等2.非水溶劑：供注射用大豆油，乙醇，丙二醇，聚乙二醇等,注射劑常用的輔料,滲透壓調(diào)節(jié)劑：氯化鈉，葡萄糖－以滲透壓數(shù)值確定

9、加入量pH調(diào)節(jié)劑：酸、堿增溶劑助溶劑抗氧劑：亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸鈉，一般濃度0.1%~0.2%抑菌劑：0.5%苯酚，0.3%甲酚，0.5%三氯叔丁醇－標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)定量適用范圍：多劑量包裝注射液如胰島素注射液加苯酚和甲酚；抑菌劑加入量應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。靜脈輸液與腦池內(nèi)、硬膜外、錐管內(nèi)用的注射液不得加抑菌劑；一般一次注射量超過(guò)15ml的注射液，不得加抑菌劑。乳化劑助懸劑,技術(shù)審核,背景資料的檢索①比對(duì)同品種標(biāo)準(zhǔn)情況；②

10、檢索該品種的國(guó)內(nèi)外不良反應(yīng)報(bào)道，如有大量不良反應(yīng)報(bào)道，應(yīng)在上報(bào)藥品審核意見(jiàn)中注明；③查看說(shuō)明書(shū)，了解用法用量及禁忌癥，針對(duì)性制定標(biāo)準(zhǔn)中某些項(xiàng)目；④查看國(guó)外藥典、進(jìn)口藥標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)收載情況，并逐項(xiàng)比對(duì)；⑤查看國(guó)內(nèi)藥典或同原料藥不同制劑的標(biāo)準(zhǔn)情況，盡量使相同藥品不同制劑標(biāo)準(zhǔn)方法的協(xié)調(diào)，并注意制劑與原料藥要求對(duì)應(yīng)關(guān)系；⑥查看針對(duì)原注冊(cè)批件中審批意見(jiàn)及補(bǔ)充意見(jiàn)所做的工作情況；⑦注意標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目修改是否因?yàn)樾薷墓に囁?，確定工藝的合理性；⑧

11、藥品通用名稱：應(yīng)由名詞專業(yè)委員會(huì)專家審核，并提出意見(jiàn)，如修訂通用名稱應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)及批件中注明曾用名,原料藥,① 核對(duì)藥物化學(xué)分子式、結(jié)構(gòu)式、分子量、化學(xué)名稱，含量是否以活性成分計(jì)，是否以無(wú)水（或干燥品）計(jì)，限度與方法是否匹配；② 性狀是否與工藝相適應(yīng)，與國(guó)外藥典收載同品種或Merck收載是否矛盾，溶解度是否列出水中溶解性，溶劑的描述是否與上述收載一致，如不一致，是否進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證，并結(jié)合工藝說(shuō)明；③ 鑒別盡量采用紅外鑒別，如試行標(biāo)準(zhǔn)未收載

12、紅外標(biāo)準(zhǔn)光譜，組織紅外光譜協(xié)作組進(jìn)行試驗(yàn)，制定標(biāo)準(zhǔn)光譜；保留特殊基團(tuán)的化學(xué)鑒別試驗(yàn)；熔點(diǎn)與溶距、比旋度等物理特性與上述收載不同，應(yīng)說(shuō)明；④ 紫外吸收系數(shù)應(yīng)由5臺(tái)分光光度計(jì)（最好不同品牌、型號(hào)）測(cè)定確定；,原料藥,⑤藥物的同質(zhì)多晶與異構(gòu)同質(zhì)多晶（Polymorphism):同樣的分子（原子）以不同方式堆積成不同晶體結(jié)構(gòu)的晶體。晶體（Crystal)：內(nèi)部質(zhì)點(diǎn)（分子、原子或離子）在三維空間成周期性重復(fù)排列的固體物質(zhì)。晶型（Cryst

13、al form)： 結(jié)構(gòu)中質(zhì)點(diǎn)排列順序符合7個(gè)晶系的14種晶格32種點(diǎn)群和230種空間群之一的形式，并具有相應(yīng)的晶胞常數(shù)，方可稱晶型。,原料藥,晶體外形（Crystal shape)：肉眼或借助光學(xué)顯微鏡可觀察到晶體的外在形狀。晶型≠晶形 形狀不同，晶型未必不同；形狀相近，晶型未必相同。在明確晶型及其參數(shù)與晶形相關(guān)后，可在結(jié)晶時(shí)作為控制晶型的經(jīng)驗(yàn)指標(biāo)。,原料藥,異構(gòu)：結(jié)構(gòu)異構(gòu)，立體異構(gòu)多晶與異構(gòu)相關(guān)聯(lián)并影響藥物質(zhì)量。1.熔點(diǎn)的影響

