第三章醫(yī)藥及其中間體-更多文檔分類

1、第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.1 緒論一、分類：（化學(xué)藥、生化藥、中藥）二、特點：（療效顯著、安全、性質(zhì)穩(wěn)定、給藥方便）三、藥物作用理論：1.理化反應(yīng)　抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病，甘露醇在腎小管內(nèi)提升滲透壓而利尿等是分別通過簡單的化學(xué)反應(yīng)及物理作用而產(chǎn)生的藥理效應(yīng)。 2.參與或干擾細胞代謝　補充生命代謝物質(zhì)以治療相應(yīng)缺乏癥的藥例很多，如鐵鹽補血、胰島素治糖尿病等。有些藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物非常相似，摻入代謝過程卻往往不能引起正

2、常代謝的生理效果，實際上導(dǎo)致抑制或阻斷代謝的后果，稱為偽品摻入，也稱抗代謝藥。例如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運　很多無機離子、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素在體內(nèi)主動轉(zhuǎn)運需要載體參與。干擾這一環(huán)節(jié)可以產(chǎn)生明顯藥理效應(yīng)。例如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。4.對酶的影響　酶的品種很多，在體內(nèi)分布極廣，參與所有細

3、胞生命活動，而且極易受各種因素的影響，是藥物作用的一類主要對象。多數(shù)藥物能抑制酶的活性，如奧美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌）。尿激酶激活血漿溶纖酶原，苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶，而有些藥本身就是酶，如胃蛋白酶。5.作用于細胞膜的離子通道　細胞膜上無機離子通道控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等離子跨膜轉(zhuǎn)運，藥物可以直接對其作用，而影響細胞功能。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,6.影響核酸代謝　核酸（DNA及RNA）是控

4、制蛋白質(zhì)合成及細胞分裂的生命物質(zhì)。許多抗癌藥是通過干擾癌細胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效的。許多抗生素（包括喹諾酮類）也是作用于細菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌效應(yīng)。7.影響免疫機制　除免疫血清及疫苗外，免疫增強藥（如左旋咪唑）及免疫抑制藥（如環(huán)孢霉素）通過影響免疫機制發(fā)揮療效。8.非特異性作用　一些藥物并無特異性作用機制，如一些麻醉催眠藥（包括乙醇）對于細胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的擾亂，因此對各種細胞均有抑制作用，只是中樞神經(jīng)系統(tǒng)較敏感罷了。

5、還有一些藥物作用在于改變細胞膜興奮性，但不影響其靜息電位。膜穩(wěn)定藥（membrane stabilizer）阻止動作電位的產(chǎn)生及傳導(dǎo)，如局部麻醉藥，某些抗心律失常藥等，反之，稱為膜易變藥（membrane labilizer），如藜蘆堿等，都是作用特異性低的藥物。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.2 抗生素的種類及其中間體3.2.1 緒論3.2.2 β-內(nèi)酰胺類抗生素（一）抗菌作用機制 　　各種β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制均相似，都

6、能抑制胞壁粘肽合成酶，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解。除此之外，對細菌的致死效應(yīng)還應(yīng)包括觸發(fā)細菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現(xiàn)出耐藥性。哺乳動物無細胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,（二）青霉素類1、青霉素G（發(fā)明者亞歷山大·弗萊明爵士 ）,第三章：醫(yī)藥及其中間體,2、青霉素G 和6-APA青霉素G生產(chǎn)可分為菌種發(fā)酵和提取精制兩個步驟。①菌

