環(huán)境毒理學(xué)與流行病學(xué)方法2015

1、第 2 節(jié) 環(huán)境健康安全評估技術(shù)與方法,第三章污染物對人體的健康效應(yīng),講課人: 單國強(qiáng)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院,認(rèn)識：標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)是什么？2. 認(rèn)識：毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的分類？,目的：,一 環(huán)境毒理學(xué)的概念,環(huán)境毒理學(xué)（toxicology）是一門借助動物實(shí)驗(yàn)，研究外源因素（化學(xué)物質(zhì)、物理（核素、微波）、生物因素）對生物的有害作用，及毒性作用機(jī)制，研究環(huán)境化學(xué)物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝轉(zhuǎn)化過程，對毒性作用進(jìn)行定性和定量評價的科學(xué)。,化合

2、物代謝曲線,（一） 動物實(shí)驗(yàn)方法,1 實(shí)驗(yàn)動物的選擇,實(shí)驗(yàn)動物物種選擇的基本原則是：選擇對外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)及代謝特點(diǎn)與人類接近的物種；選擇自然壽命不太長的物種；選擇易于飼養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)操作的物種；選擇經(jīng)濟(jì)并易于獲得的物種。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)常用的動物有大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、狗等。,2 常用的染毒方法,采用的主要染毒途徑是經(jīng)口，比如灌胃、喂飼和吞咽膠囊等；經(jīng)皮膚，及經(jīng)呼吸道吸入（把實(shí)驗(yàn)動物置于含有化學(xué)物的空氣環(huán)境中）。,染毒柜,灌胃,機(jī)體一次

3、大劑量接觸或者短期（24小時內(nèi)）多次接觸引起的毒性效應(yīng)，包括死亡反應(yīng)。不同化合物毒性有差異，一般情況下，毒性大小與致死劑量成反比。確定：半數(shù)致死量（LD 50） 毒性分級,（二） 毒性實(shí)驗(yàn),1 急性毒性實(shí)驗(yàn),,S形曲線：在低劑量范圍內(nèi)，隨劑量增高，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增加的較為緩慢；但當(dāng)劑量較大時，反應(yīng)和效應(yīng)強(qiáng)度隨劑量的加大而急速增高；但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度的增高又趨向緩慢。曲線開始平緩，繼之陡峭，然

4、后又趨平緩，呈不甚規(guī)則的“S”型。曲線的中間部分（即反應(yīng)率50%）斜率最大，劑量略有變動時，反應(yīng)即有較大的增減。,,,死亡率,概率單位,,,反應(yīng)率,概率單位變換,毒性分級,危害人群在某種暴露劑量下的風(fēng)險度值表示的參數(shù),致癌強(qiáng)度系數(shù) （carcinogenic potency factor， slope factor）：終生暴露，每日每kg體重1mg的污染物，獲得癌癥的概率或危險度。,致癌物質(zhì)的致癌強(qiáng)度系數(shù),致癌危險度=1-exp（-致癌

5、強(qiáng)度系數(shù)*日均攝入量）,2，亞急性毒性：較長期，較大劑量接觸，一般是生命周期的10%。 由于環(huán)境濃度低，不產(chǎn)生急性毒性特征，但長期反復(fù)接觸，就要考慮，污染物的生物蓄積性。生物蓄積會引起亞急性和慢性毒性；也要考慮慢性毒性的作用靶點(diǎn)或效應(yīng)可能與急性的不一樣。因此，急性毒性分級后，通過亞急性毒性實(shí)驗(yàn)來判定是否具有生物蓄積，是否具有慢性毒性的可能。目的： 判定長期接觸條件下化學(xué)物的毒作用特征及可能的毒作用靶器官。目的

6、是為以后的慢性實(shí)驗(yàn)選擇毒性效應(yīng)的生物指標(biāo)和劑量范圍選擇。3，慢性毒性：長期反復(fù)，低劑量，模擬環(huán)境過程，目的確定受試化學(xué)物的觀察到有害作用的最低劑量和未觀察到有害作用的最大劑量，主要是為環(huán)境安全性評估及人體健康的安全限量提供依據(jù)。,1，確定：主要的、典型的效應(yīng)2，確定：劑量-效應(yīng)曲線3，獲得：劑量-效應(yīng)曲線的關(guān)鍵指標(biāo)：觀察到有害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOA

7、EL),（三）毒性實(shí)驗(yàn)學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是健康評估的重要參數(shù),(no observed adverse effect level, NOAEL),未觀察到有害作用的最大劑量,判定是否具有遺傳毒性:環(huán)境化學(xué)物質(zhì)和物理輻射等因素對生物體遺傳物質(zhì)DNA的變異影響，一般包括致突變（基因、染色體）,最終引起腫瘤、致畸（胚胎或胎兒畸胎)。1，致DNA突變的實(shí)驗(yàn)2，致癌實(shí)驗(yàn)生殖發(fā)育毒性：1，生殖毒性（生育能力、胎兒發(fā)育）毒性,特殊毒性的毒

8、性實(shí)驗(yàn),二 環(huán)境流行病學(xué)的概念,環(huán)境流行病學(xué)，應(yīng)用“流行病學(xué)”的理論和方法，研究環(huán)境因素（自然、污染）危害人群健康的流行規(guī)律，尤其是研究環(huán)境因素和人體健康之間的相關(guān)關(guān)系或因果關(guān)系，即闡明暴露-效應(yīng)關(guān)系。,epidemic[epi 在…之間+dem人民+ic的→ 流行的，傳染的；流行病，時疫] epidemiology[epi 在…之間+dem 人民+ iology 學(xué)]流行病學(xué)[epidi:mi:?l?d?i:, -demi:-]

9、 最早的起源是調(diào)查傳染病的病因、傳播途徑、發(fā)病特征等。隨后從早期僅研究傳染病擴(kuò)展到研究與人群健有關(guān)的所有現(xiàn)象。,目的：病因、流行特點(diǎn)及防治 知道他的暴露與效應(yīng)關(guān)系，為風(fēng)險評估的鑒定提供依據(jù)。為動物學(xué)實(shí)驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。流行病學(xué)的缺點(diǎn)：可直接反映人群接觸暴露后所產(chǎn)生的有害影響特征，不需要種屬的外推，危害識別的最有力證據(jù)。但是，實(shí)際應(yīng)用中有一定的局限性。,得出暴露-效應(yīng)或反應(yīng)的關(guān)系。,描述流行性規(guī)律，

10、調(diào)查不同地區(qū)人群疾病的地區(qū)分布、時間分布、人群分布，發(fā)病和死亡率，疾病發(fā)展變化規(guī)律,調(diào)查并檢測環(huán)境中的有害因素。,The risk of developing the disease increases in proportion to the amount smoked. It may be 50 times as great among those who smoke 25 or more cigarettes a day as a

11、mong non-smokers.",流行病學(xué)的方法1 描述性研究 2 分析性研究 病例-對照研究 群組研究,Richard Doll,British Medical Journal 病例-對照研究肺癌病人中不吸煙者的比例遠(yuǎn)小于對照組：肺癌病人在病前10年內(nèi)大量吸煙者（≥2

12、5支/日）顯著多于對照組；隨著每日吸煙量的增加，肺癌的預(yù)期死亡率也升高，肺癌病人與對照組比較，開始吸煙的年齡較早，持續(xù)的年數(shù)較多。,The risk of developing the disease increases in proportion to the amount smoked. It may be 50 times as great among those who smoke 25 or more cigarettes

13、 a day as among non-smokers.",British Medical Journal 群組研究,英國所有男醫(yī)生，加入一項(xiàng)預(yù)期五年的實(shí)驗(yàn)。4000多個醫(yī)生，回溯他們20年的抽煙歷史。實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，

14、又發(fā)表在British Medical Journal：“肺癌與其他死亡原因和抽煙的關(guān)系，對于英國醫(yī)師死亡率的第二份報告”。,水俁病的流行病學(xué)與毒理學(xué)研究,背景： 經(jīng)濟(jì)騰飛的日本，熊本縣水俁灣 漁場 當(dāng)?shù)貪O民1952年，此地建有氮肥廠，醋酸廠；生產(chǎn)氯乙烯。 工廠污水處理：無，污水（含重金屬元素汞）直接排放到水俁灣中。流行?。?956年，水俁灣附近發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的病。這種病癥最初出現(xiàn)在貓身上，被稱為“貓舞蹈癥”。病貓步態(tài)不