14、2.溶解度的影響3.穩(wěn)定性的影響4.藥物制劑的影響5.微生物6.治療作用,熔點(diǎn),匹羅昔康溶解度水中/mg.100ml-1,輔酶型維生素B12的不同結(jié)晶對(duì)直射日光或熱的穩(wěn)定性,,原料,復(fù)方黃連素注射液貯存中析出晶體；低分子右旋糖酐注射液高溫下發(fā)生不可逆晶；阿莫西林濕法造粒很快變黃降解；頭孢呋辛酯如為不穩(wěn)定晶型，室溫放置即可變黃，含量降低，降解物增加；鹽酸四環(huán)素在pH2～8的溶液中，經(jīng)放置后其分子中C4位上的二甲氨基發(fā)生可逆

15、差向異構(gòu)，生成無(wú)抗菌活性的差向四環(huán)素；喹諾酮類(lèi)藥物不同鹽類(lèi)的晶格內(nèi)分子構(gòu)型構(gòu)像不同，造成穩(wěn)定性不同；芐星青霉素存在多晶型，其抗菌譜與活性存在差異；鹽酸林可霉素兩種晶型晶格中分子構(gòu)像不同，在相同質(zhì)量濃度下，晶型II比晶型I效價(jià)高50單位/mg。,原料藥,⑥有關(guān)物質(zhì)檢查應(yīng)明確雜質(zhì)來(lái)源，審核合成工藝路線中間體、副產(chǎn)物是否控制，制定的限度是否合理。是否進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，主成分與已知雜質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似物的分離度是否符合要求。薄層色譜是否進(jìn)

16、行檢測(cè)靈敏度和分離效能試驗(yàn)。明確判斷標(biāo)準(zhǔn)，如硫酸慶大霉素TLC鑒別“供試品溶液所顯主斑點(diǎn)數(shù)、顏色與位置應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)品溶液斑點(diǎn)數(shù)、顏色與位置相同?！辈捎肏PLC方法時(shí)，限度≥0.1%的雜質(zhì)應(yīng)注明其結(jié)構(gòu)，提供原料藥雜質(zhì)分布圖（impurities profile）,仿制原料藥與原發(fā)廠上市原料藥雜質(zhì)分布圖比較是否一致，如有超出限度（≥0.1%）的未知雜質(zhì)，是否對(duì)其進(jìn)行安全性試驗(yàn)，制定限度的依據(jù)是否合理；兩年內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品單一雜質(zhì)含量、

17、總雜質(zhì)含量和雜質(zhì)分布圖是否有趨勢(shì)性的改變；,原料藥,發(fā)酵及半合成產(chǎn)品在終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制雜質(zhì)還須從多方面考慮。應(yīng)考慮在菌種、生產(chǎn)過(guò)程以及雜質(zhì)來(lái)源等方面嚴(yán)格控制以根本保證產(chǎn)品質(zhì)量。菌種：應(yīng)該清楚微生物的來(lái)源和歷史；微生物的特性；主種子庫(kù)的純度和沉積物產(chǎn)生的原因；種子批的保存和穩(wěn)定性；菌種的基因穩(wěn)定性；菌種的生化特征。生產(chǎn)過(guò)程控制：應(yīng)從培養(yǎng)基的成分及滅菌過(guò)程/加入處理方法、詳細(xì)的發(fā)酵過(guò)程、目標(biāo)產(chǎn)品的收集和產(chǎn)品的純化等方面考慮。具體控制指標(biāo)