7、種發(fā)酵：將黃青霉菌接種到固體培養(yǎng)基上，在25℃下培養(yǎng)7～10天，然后將種子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐中，通入無菌空氣，攪拌，在27℃下培養(yǎng)7天。在發(fā)酵過程中需補入苯乙酸前體及適量的培養(yǎng)基。②提取精制：將青霉素發(fā)酵液冷卻，過濾。濾液在pH2～2.5的條件下，于萃取機內(nèi)用醋酸丁酯進行萃取，得到丁酯萃取液，轉(zhuǎn)入pH7.0～7.2的緩沖液中，然后再轉(zhuǎn)入丁酯中，將此丁酯萃取液經(jīng)活性炭脫色，加入成鹽劑，即可得青霉素G鉀鹽。6-APA以青霉素G鉀鹽為原料，

8、經(jīng)酰胺酶水解、明礬和乙酸脫除蛋白質(zhì)后，乙酸丁酯提雜、調(diào)酸析晶而得。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3、半合成青霉素的種類,氨芐青霉素（Ampicillin）,羥氨芐青霉素（Amoxicillin）,磺芐青霉素（Sulfocillin）,非奈西林（Pheneticillin）,丙匹西林（Propicillin）,阿度西林（Azidocillin）,第三章：醫(yī)藥及其中間體,4、制備方法主要有酰氯法、酸酐法和活性酯法,第三章：醫(yī)藥及其中間體,（三）

9、頭孢類頭孢菌素類抗生素(cephalosporins )是分子中含有頭孢烯的半合成抗生素,屬于β－內(nèi)酰胺類抗生素,是β-內(nèi)酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它們具有相似的殺菌機制。本類藥可破壞細菌的細胞壁，并在繁殖期殺菌。對細菌的選擇作用強，而對機體幾乎沒有毒性，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較青霉素類少見等優(yōu)點。所以是一類高效、低毒、臨床廣泛應(yīng)用的重要抗生素。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,1、頭

10、孢類抗生素的分類和特點根據(jù)其抗菌作用的特點，一般將頭孢菌素分為一、二、三,四代第一代 頭孢氨芐 頭孢羥氨芐 頭孢唑林特點：第一代頭孢菌素的抗菌范圍及作用與青霉素相同，常用于革蘭氏陽性菌，尤其是球菌所致的感染，也可用于青霉素耐藥的球菌。對大腸桿菌、痢疾桿菌等陰性桿菌所致的燒傷及其他部位的感染較弱。,第三章：醫(yī)藥及其中

11、間體,第二代第二代頭孢菌素的抗菌范圍較第一代廣，對球菌的抗菌作用與第一代相仿或略弱。對流感嗜血桿菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌等革蘭氏陰性菌所致的下呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織感染的抗菌作用比第一代強。對青霉素或第一代頭孢菌素耐藥的抗菌作用比第一代好。常用的品種有頭孢美唑、頭孢尼西、頭孢孟多等。,頭孢美唑,頭孢尼西,頭孢孟多,第三章：醫(yī)藥及其中間體,第三代頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢曲松鈉等。抗菌范圍較第一、二代更廣，對所有致病菌

12、都有抗菌作用，但對革蘭陽性菌的球菌的抗菌作用不如第一、二代，其特點是對絕大多數(shù)革蘭氏陰性菌有強大抗菌作。,頭孢曲松鈉,頭孢噻肟,第三章：醫(yī)藥及其中間體,第四代頭孢匹羅,頭孢唑蘭，頭孢泊肟酯等對革蘭陽性菌和革蘭氏陰性菌均有強大的作用，且能用于控制金黃色葡萄球菌感染，同時具有第一、二、三代頭孢菌素的抗菌優(yōu)良性能。,頭孢匹羅,頭孢唑蘭,頭孢泊肟酯,第三章：醫(yī)藥及其中間體,2、頭孢類抗生素的合成方法頭孢類抗生素的合成一般以7-ACA、7-

13、ADCA為原料，采用酰氯法和活性酯法。,7-ACA,7-ADCA,第三章：醫(yī)藥及其中間體,第三章：醫(yī)藥及其中間體,（四）培南類培南類藥物（碳青霉烯類）是近年異軍突起的一類抗生素，它問世于20世紀80年代，是抗菌譜最廣的一類非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點。自第一只培南類藥物——亞胺培南在日本上市以來，迄今為止，全球已上市的培南類藥物不過七八只。目前我國獲準生產(chǎn)的有6個品種：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、法羅培