15、穩(wěn)，抽搐、麻痹，甚至跳海死去，被稱為“自殺貓”。隨后不久，此地也發(fā)現(xiàn)了患這種病癥的人。原因：上述工廠所選的催化劑氯化汞和硫酸汞，通過廢水進(jìn)入海灣水域。氯化汞和硫酸汞本身雖然也有毒，但毒性不很強(qiáng)。然而它們在海底泥里能夠通過一種叫甲基鈷氨素的細(xì)菌作用，發(fā)生轉(zhuǎn)化，變成毒性十分強(qiáng)烈的甲基汞。長期生活在這里的魚蝦貝類通過體表(皮膚和鰓)的滲透或攝含被甲基汞污染的東東。居民長期食用此種含汞的海產(chǎn)品，自然就成為甲基汞的受害者。一旦甲基汞進(jìn)入人

16、體就會迅速溶解在人的脂肪里，并且大部分聚集在人的腦部，呈現(xiàn)神經(jīng)毒性。,三 環(huán)境健康風(fēng)險評價： 以人體健康為中心，考察環(huán)境有害因素對人體健康產(chǎn)生危害風(fēng)險的程度。,第一步：危害識別1 污染調(diào)查（1）資料：已知毒物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)資料，和已經(jīng)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。（2）實(shí)地考察自然環(huán)境 大氣、水、土壤的一般狀況 (3) 污染調(diào)查污染源、環(huán)境介質(zhì)（大氣、水、土壤）：布點(diǎn)采樣、檢測方法，與權(quán)威部分發(fā)布的環(huán)境質(zhì)量標(biāo)

17、準(zhǔn)比較。（4）流行病學(xué)實(shí)際調(diào)查2 資料收集目的：危害鑒定。A，確定污染因子。B，危害健康的效應(yīng)C，暴露特征：暴露途徑、暴露水平,第二步 暴露評價人體或生物體與周圍環(huán)境污染物接觸的評價：暴露途徑、暴露水平等。暴露途徑：暴露量的計算：環(huán)境介質(zhì)中的濃度為暴露濃度。一般可以測定。健康風(fēng)險評估一般以經(jīng)過口腔食入、呼吸吸入或皮膚上應(yīng)用的暴露量（潛在劑量）或吸收劑量為依據(jù)。,ADD=日均經(jīng)口暴露劑量（潛在劑量）

18、Ρ ：環(huán)境介質(zhì)（水、食品）中的物質(zhì)濃度IR： 環(huán)境介質(zhì)（水、食品）的攝入量BW：平均體重AT：暴露的周期B：生物吸收率t：每次暴露的時間,暴露量的估算：模型計算,第三步 劑量-效應(yīng)關(guān)系評價 通過人群研究或動物實(shí)驗(yàn)，確定適合于人的劑量-反應(yīng)曲線，并計算出評估人群在某種暴露劑量下的風(fēng)險度值或安全保障下的劑量水平。,危險度（risk）：在一定暴露條件下，人群接觸可能出現(xiàn)危害或不良效應(yīng)的概率（probability）。

19、可接受的危險度 ：被社會公認(rèn)并能接受的不健康效應(yīng)的危險度概率，通常是10-6,安全性保障下的劑量水平：理論上說沒有危險性考慮必要的劑量水平：未觀察到有害效應(yīng)的劑量水平（NOAEL）：參考劑量（RfD）,NOAEL——未觀察到有害效應(yīng)的劑量水平LOAEL——觀察到有害效應(yīng)的最低劑量,危害人群在某種暴露劑量下的風(fēng)險度值表示的參數(shù),危害人群在某種暴露劑量下的風(fēng)險度值表示的參數(shù),致癌強(qiáng)度系數(shù) （carcinogenic potency

20、 factor， slope factor）：終生暴露，每日每kg體重1mg的污染物，獲得癌癥的概率或危險度。,致癌物質(zhì)的致癌強(qiáng)度系數(shù),致癌危險度=1-exp（-致癌強(qiáng)度系數(shù)*日均攝入量）,判定：對于非致癌性毒的化合物的判定：1，當(dāng)終生日均攝入量遠(yuǎn)小于參考劑量，則無危害，大于則可能有危害2，危險度=終生日均攝入量/參考劑量*10-63，推算環(huán)境允許的最高污染水平的量。對于致癌化合物：通過動物實(shí)驗(yàn)鑒定：是否“三致”，判定致癌分