18、包括發(fā)酵液的吸光度；各階段產(chǎn)品純度（含量、含碳量）；,原料藥,發(fā)酵罐內(nèi)氧密度或空氣流速、pH值與溫度；任何能顯著影響質(zhì)量的特殊雜質(zhì)的增加以及發(fā)酵罐的攪拌速度等。雜質(zhì)來(lái)源：企業(yè)應(yīng)在申報(bào)新藥階段進(jìn)行各種雜質(zhì)包括特殊雜質(zhì)和潛在雜質(zhì)的考核，并證明純化步驟能夠去除的雜質(zhì)。發(fā)酵產(chǎn)品特殊雜質(zhì)有細(xì)胞殘留物、底物、前體、培養(yǎng)基成分、不需要的代謝產(chǎn)物、毒素、殺蟲(chóng)劑、重金屬和外來(lái)的微生物污染；半合成產(chǎn)品的雜質(zhì)包括來(lái)自發(fā)酵而得的起始材料中雜質(zhì)與目標(biāo)產(chǎn)品同時(shí)發(fā)生

19、的反應(yīng)產(chǎn)物（如乙?；a(chǎn)物）、自發(fā)酵過(guò)程帶來(lái)的雜質(zhì)、中間體及降解產(chǎn)物等。另外，生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)進(jìn)行雜質(zhì)圖譜回顧性驗(yàn)證，及時(shí)發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)的變化。,有關(guān)物質(zhì),HPLC：已知雜質(zhì)對(duì)照品來(lái)源困難；難以建立對(duì)照品的品種，相對(duì)保留時(shí)間的確定，氨甲環(huán)酸Z異構(gòu)體；梯度洗脫各組分出峰順序能否保證峰的準(zhǔn)確確認(rèn)？限度要求：如奧沙利鉑有關(guān)物質(zhì)國(guó)產(chǎn)－總雜質(zhì)量；國(guó)外－草酸（降解產(chǎn)物），雜質(zhì)A/B/C/D。仿制藥有關(guān)物質(zhì)限度盡可能與被仿制藥品要求一致，如抗癌藥鉑碎片

20、的控制應(yīng)按ICH要求；,各論項(xiàng)下色譜方法系統(tǒng)適用性試驗(yàn),選擇降解物質(zhì)如甲砜霉素采用堿降解產(chǎn)物，酒石酸長(zhǎng)春瑞濱用雜質(zhì)A與日光下或照度為4500lx的條件下照射3～5小時(shí)的酒石酸長(zhǎng)春瑞濱，重組人胰島素選擇酸化24小時(shí)產(chǎn)生降解產(chǎn)物；需注意的問(wèn)題：雜質(zhì)檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇； TLC與HPLC之間結(jié)果是否有可比性（限度能否直接套用）。,原料,⑦ 殘留溶劑應(yīng)有原則性要求，所有殘留溶劑限度不得過(guò)藥典附錄要求；如確定達(dá)不到藥典限度，應(yīng)作詳細(xì)說(shuō)明（

21、如頭孢他啶中的吡啶；鹽酸多西環(huán)素一種晶格中，每分子配有0.5分子乙醇）已通過(guò)殘留溶劑協(xié)作組研究的品種，在上述前提下，標(biāo)準(zhǔn)中列出具體試驗(yàn)方法；⑧ 干燥失重與水分是否考慮結(jié)晶水問(wèn)題，如測(cè)定結(jié)晶水，應(yīng)訂上、下限度。如不同晶型，導(dǎo)致氨茶堿既有一水物和二水物；⑨ 含氟化合物、含硫化合物（安乃近、頭孢抗生素等）、含磷化合物熾灼殘?jiān)欠窨紤]使用鉑坩堝和石英坩堝。非水滴定鹵素鹽化合物是否考慮不使用醋酸汞。,制劑,制劑與工藝相關(guān)的因素：1.注射劑容

22、器和膠塞；2.注射劑的配制時(shí)間盡可能短，防止微生物污染和藥物變質(zhì)；3.無(wú)菌粉末分裝在百級(jí)條件下進(jìn)行；4.滅菌工藝的驗(yàn)證；5.凍干工藝的驗(yàn)證－乳糖帶結(jié)晶水問(wèn)題；6.防腐劑效力驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)；7.注射劑的穩(wěn)定性－實(shí)驗(yàn)條件選擇。,制劑,①處方是否合理，有些丙二醇嚴(yán)重超標(biāo)；劑型是否合理，溶液狀態(tài)下是否穩(wěn)定；例如:左卡尼丁 注射液－穩(wěn)定，有效期5年 粉針－吸濕性強(qiáng)，有效期1年