14、南、厄他培南、比阿培南。,亞胺培南,法羅培南,第三章：醫(yī)藥及其中間體,1、亞胺培南的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,2、法羅培南的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.2.3 喹諾酮類抗生素一、喹諾酮類抗生素的種類,第一代是以萘啶酸、吡咯酸為代表的對革蘭氏陰性菌有活性的藥物，但抗菌譜窄，易形成耐藥性，作用時間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。 　　第二代是以吡哌酸和西諾沙星為代表，雖然僅對革蘭氏陰性菌藥物顯活性但其副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥

15、物以原形從尿中排出。對尿路及腸道感染也有作用。,萘啶酸,吡咯酸,吡哌酸,西諾沙星,第三章：醫(yī)藥及其中間體,第三代喹諾酮類抗菌藥為在喹諾酮的6位引入氟原子，使得此類藥物具有良好的組織滲透性，藥代動力學(xué)參數(shù)及吸收、分布代謝狀況均佳。具有抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和陽性菌及支原體、衣原體、軍團菌及分枝菌都有明顯的抑制作用，特別是對包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌的抗菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強，臨床上用于治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染

16、性疾病，已經(jīng)成為新一代的抗菌藥物，主要品種有諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、那氟沙星等。,諾氟沙星,環(huán)丙沙星,氧氟沙星,那氟沙星,第三章：醫(yī)藥及其中間體,二、喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系 A、3位羧基和4位羰基是活性必須基團，如果被其他取代基取代則活性消失。 B、1位取代基對活性影響大，若為脂肪烴基取代，以乙基或乙基體積相近的取代基為好；若為脂環(huán)烴基取代，以環(huán)丙基最好；若為芳烴基取代，可以是苯基或其它芳烴基。 C、5位以氨基取代最好。

17、D、6，8位分別或同時引入氟原子，抗菌活性增大。 E、7位引入五元或六元雜環(huán)，抗菌活性增大，以引入哌嗪環(huán)為最好。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,三、喹諾酮類藥物的合成方法1、諾氟沙星2、環(huán)丙沙星3、氧氟沙星（苯并口惡嗪）4、那氟沙星（苯并喹嗪 ）,第三章：醫(yī)藥及其中間體,氧氟沙星的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,那氟沙星的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.2.4 四環(huán)素類抗生素,四環(huán)素類抗生素是放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，包括金霉素、

18、土霉素、四環(huán)素及半合成四環(huán)素類抗生素。具有十二氫化并四苯基本結(jié)構(gòu)。該類藥物有共同的A、B、C、D四個環(huán)的母核，僅在5、6、7位上有不同的取代基。,天然的四環(huán)素類抗生素中金霉素因毒性大，只作外用。土霉素和四環(huán)素現(xiàn)在在臨床上也已少用，主要用作獸藥和飼料添加劑。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,一、四環(huán)素類抗生素的種類和結(jié)構(gòu)四環(huán)素類抗生素均具有氫化并四苯結(jié)構(gòu)，具有殺菌和抑菌的作用，應(yīng)用范圍較廣，主要種類有金霉素、土霉素、四環(huán)素等。,第三章：醫(yī)藥及其

19、中間體,二、四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)修飾四環(huán)素曾廣泛用于臨床，由于毒副作用比較多，細菌對這類抗生素的耐藥現(xiàn)象比較嚴重，臨床應(yīng)用受到限制。對四環(huán)素類抗生素進行結(jié)構(gòu)改造，發(fā)展了半合成四環(huán)素類抗生素。例如多西環(huán)素（Doxycycline）、米諾環(huán)素（Minocycline）、替加環(huán)素(tigecylcine)。等。,多西環(huán)素,米諾環(huán)素,替加環(huán)素,第三章：醫(yī)藥及其中間體,三、四環(huán)素類抗生素的合成1、多西環(huán)素（Doxycycline）,第三章：醫(yī)

