維甲酸類藥物一皮膚病汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床技能實驗教學(xué)…

1、維甲酸類藥物與皮膚病,西安交通大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科彭 振 輝,,1920s 維生素A1970s 維甲酸1986 tRA 白血病1990s 維甲酸受體 抗腫瘤 抗衰老,皮膚科治療學(xué)的三個里程碑1945 抗組胺藥苯海拉明首次合成1952 皮質(zhì)類固醇藥物在皮膚科臨床應(yīng)用1970s 維

2、甲酸類藥物的應(yīng)用 目前人工合成維甲酸類藥物約2500余種，對約120余種皮膚病有效,,β-胡蘿卜素 天然維生素A 維甲酸全反式 tRA順式 9ciRA, 13ciRA,,,維甲酸類藥物分類,第一代維甲酸類藥物（非芳族維甲酸） 維甲酸（tretinonin) 異維甲酸（isotertinoin) 維胺酯（viatninati),第二代維甲

3、酸類藥物（單芳族維甲酸） 阿維A酯（etretinate,Tigason) 阿維A （acitretin)第三代維甲酸類藥物（多芳族維甲酸） 芳香維甲酸（arotinoid) 芳香維甲酸乙酯（arotinoid ethylester) 甲磺基芳香維甲酸(arotinoid methylsulfone) 他扎羅?。╰azarotene)

4、 阿達(dá)帕林（adapalene),維甲酸治療指數(shù)（毒性量/治療量）,毒性量（引起維生素A過多癥的最低藥物劑量）治療量（50%乳頭瘤消退的藥物劑量） 藥物 治療指數(shù) TRA 0.2 13-順維甲酸 0.5　 阿

5、維A酯 2.0 阿維A 2.0 芳香維甲酸乙酯 2.0,維甲酸類藥物的作用機理,受體 二類六種 RAR：α.β.γ(87%) RXR：α(90%). β. γ,受體為二聚體,三種

6、形式：RAR-RAR （未證實） RXR-RXR （未證實） RAR-RXR （異二聚體）,配位體（維甲酸）受體特異性,TRA RAR 順式維甲酸 RXR TRA與順式維甲酸為幾何異構(gòu)體，在體內(nèi)可互相轉(zhuǎn)化,配位體（維甲酸）+ 特

7、異受體 DNA反應(yīng)元件 靶基因表達(dá) 調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等,,,,配位體（維甲酸）+ 特異受體 影響 AP-1 轉(zhuǎn)錄因子 抗炎、抗增生等,

8、,,維甲酸類藥物對細(xì)胞增殖的影響,標(biāo)志物 調(diào)節(jié)表皮生長因子及其受體（EGF，-R） 下調(diào)AP-1轉(zhuǎn)錄因子 下調(diào)K：67 下調(diào)PCNA

9、 下調(diào),,維甲酸類藥物對細(xì)胞分化的影響,標(biāo)志物 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)谷酰胺酶（Tgnase-I) 下調(diào) 轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)因子蛋白（MPR-8） 下調(diào)抗白細(xì)胞蛋白酶（SKALP） 下調(diào)封膜蛋白（involu

10、crin) 下調(diào)小脯氨酸蛋白（Spr) 下調(diào)K6、10、16 下調(diào)絲聚合蛋白（Filaggrin) 上調(diào),,,維甲酸類藥物的抗炎作用,標(biāo)志物 調(diào)節(jié) H

11、LA-DR 下調(diào) ICAM-1 下調(diào) IL-6 下調(diào),,,維甲酸類藥物的雙向調(diào)節(jié),對一些細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)生理狀態(tài) 上調(diào)病理狀態(tài) 下調(diào),維甲酸類藥物的作用非受體調(diào)節(jié)其它作用,維甲酸類藥物的生物效應(yīng),調(diào)控表皮細(xì)胞增殖、分化 影

12、響增殖，終未分化、凋亡免疫調(diào)節(jié) 輔助抗體產(chǎn)生， 抑制淋巴細(xì)胞增殖抑制皮脂腺分泌 延長細(xì)胞成熟過程抗炎作用 抑制花生四烯酸及其代謝物產(chǎn)生抗增生及抗腫瘤作用 抑制鳥氨酸脫羧酶活性抗黑素作用 抑制酪氨酸酶活性抗衰老

13、 抑制膠原纖維酶活性,維甲酸類藥物對皮膚細(xì)胞的作用,角質(zhì)形成細(xì)胞 誘發(fā)表皮（棘層、顆粒層） 增厚 抑制皮脂腺導(dǎo)管角化過度 抑制皮脂產(chǎn)生成纖維細(xì)胞 刺激基質(zhì)合成 抑制膠