23、制劑名稱與實(shí)樣是否貼切。制劑工藝特征描述是否清晰，各步工藝所用材料（包括有機(jī)溶劑）工藝過(guò)程（加熱溫度與時(shí)間）均應(yīng)詳細(xì)列出。標(biāo)示量限度與制劑規(guī)格與含量測(cè)定方法是否相適應(yīng)。提取多組分生化藥是否有明確制法，制法是否合理，臟器提取藥物是否有病毒滅活驗(yàn)證。② 性狀描述是否涵蓋所有同一品種藥品的性狀，各生產(chǎn)企業(yè)藥品說(shuō)明書(shū)是否按國(guó)家局批準(zhǔn)的性狀描述。,制劑,③ 靜脈凍干注射劑的溶液澄清度檢查是否復(fù)溶至凍干前體積；靜脈注射劑是否進(jìn)行滲透壓檢查；重金屬

24、；不溶性微粒?；鞈倚妥⑸湟菏欠窨刂屏Ｗ尤缜材蔚伦⑸湟?；乳狀液是否控制乳粒大小如脂肪乳注射液。④ 有關(guān)物質(zhì)檢查是否考慮降解產(chǎn)物，從藥物的穩(wěn)定性，設(shè)定降解條件，考核主成分與降解產(chǎn)物的分離情況，注射劑是否注明藥用輔料。靜脈注射劑應(yīng)列出所有輔料，以便有關(guān)物質(zhì)檢查時(shí)排除輔料的干擾。易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的藥品如部分抗生素和生化藥是否進(jìn)行大分子物質(zhì)檢查。大分子多糖是否進(jìn)行分子量與分子量分布檢查，限度規(guī)定的依據(jù)是否合理。,制劑,⑤多組分提取藥物的注射劑，

25、未知成分較多且不明確，是否進(jìn)行安全性試驗(yàn)如過(guò)敏試驗(yàn)、熱原、異常毒性、降壓物質(zhì)等，方法是否符合藥典附錄規(guī)定，劑量是否符合注射劑安全性試驗(yàn)原則，是否規(guī)定給藥途徑和時(shí)間，如有改變，是否有充分、合理的依據(jù)。細(xì)菌內(nèi)毒素法取代熱原法的依據(jù)，如取代，是否進(jìn)行干擾試驗(yàn)，最低靈敏度規(guī)定的依據(jù)，是否進(jìn)行高分子物質(zhì)檢查。多組分抗生素要求確定主要組分的結(jié)構(gòu)及各組分的含量，如丙酸交沙霉素：主成分不得低于80%，單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)6.0%，總雜質(zhì)不得過(guò)20.0％；

26、⑥同品種不同劑型的檢測(cè)方法是否配套協(xié)調(diào)，結(jié)構(gòu)類(lèi)似品種檢測(cè)方法能否相互借鑒。不能執(zhí)行藥典附錄通用方法的項(xiàng)目是否有依據(jù)。,制劑,⑩無(wú)菌及微生物限度檢查是否根據(jù)藥典附錄要求檢查。無(wú)菌凍干制劑的原料必要時(shí)應(yīng)設(shè)微生物限度檢查項(xiàng)。 無(wú)菌檢查是否按藥典無(wú)菌檢查法的要求選擇檢查方法；是采用薄膜過(guò)濾法或直接接種法；檢驗(yàn)量及檢驗(yàn)數(shù)量是否符合藥典規(guī)定；若制劑含抑菌成分應(yīng)提供消除抑菌成分方法，如沖洗液及沖洗量、中和劑及用量；若是非水溶性制劑應(yīng)注明乳化方

27、法；如采用直接接種法應(yīng)提供每管培養(yǎng)基用量，上述的相關(guān)方法和用量是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證試驗(yàn)。,制劑,微生物限度檢查是否根據(jù)制劑通則及微生物限度檢查法確定該制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)提供供試液的制備方法；若制劑含抑菌成分應(yīng)提供消除抑菌成分方法相關(guān)的乳化劑、中和劑及用量；測(cè)定菌數(shù)時(shí)應(yīng)注明是采用平皿法、或培養(yǎng)基稀釋法、或薄膜過(guò)濾法及測(cè)定的最低稀釋級(jí)；若采用薄膜過(guò)濾法應(yīng)注明檢驗(yàn)量及沖洗液用量。應(yīng)提供方法驗(yàn)證試驗(yàn)資料。,制劑,用法與用量：甲氨蝶呤－鞘內(nèi)給藥2m