20、藥及其中間體,2、替加環(huán)素(tigecylcine),第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.2.5 酰胺醇類（氯霉素類）抗生素一、概述酰胺醇類（氯霉素類）抗生素主要有氯霉素及甲砜霉素。目前有些國家正在研究其含氟的化合物，以期得到透膜性能強、毒性小、對微生物更有效的藥物。氯霉素由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取而得，現(xiàn)用化學(xué)合成法大量生產(chǎn)。氯霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有對硝基苯基、丙二醇與二氯乙酰胺三個部分，其抗菌活性主要與丙二醇有關(guān)。,氯霉素,甲砜霉素,第

21、三章：醫(yī)藥及其中間體,二、氯霉素的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.3 抗真菌藥物3.3.1 概述真菌感染分為淺部真菌和深部真菌感染兩類。 　淺部真菌感染很常見，多由表皮癬菌、小孢子菌、毛癬菌、孢子真菌引起。主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲等，發(fā)病率高，危險性小，治療藥物多、療效較好。 　深部真菌感染是真菌侵入血液循環(huán)并在血液中生長繁殖，侵入內(nèi)臟；或在宿主寄生處通過粘膜或外傷進入宿主體內(nèi)引起炎癥、壞死或膿瘍，常由白色念珠菌和新型隱

22、球菌等引起，發(fā)病率雖低，但診斷較難，危險性大，?？晌＜吧?。如長期使用廣譜抗生素、皮質(zhì)激素、免疫抑制藥、抗腫瘤藥等，特別是艾滋病病毒感染者和機體免疫功能低下者易發(fā)生深部真菌感染，其死亡率高。目前，臨床上仍缺乏高效且使用安全的抗真菌藥，尤其是深部真菌感染的治療仍較困難。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.3.2 抗真菌藥物的分類　　根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將常用抗真菌藥分為以下幾類： 　　1.抗生素類：灰黃霉素、兩性霉素B。 　　2.唑

23、類 　?。?）咪唑類：克霉唑、咪康唑、酮康唑等。 　?。?）三唑類：氟康唑、伊曲康唑等。 　　3.嘧啶類：氟胞嘧啶。 　　4.烯丙胺類：特比萘芬。 　　5.中草藥：大蒜素、土槿皮。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,兩性酶素,兩性酶素,,5-Fucitosine,特比萘酚,,克霉素,,益康唑,益康唑,益康唑,益康唑,益康唑,,咪康唑,第三章：醫(yī)藥及其中間體,酮康唑,,,伊曲康唑,氟康唑,,,伏立康唑,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.3.3

24、唑類抗真菌藥物的構(gòu)—效學(xué)特征唑類抗真菌藥物作為羊毛甾醇14α-去甲基化酶的競爭性抑制劑，分子結(jié)構(gòu)中必須具有三種基團：（1）能與酶活性位點血紅素輔基螯合的特定基團。例如，咪唑環(huán)的3-位N原子或者1,2,4-三唑的4-位N原子上的未成鍵電子對能與血紅素輔基Fe原子形成配位鍵，競爭性抑制靶酶活性。 （2）能與酶活性位點疏水空穴結(jié)合的專一疏水基團。例如，氮唑類抗真菌藥物中的苯環(huán)結(jié)構(gòu)。（3）能與酶活性位點及底物進出通道殘基作用的基團。例如

