藥物成癮的腦機制

1、,By 楊曉麗 魏遠慧 韓星瑤 阮玉蝶 姜寧靜 馮紫薇,藥物成癮的腦機制,,摘要1 多巴胺機制 1.1急性給藥 1.2慢性反復(fù)給藥 1.2.2受體一 G蛋白耦聯(lián) 1.2.2受體一 G蛋白耦聯(lián)2學(xué)習(xí)、記憶在成癮行為中的作用及其相關(guān)腦結(jié)構(gòu) 2.1空間學(xué)習(xí)記憶能力與成癮行為效應(yīng)的關(guān)系 2.2負性情緒記憶與成癮行為效應(yīng)及其腦機制 2

2、.3正性情緒記憶與藥物成癮效應(yīng)3行為學(xué)研究方法 3.1Morris水迷宮 3.2條件性位置偏愛 （cpp實驗）4小結(jié),目錄,,藥物成癮是反復(fù)給藥后 , 腦相關(guān)神經(jīng)元為對抗藥物急性強化作而發(fā)生適應(yīng)性變化的過 程 。是以強迫性覓藥和復(fù)吸為核心特征的依賴行為。成 癮的適應(yīng)性學(xué)說從 c A M P 水平調(diào)節(jié) 、 阿片和多巴胺受體與 G 蛋 白家族禍聯(lián)等方 面 , 為成癮形成機 制提供 了 最基本的生物學(xué)范疇 的。圍繞學(xué)習(xí)、

3、記憶、情緒等心理因素與復(fù)發(fā)的關(guān)系，應(yīng)用阿片類物質(zhì)心理依賴研究條件性位置偏愛，條件性位置厭惡，Morris 水迷宮量化覓藥動機模型等多種動物行為模型，從情緒相關(guān)學(xué)習(xí)、記憶在成癮行為中的作用的方面，對藥物心理依賴及復(fù)發(fā)的腦機制進行了系列研究。關(guān)鍵詞：學(xué)習(xí)記憶，應(yīng)激，心理依賴，藥物成癮,適應(yīng)性,G蛋白藕聯(lián),中腦邊緣多巴胺系統(tǒng),,摘要,：,急性給藥：與相對短暫的表現(xiàn)如軀體撤藥癥狀及藥物敏感性的變化有關(guān) 適應(yīng)性變化

4、的潛在 機制 之 一可 能 是 轉(zhuǎn) 錄 調(diào)節(jié) 因 子 引起 的基 因表 達 的 改 變 , 這種改 變 在 邊 緣 中 腦 腹 側(cè) 被 蓋 區(qū)的 D A 能 神 經(jīng) 元 及 其 投 射 區(qū) 伏 隔 核(N A c) 尤 為 突 出 。,1 多巴胺機制,,慢性反復(fù)給藥：與持久的藥物渴求等表現(xiàn) 有關(guān),,,急性給藥 主要 通過 分 布于 腦 內(nèi)多 個位 點 的靶 受體直 接 或 間 接 作 用 于邊緣多巴胺系統(tǒng)（ M L D S） , 增 加

5、D A 水 平 , 產(chǎn) 生強 化 作用 ，從而 抑 制 腦 內(nèi)多 種 類 型 神 經(jīng) 元 內(nèi)環(huán)磷 酸腺 昔 c ( A M P )酶 活 性。,1.1急性給藥,1.2.1c A M P 通 路功能上調(diào),1.2慢性反復(fù)給藥,1.2.2受體一 G蛋白耦聯(lián),1.2慢性反復(fù)給藥,,記 憶和應(yīng)激等 心理行為影 響因素 在未 來成癮研究 中的價 值正在引起高度重視。,,這種在成癮藥物作用下改變了的學(xué)習(xí)記憶能力，會使成癮相關(guān)環(huán)境線索及用藥動機突顯，影

6、響到成癮行為的保持和復(fù)吸行為的發(fā)生。研究同時表明，嗎啡以劑量依賴性的方式影響動物在 Morris 水迷宮學(xué)習(xí)任務(wù)中的獲得能力。,2.1空間學(xué)習(xí)記憶能力與成癮行為效應(yīng)的關(guān)系,2.2負性情緒記憶與成癮行為效應(yīng)及其腦機制,戒斷狀態(tài)下非條件負性情緒的產(chǎn)生或條件性負性情緒的喚起，在成癮藥物復(fù)吸行為的產(chǎn)生中起到重要作用。條件性位置厭惡（CPA效應(yīng)）有腹內(nèi)側(cè)前額葉中央杏仁核（VMOFC-CeA）參與。具體神經(jīng)機制為CeA的多巴胺系統(tǒng)D1受體。谷

7、氨酸系統(tǒng)導(dǎo)致CPA效應(yīng)獲得但獲得后 變不再對其有影響。故提示條件性負性 情緒的喚起與非條件性負性情緒的產(chǎn)生 可能存在不同的神經(jīng)機制，其具體作用 機制還有待進一步研究。成癮藥物戒斷下出現(xiàn)的抑郁性神經(jīng)機制改變可能和戒斷之后的復(fù)吸動機關(guān)系密切。研究初步發(fā)現(xiàn)，抑郁狀態(tài)削弱嗎啡 CPP 的建立。而抑郁對嗎啡獎賞學(xué)習(xí)的弱化作用，是通過中腦腹側(cè)被蓋－伏隔核中伏隔核 D1 受體介導(dǎo)的。,2.3正性情緒記憶