28、l時(shí)間約15分鐘。結(jié)合用法與用量設(shè)定檢驗(yàn)項(xiàng)目：用法：注射劑→靜脈→嚴(yán)格控制原料、安全性，安全性試驗(yàn)給藥途徑→注射速度；用量：劑量大→雜質(zhì)絕對(duì)量大，按ICH指導(dǎo)原則。,制劑,穩(wěn)定性考察資料應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的貯藏條件下所做的考察，考察用樣品為大生產(chǎn)如已有補(bǔ)充批件批準(zhǔn)延長(zhǎng)有效期，以該有效期為準(zhǔn)，生產(chǎn)單位對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性考察一般應(yīng)比設(shè)定效期適當(dāng)延長(zhǎng)。如企業(yè)申請(qǐng)修改貯藏條件，應(yīng)說(shuō)明理由，且有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道或國(guó)外藥典支持，并附最少三批樣品的穩(wěn)定性研究

29、資料；穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)變化，如性狀、有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目數(shù)據(jù)變化較大，應(yīng)考慮品種工藝有問(wèn)題或貯藏條件不合理；穩(wěn)定性貯藏條件應(yīng)更嚴(yán)格。,結(jié)構(gòu)相似品種,結(jié)構(gòu)相似品種,磺胺類(lèi)產(chǎn)品－05版藥典未動(dòng)，10版可整體考慮；甲地高辛、甲地高辛片、地高辛、地高辛片、地高辛注射液方法的統(tǒng)一；去乙酰毛花苷、去乙酰毛花苷注射液、毒毛花苷K、毒毛花苷K注射液、洋地黃毒苷、洋地黃毒苷片方法的統(tǒng)一；,結(jié)構(gòu)相似品種,苯并二氮卓類(lèi)原料藥及制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查： 三唑侖

30、、艾司唑侖、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、阿普唑侖、鹽酸氟西泮、奧沙西泮等檢測(cè)方法靈敏度不高； 鹽酸奈福泮原料、注射液均無(wú)有關(guān)物質(zhì)；,新技術(shù)方法解決新問(wèn)題,手性藥物分析引起重視。 如甲磺酸帕朱沙星，其左旋體發(fā)揮主要藥效，應(yīng)對(duì)右旋體進(jìn)行檢查和限度控制；如反應(yīng)停，其右旋體無(wú)毒，具有鎮(zhèn)靜作用，左旋體雖可鎮(zhèn)靜，但在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物具有很強(qiáng)的致畸作用；手性藥物與對(duì)映體有相同或相近的藥效。如平喘藥丙羥茶堿、抗組胺藥異丙嗪、抗心律失常藥

31、氟卡尼、抗瘧藥氯喹等；,手性藥物,手性藥物具有顯著療效，其對(duì)映體療效很低或無(wú)療效如氯霉素、萘普生、布洛芬等；手性藥物與對(duì)映體藥理活性有差異如環(huán)磷酰胺“左”是“右”的2倍；手性藥物與對(duì)映體具有不同的藥理作用如右丙氧芬是一種止痛藥，而左丙氧芬是鎮(zhèn)咳藥，苯丙胺的左旋體是一種興奮劑，而右旋體有減肥作用。,可見(jiàn)異物特殊性問(wèn)題,有些抗生素?zé)o菌凍干制劑可見(jiàn)異物檢查；大分子物質(zhì)的生化藥注射劑－濁光；有些特殊化學(xué)藥品注射劑，如替硝唑、甲硝唑葡萄糖

32、注射液的結(jié)晶問(wèn)題，甘露醇注射液、氨基酸注射液、右旋糖酐20、40注射液結(jié)晶后室溫不能自行溶解，需加熱后才能溶解，能否加熱，如允許，溫度多少，需要穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。 重要：處方合理性,安全性問(wèn)題的應(yīng)對(duì)措施,原料藥的分級(jí)管理，口服制劑與注射劑安全性要求不同，相應(yīng)的原料藥要求后者更嚴(yán)格，如有關(guān)物質(zhì)的限度；直接分裝原料藥應(yīng)增加細(xì)菌內(nèi)毒素和無(wú)菌檢查，如二巰丁二鈉相應(yīng)的制劑為注射用二巰丁二鈉（直接分裝），故二巰丁二鈉應(yīng)增加有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素和