25、，酮康唑和伊曲康唑結(jié)構(gòu)中的縮酮結(jié)構(gòu)，以及氟康唑和伏立康唑中羥基。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.3.4 唑類抗真菌藥物的合成1、伏立康唑,,第三章：醫(yī)藥及其中間體,2、氟康唑3、拉諾康唑，化學(xué)名為(±)-(E)-2-(1-咪唑基)-2-[4-(2-氯苯基)-1,3-二硫戊環(huán)-2-亞基]乙腈,第三章：醫(yī)藥及其中間體,拉諾康唑單分子結(jié)構(gòu)橢球圖,拉諾康唑晶體中分子內(nèi)氫鍵作用圖,第三章：醫(yī)藥及其中間體,拉諾康唑為單斜晶系，所屬空間群

26、為P21/n，精修的最后結(jié)果S= 1.068，R1= 0.0593，wR2= 0.1508，其中w=1/[σ2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P]，P=(Fo2+2Fc2)/3。最終殘余電子密度的最高峰為0.99e/，最低谷為-0.48e/。其中苯環(huán)和咪唑環(huán)形成的二面角是12.03(4) °,第三章：醫(yī)藥及其中間體,拉諾康唑異構(gòu)體單分子結(jié)構(gòu)橢球圖,拉諾康唑異構(gòu)體晶體中分子內(nèi)氫鍵作用圖,第三章：醫(yī)藥及其中間體,拉諾

27、康唑異構(gòu)體為單斜晶系，所屬空間群為P21/c，精修的最后結(jié)果S= 1.028，R1= 0.0444，wR2= 0.1237，其中w=1/[σ2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P]，P=(Fo2+2Fc2)/3。最終殘余電子密度的最高峰為0.27e/，最低谷為-0.27e/。其中苯環(huán)和咪唑環(huán)形成的二面角是75.31(4) °,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.4 抗病毒藥3.4.1 概述病毒是病原微生物中最小的一種，

28、其結(jié)構(gòu)簡單只含有一種核酸（核糖核酸RNA，或脫氧核糖核酸DNA），外殼是蛋白質(zhì)，不具細胞結(jié)構(gòu)。大多數(shù)病毒缺乏酶系統(tǒng)，不能單獨進行新陳代謝，必須依賴宿主的酶系統(tǒng)才能生存繁殖。抗病毒藥物必須具有高度選擇性地作用于細胞內(nèi)病毒的代謝過程，并對宿主細胞無明顯損害。 按適應(yīng)證的不同，抗病毒藥物可分為以下幾類：抗HIV藥物，例如奈韋拉平、依非韋倫；抗皰疹病毒藥物，包括洛韋類產(chǎn)品及膦甲酸鈉和阿糖腺苷；抗乙（丙）肝藥物，包括拉米夫定和α干擾素；抗流感藥

29、物，包括金剛烷胺和金剛乙胺等。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.4.2 抗病毒藥物的作用機制　?。?）與病毒競爭細胞表面的受體，阻止病毒的吸附，如肝素或帶陰電荷的多糖。　?。?）阻礙病毒穿入脫殼，如金剛烷胺能抑制流感病毒的脫殼而預(yù)防流感?！　。?）阻礙病毒生物合成，如皰疹凈抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，影響DNA的合成；阿糖腺苷，阿糖胞苷干擾DNA聚合酶，阻礙DNA的合成。此外，某些藥物可被由病毒基因編碼的酶（如胸苷激酶）磷酸化，該磷酸化

30、合物為病毒DNA聚合酶的底物，二者結(jié)合后就可發(fā)揮抑制酶的作用，因而可阻止病毒DNA的合成，如阿昔洛韋?！　。?）增強宿主抗病能力的物質(zhì)，如干擾素能激活宿主細胞的某些酶，降解病毒的RNA，抑制蛋白的合成，翻譯和裝配。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.4.3 抗病毒藥物的種類,奈韋拉平,地昔洛韋,阿昔洛韋,更昔洛韋,噴昔洛韋,第三章：醫(yī)藥及其中間體,利巴韋林,Viramidine,金剛乙胺,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,1、奈韋拉平的合成,第三