8、與藥物成癮效應(yīng),基底外側(cè)杏仁核在情緒相關(guān)記憶方面起重要作用。提示 D1 受體系統(tǒng)的激活參與到嗎啡 CPP 記憶的鞏固過程。干擾此記憶鞏固過程可以顯著消退嗎啡的成癮行為效應(yīng)。精神獎賞 CPP 效應(yīng)存在顯著的個體差異。治療：通過加速成癮藥物的代謝來降低其精神獎賞效應(yīng)，是控制由偶然用藥過渡到強迫性覓藥，治療藥物成癮的有效途徑。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)加速成癮藥物代謝的基因治療方法具有很好臨床應(yīng)用前景。,,基于條件反射基本原理和對藥物強化作與獎賞系

9、統(tǒng)關(guān)系的認識,目前的一些行為學(xué)實驗方法從不同角度模擬人的覓藥行為,反應(yīng)藥物的強化能力。另外,因為成癮與學(xué)習(xí)記憶有著密切關(guān)系,因而研究學(xué)習(xí)記憶的動物行為學(xué)模型如Moins水迷宮等也可能應(yīng)用于與成癮相關(guān)的行為學(xué)研究中。,3行為學(xué)研究方法,,Morris水迷宮廣泛用于嚙齒類動物的視覺相關(guān)的空間記憶和工作記憶的測量中。測試程序主要包括定位航行試驗和空間探索試驗兩個部分。其中定位航行試驗歷時數(shù)天,每天將大鼠面向池壁分別從4個入水點放入水中若干次,

10、記錄其尋找到隱藏在水面下平臺的時間(逃避潛伏期)。 空間探索試驗是在定位航行試驗 后去除平臺,然后任選一個入水點 將大鼠放入水池中,記錄其在一定 時間內(nèi)的游泳軌跡,考察大鼠對原 平臺的記憶。,3.1Morris水迷宮,,,C P P實 驗 : 藥物濫用與環(huán)境 因素有 關(guān) , 利用穿 梭箱 式裝 置 , 將 藥物 刺 激 與局 部環(huán) 境 條件 (如 顏 色 、 質(zhì) 地 ) 相結(jié) 合 ,

11、 若 動 物 對藥 物 產(chǎn) 生依 賴 , 則 喜 歡 呆 在 伴 藥 側(cè) ,據(jù) 此可 判斷 有 無藥 物依賴 。,3.2條件性位置偏愛,,藥物成癮是反復(fù)給藥后,腦相關(guān)神經(jīng)元為對抗藥物急性強化作而發(fā)生適應(yīng)性變化的過程。是以強迫性覓藥和復(fù)吸為核心特征的依賴行為。成癮的適應(yīng)性學(xué)說從cAMP水平調(diào)節(jié)、阿片和多巴胺受體與G蛋白家族禍聯(lián)等方面,為成癮形成機制提供了最基本的生物學(xué)范疇的。在基于多巴胺機制的基礎(chǔ)上，圍繞學(xué)習(xí)、記憶、情緒等心理因素與復(fù)發(fā)的

12、關(guān)系，應(yīng)用阿片類物質(zhì)心理依賴研究條件性位置偏愛，條件性位置厭惡，Morris水迷宮量化覓藥動機模型等多種動物行為模型，從情緒相關(guān)學(xué)習(xí)、記憶在成癮行為中的作用的方面，對藥物心理依賴及復(fù)發(fā)的腦機制進行了系列研究,4小結(jié),,大量研究證明，在成癮藥物作用下，腦內(nèi)形成的長時程適應(yīng)性改變是藥物依賴行為形成的基礎(chǔ)。其中藥物戒斷后所形成的繼時性改變，更成為藥物心理依賴的本質(zhì)，同時驅(qū)動復(fù)吸行為的發(fā)生。其中和環(huán)境應(yīng)激和情緒相關(guān)學(xué)習(xí)記憶的異常表達，是藥物成癮

13、長期存在的重要原因。已經(jīng)形成的成癮相關(guān)記憶可逆性的變化及成癮相關(guān)環(huán)境應(yīng)激對成癮行為的易化及其所喚醒的復(fù)吸行為及其神經(jīng)機制，成為目前成癮研究的熱點，包括如下幾方面的問題：,4小結(jié),一，既然成癮行為的發(fā)生以神經(jīng)元的無條件敏感化為基礎(chǔ)，環(huán)境因素在其中只是起到對此敏感化是否表達和在多大程度上表達的作用，那么環(huán)境線索誘發(fā)的復(fù)吸行為和無條件神經(jīng)元敏感化的關(guān)系及其神經(jīng)機制是什么？二、成癮藥物作用下，情緒相關(guān)學(xué)習(xí)記憶的異常形成及表達和藥物依賴過程中所