33、無(wú)菌檢查。,安全性問(wèn)題的應(yīng)對(duì)措施,不同給藥途徑對(duì)有關(guān)物質(zhì)要求不同。如氨甲環(huán)酸，口服或非靜脈給藥用原料藥中Z異構(gòu)體限度為1％，靜脈給藥用原料藥中Z異構(gòu)體限度為0.8%。氨甲苯酸用波長(zhǎng)在270nm時(shí)的吸光度控制，口服或非靜脈給藥用原料藥的吸光度不得過(guò)0.02，靜脈給藥用原料藥的吸光度不得過(guò)0.01。阿魏酸也有類(lèi)似情況。藥物的致敏性由藥物的抗原性決定，分子量>10000蛋白質(zhì)、聚合物通常具有抗原性，而分子量<5000的母藥多缺乏

34、抗原性，但如果母藥或其代謝物能與機(jī)體的蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合也可能出現(xiàn)抗原性。,注射劑標(biāo)準(zhǔn)起草與復(fù)核工作流程及應(yīng)報(bào)資料,1、起草單位應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)定的技術(shù)要求和任務(wù)表中規(guī)定以及相關(guān)的項(xiàng)目逐一進(jìn)行研究，完成起草工作。2、形成供復(fù)核用資料，將資料及其電子文本轉(zhuǎn)交復(fù)核單位，同時(shí)報(bào)國(guó)家藥典委員會(huì)，供復(fù)核用資料由下述內(nèi)容組成。(1) 請(qǐng)復(fù)核公文。(2) 標(biāo)準(zhǔn)初稿。(3) 起草說(shuō)明(方法確定依據(jù)及相應(yīng)的驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果、相應(yīng)的圖譜或彩色照片) (見(jiàn)附件)

35、 。(4) 復(fù)核用供試品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。(5) 復(fù)核用供試品。(6) 復(fù)核用對(duì)照品。(如是中檢所能提供的對(duì)照品，由復(fù)核所自行購(gòu)買(mǎi)，如是新增對(duì)照品，已在中檢所備案而中檢所未能提供的，由起草單位提供給復(fù)核所)3、復(fù)核單位首先應(yīng)審核起草單位提供的資料是否符合要求，確認(rèn)資料完整后安排復(fù)核工作，否則應(yīng)向起草單位提出補(bǔ)充資料的要求。4、復(fù)核單位重點(diǎn)復(fù)核方法的可操作性，并根據(jù)復(fù)核結(jié)果對(duì)草案中各項(xiàng)內(nèi)容提出同意或修訂的意見(jiàn)。,注射劑標(biāo)準(zhǔn)起草與復(fù)核工

36、作流程及應(yīng)報(bào)資料,5、形成供復(fù)核資料，將資料及其電子文本轉(zhuǎn)交起草單位，同時(shí)報(bào)國(guó)家藥典委員會(huì)，復(fù)核資料由下述內(nèi)容組成。(1) 復(fù)核結(jié)果回復(fù)公文。(2) 標(biāo)準(zhǔn)（或項(xiàng)目）修訂稿。(3) 修訂說(shuō)明，復(fù)核單位對(duì)標(biāo)準(zhǔn)初稿做出的修訂應(yīng)有詳盡的說(shuō)明，并提供依據(jù)、相關(guān)數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證方法和結(jié)果、色譜圖或光譜圖或其它圖譜或彩色照片。(4) 復(fù)核供試品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。,注射劑標(biāo)準(zhǔn)起草與復(fù)核工作流程及應(yīng)報(bào)資料,6、復(fù)核單位將上述復(fù)核意見(jiàn)和標(biāo)準(zhǔn)(或項(xiàng)目)修訂稿