14、原纖維降解 刺激成纖維細(xì)胞增生,維甲酸類藥物對皮膚細(xì)胞的作用黑素細(xì)胞 抑制酪氨酸酶活性 減少黑素顆粒形成、傳遞免疫細(xì)胞 增加郎格漢斯細(xì)胞數(shù)目 抑制T細(xì)胞增殖,維甲酸類藥物在皮膚科的適應(yīng)癥,第一代（非芳族） 痤瘡、銀屑病、魚磷病第二代（單芳族） Darr

15、ier病、毛發(fā)紅糠疹 膿胞型銀屑病、紅皮病型 銀屑病、魚磷病等第三代（多芳族） 銀屑病、魚磷病、 Darrier病 角化棘皮瘤、SCC、T淋巴

16、細(xì)胞癌、扁平苔蘚等,維甲酸類藥物在皮膚科的臨床應(yīng)用,內(nèi)用（以阿維A為例）適應(yīng)癥 各型銀屑病 角化異常性皮膚病 毛襄角化病、魚磷病、毛發(fā)紅糠病、 汗孔角化病、毛發(fā)苔蘚、紅斑角化病等 其它皮膚病 紅斑狼瘡、扁平苔蘚、天皰瘡、瘡疹樣皮 炎、大瘡性表皮松解、皮膚乳頭瘤病等,皮膚腫瘤（輔助治療

17、）,BCC、SCC、淋巴瘤、黑素瘤、粘膜白斑、日光角化等病毒性疣 扁平疣（泛發(fā)）、尋常疣、跖疣、 疣狀表皮發(fā)育不良、巨大尖銳濕疣等。,推薦劑量及療程,病 名 劑量（mg/天) 療程（周）重癥尋常型銀屑病 10-50 8泛發(fā)膿皰型銀屑病 30-35

18、 12紅皮病型銀屑病 10-50 12毛囊角化病 10-30 12魚磷病 10-50 8掌跖角化病

19、 10-35 7毛發(fā)紅糠疹 10-75 12扁平苔蘚 20-50 4,推薦用法,銀屑病 開始： 20-30mg/天，單劑，同主餐

20、4周后：可據(jù)療效及不良反應(yīng)，最大 劑量70mg/天 維持： 每天20-50mg 停藥： 皮損消退 聯(lián)合： PUVA，療效高，復(fù)發(fā)低， 不良反應(yīng)少

21、 用皮質(zhì)類固醇制劑，提高療效， 減少不良反應(yīng)。,角化性皮膚病開始：20mg/天，單劑，同主餐4周后， 最大劑量50mg/天維持：每天10mg停藥：皮損消退,藥動學(xué) 親水性：主要與血漿蛋白結(jié)合（98%）清除快：原藥半衰期約49小時不易蓄積：停藥三周后，完全排出體外,

22、毒性作用,一般毒性 無致突變與致癌作用特殊毒性 致畸明顯，孕婦、哺乳婦女禁用 避孕：治療期間及2年內(nèi) 男性：對精子、精液數(shù)量及質(zhì)量 均無影響長期毒性 骨、韌帶組織不可逆損害,其它不良反應(yīng)及解決方法,不良反應(yīng) 解決方法血脂升高

23、 定期檢測、升高停藥或應(yīng) 用降脂藥、低脂飲食肝功能異常 定期檢測、如異常大于2倍 以上，停藥、忌酒、低脂飲 食，禁止同時應(yīng)用四環(huán)素、 MTX等合用骨、韌帶系統(tǒng) 兒童不

24、用，長期維持者定期 監(jiān)測骨生長指標(biāo),其它不良反應(yīng)及解決方法,不良反應(yīng) 解決方法皮膚、粘膜干燥 一般可耐受，必要可內(nèi)服生脈養(yǎng)津 中藥，外用保濕劑，需避免暴曬，

25、 過度洗燙，不戴隱形眼鏡中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變 頭痛、步態(tài)不穩(wěn)等眼 疼痛、流淚、夜視差等消化道 惡心、腹痛、消化不良等全身癥狀 不適、發(fā)熱、無力等血、尿常規(guī)改變

26、 血象升高或下降、尿酸等 以上均為輕、中度可逆反應(yīng)，停藥后可肖失，如癥狀嚴(yán)重可對癥處理。,,維甲酸類藥物在皮膚科的臨床應(yīng)用,外用(以他扎羅汀為例),適應(yīng)癥,主要治療型斑塊型銀屑病也治療痤瘡魚鱗病角化異常等,高受體選擇性,受體親和力:RARβ＞RARγ＞＞RARα選擇性結(jié)合占人皮膚優(yōu)勢的RARγ幾乎不與RXRS結(jié)合降低毒副作用提高治療指數(shù),主要作用機制