37、報(bào)起草單位，同時(shí)抄送國(guó)家藥典委員會(huì)。7、起草單位應(yīng)認(rèn)真研究復(fù)核單位的意見(jiàn)，逐條提出回復(fù)意見(jiàn)或進(jìn)行補(bǔ)充研究，無(wú)論結(jié)論是否采納復(fù)核單位意見(jiàn)，均要求正式行文答復(fù)復(fù)核單位，并報(bào)藥典會(huì)，必要時(shí)再次進(jìn)行復(fù)核。有較大分歧的由藥典會(huì)安排第三方藥檢所進(jìn)行再?gòu)?fù)核。8、復(fù)核單位的再審或再?gòu)?fù)核要求同上。9、起草單位匯總資料，形成注射劑標(biāo)準(zhǔn)起草申報(bào)資料。申報(bào)資料由下述內(nèi)容組成：(1) 起草單位完成起草工作報(bào)送藥典會(huì)的公文。(2) 綜述[包括標(biāo)準(zhǔn)收載情

38、況及標(biāo)準(zhǔn)號(hào)、國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比表、任務(wù)情況、生產(chǎn)企業(yè)情況及樣品情況（列表說(shuō)明）、有關(guān)文獻(xiàn)資料及起草復(fù)核過(guò)程)]。(3) 標(biāo)準(zhǔn)草案。,注射劑標(biāo)準(zhǔn)起草與復(fù)核工作流程及應(yīng)報(bào)資料,(4) 起草說(shuō)明：a、概述b、對(duì)增修訂項(xiàng)目逐項(xiàng)說(shuō)明，須有全部試驗(yàn)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)及相應(yīng)的圖譜和彩色照片。HPLC、GC等圖譜要求(中藥)：GC、HPLC含量測(cè)定至少應(yīng)附供試品、對(duì)照品、陰性對(duì)照的色譜圖，以上三張色譜圖應(yīng)采用相同的標(biāo)尺，被測(cè)成分峰的峰高應(yīng)為色譜量程的1/3

39、至2/3之間，至少應(yīng)記錄至雜質(zhì)峰完全出來(lái)或主峰保留時(shí)間三倍以上，并標(biāo)明塔板數(shù)、分離度、拖尾因子。如果陰性色譜峰與樣品峰缺失過(guò)多，請(qǐng)解釋原因，必要時(shí)附藥材或溶劑峰的色譜圖。HPLC、GC等圖譜要求(化學(xué)藥)：HPLC、 GC方法檢查有關(guān)物質(zhì)應(yīng)提供空白圖譜(輔料干擾圖譜)、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)圖譜(分離度、拖尾因子)、供試品及對(duì)照品圖譜(JPG格式)、測(cè)定波長(zhǎng)選擇依據(jù)、已知雜質(zhì)響應(yīng)校正因子。,注射劑標(biāo)準(zhǔn)起草與復(fù)核工作流程及應(yīng)報(bào)資料,HPLC方法

40、進(jìn)行含量測(cè)定（中藥與化學(xué)藥）應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，包括系統(tǒng)適用性試驗(yàn)(分離度、拖尾因子)、測(cè)定波長(zhǎng)選擇圖(UV最大吸收掃描圖，一般提供對(duì)照品的即可)、空白圖譜(輔料干擾圖譜)，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)圖譜、供試品及對(duì)照品圖譜(JPG格式)。色譜圖要求采用工作站記錄色譜圖，并存儲(chǔ)為bmp格式或JPG格式的文件。除特殊情況外，一般在色譜圖上標(biāo)明各色譜峰對(duì)應(yīng)的已知組分或代號(hào)及相應(yīng)的保留時(shí)間，清楚標(biāo)注色譜圖座標(biāo)。編輯文本時(shí)在圖像外空白處標(biāo)記各已知成分的保留

41、時(shí)間、分離度和理論板數(shù)、供試品來(lái)源及批號(hào)。TLC圖譜（彩色照片）要求(中藥)：圖譜中應(yīng)有供試品、對(duì)照品或?qū)φ账幉暮完幮詫?duì)照，圖譜中不加注文字或符號(hào)，編輯文本時(shí)在圖像外空白處標(biāo)記溶劑前沿和供試品、對(duì)照品或?qū)φ账幉?、陰性等編?hào)。,注射劑標(biāo)準(zhǔn)起草與復(fù)核工作流程及應(yīng)報(bào)資料,TLC圖譜（彩色照片）要求(化學(xué)藥)：TLC圖譜應(yīng)按中國(guó)藥典2005年版附錄要求提供系統(tǒng)適用性試驗(yàn)圖譜（包括檢測(cè)靈敏度和分離效能）、供試品及對(duì)照品圖譜。色譜成像和記錄應(yīng)采