27、 下調(diào)分化標(biāo)志物,抗分化異常 下調(diào)增生標(biāo)志物,抑制過度增生 抑制炎癥標(biāo)志物,抗炎作用,臨床療效 用藥1周見效,12周達(dá)峰值 有效率 0.1 %他扎羅訂70% 0.05%他扎羅訂59% 維持 12周 療效與膚輕松、大力士相仿

28、,復(fù) 發(fā) 率,停藥24周后隨訪 藥名 復(fù)發(fā)率 0.1 %他扎羅汀 18% 0.05 %他扎羅汀 37% 膚輕松 55%Weinstein, Br J Dermatol.1996,135:32-36,,聯(lián)合用藥,與皮質(zhì)類固醇制劑

29、聯(lián)用 提高有效率 延長緩解期 減少復(fù)發(fā)率 抗不良反應(yīng)（表皮萎縮等）與UVB聯(lián)用 第14天始UVB照射，每周三次 皮損厚度減薄優(yōu)于單用UVB 不良反應(yīng)僅為輕微刺激,不良反應(yīng),系統(tǒng)毒性實驗陰性特殊毒力實驗陰性主要表現(xiàn)為可逆、輕微、局部反應(yīng),不良反應(yīng)及解決方法,不良反應(yīng)

30、 解決方法致畸 妊娠及哺乳女性禁用，停 藥一年內(nèi)避孕皮膚、粘膜刺激 一般可耐受，低劑量，小紅斑、燒灼感 面積開始，涂少量潤膚劑皮膚干燥，脫屑 隔日用藥或暫停用藥 治療開始后2、3天發(fā)生,,推薦用法,每日

31、一次，臨睡前清洗患處，待干燥后用藥均勻涂布 后輕輕揉擦用藥面積＜20%，20mg/10cm2不要搔抓、包扎避免接觸正常皮膚，用藥后洗手減少日曬，不使用易使皮膚干燥的化妝品患其它急、慢性皮膚病者勿用,41,阿維A與MTX治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的療效比較,西安交通大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科,,材料與方法 病例入選標(biāo)準(zhǔn)入院診斷為泛發(fā)性膿皰型銀屑病無心、肝、腎等臟器疾病主要同時應(yīng)用激素（地塞米松或潑尼松）和MTX或皮質(zhì)激素與阿

32、維A進(jìn)行系統(tǒng)治療治愈出院，隨訪1月者,病例來源,我科自1995年1月至2001年10月的泛發(fā)性膿皰型銀屑病的住院病歷激素合用阿維A的病例10例，激素合用MTX的病例20例以皮損受累體表面積估算病情嚴(yán)重程度，平均受累面積 阿維A組（69.00+/-8.54%) MTX組(72.45+/-7.06%) P>0.05,治療方案,系統(tǒng)用藥中，激素合用MTX組

33、，激素平均用量為潑尼松（57+/-12.3mg)或當(dāng)量的地塞米松，MTX用量為5mg每周2次靜脈滴注。激素合用阿維A組，激素平均用量為潑尼松（58+/-14.8mg),或當(dāng)量的地塞米松，阿維A用量為10mg，每天3次外用藥以單純?nèi)闉橹?兩組激素用量統(tǒng)計處理 t=0.20, P>0.05,統(tǒng)計指標(biāo),發(fā)熱、紅斑和膿皰的完全消退時間隨訪1月的復(fù)發(fā)病例數(shù)統(tǒng)計方法t檢驗兩組癥狀平均消退時間確切概率法檢驗兩組復(fù)發(fā)率,療

34、效比較結(jié)果,組別 發(fā)熱消退時間 膿皰消退時間 紅斑消退時間 （天） （天） （天）激素+阿維A 4.40+/-2.17 18.80+/-3.58 28.90+-3.81激素+MTX 4.70+/-2.45 21.05+/-4.26

35、 34.75+-4.90t 0.32 1.43 3.29p >0.05 >0.05 <0.05,,,,,,,隨訪1月復(fù)發(fā)率比較,組別

36、 復(fù)發(fā)病例（n) 未復(fù)發(fā)病例（n) 總例數(shù)（n)激素+阿維A 1（10%） 9（90%） 10 激素+MTX 8（40%） 12（60%） 20 P=0.21,,,,,治療起始階段，激素抗炎及免疫抑制起主導(dǎo)作用 ，兩組發(fā)熱和膿皰消退時間無明顯差異2-3周后，紅斑消退時間阿維A組短于MTX組1月復(fù)發(fā)率：阿維A