31、章：醫(yī)藥及其中間體,,2、噴昔洛韋的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,3、地昔洛韋的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,4、Viramidine的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,5、金剛乙胺的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.5 抗過敏和抗?jié)兯?.5.1 概述過敏性疾病及消化道潰瘍兩類疾病均與體內(nèi)的活性物質(zhì)組胺（Histamine）有關(guān)系，已發(fā)現(xiàn)組胺受體有H1受體、H2受體、H3受體三種亞型，H1受體拮抗劑臨床上用作抗過敏藥，H2受體拮

32、抗劑臨床上用作抗?jié)兯帯?　　臨床使用的抗過敏藥主要是H1受體拮抗劑，其他較新的類型有過敏介質(zhì)釋放抑制劑、白三烯拮抗劑以及激肽拮抗劑。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.5.2 H1受體拮抗劑 　　按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類可分為乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類和哌啶類等。 　　（一）乙二胺類 　　乙二胺類的結(jié)構(gòu)通式為Ar’Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2，第一個用于臨床的藥物是安體根（Antergen）。對其進行結(jié)構(gòu)改造衍生出系列的

33、H1受體拮抗劑，例如芬苯扎胺（Phenbenzamine）等，將乙二胺類藥物的兩個氮原子再用一個乙基環(huán)合后演變出哌嗪類藥物，也具有抗過敏作用，這類藥物最終發(fā)展出西替利嗪（Cetirizine）等，作用強而持久，且無鎮(zhèn)靜作用。,芬苯扎胺,西替利嗪,第三章：醫(yī)藥及其中間體,（二）氨基醚類 　　用Ar′Ar-CHO置換乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的Ar′Ar-N-得氨基醚類藥物，例如苯海拉明（Diphenhydramine）。為臨床常用的H1受體拮抗

34、劑，除用作抗過敏藥外，也用于抗暈動病。為克服其嗜睡和中樞抑制副作用，將苯海拉明與中樞興奮藥8-氯茶堿成鹽，稱作茶苯海明Dimenhydriate，乘暈寧）是常用的抗暈動病藥物。,苯海拉明,第三章：醫(yī)藥及其中間體,（三）丙胺類 　　用Ar′Ar-CH置換乙二胺藥物結(jié)構(gòu)中的Ar′Ar-N-得到丙胺類H1受體拮抗劑。例如非尼那敏（Pheniramine）等。此類藥物的脂溶性大于乙二胺類和氨基醚類，因此抗組胺作用強，作用時間長。,非尼那敏,第

35、三章：醫(yī)藥及其中間體,（四）三環(huán)類 　　將上述的乙二胺類、氨基醚類、丙胺類藥物的兩個芳雜環(huán)通過一個或二個原子聯(lián)接所得的化合物，也具有抗H1受體活性，從而得到三環(huán)類H1受體拮抗劑。例如異丙嗪（Promethazine）、氯雷他定（Loratadine）等。氯雷他定對外周H1受體有很高的親和力，而對中樞受體的作用很低，為三環(huán)類無嗜睡作用的抗組胺藥物。,異丙嗪,氯雷他定,第三章：醫(yī)藥及其中間體,（五）H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 1、H1受體

36、拮抗劑屬競爭性拮抗劑，具有以下基本結(jié)構(gòu)Ar1(Ar2)X-(CH2)n-N(CH3)2其中Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，X＝N（乙二胺類）、O（氨基醚類）、或C（丙胺類），n通常為2.芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代。兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過敏藥物。 2、芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6nm，即大約為兩個碳原子的距離，縮短或延長這個長度都將引起話性的降低。 3、藥物結(jié)構(gòu)中兩個芳雜環(huán)不共

37、平面時才具有較大的活性，三環(huán)類藥物也必須符合這個要求。 4、許多H1受體拮抗劑具有旋光異構(gòu)體和順反異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒性都有一定差異。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,他定類藥物的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.5.3 抗消化性潰瘍藥物大體可分二大類：　　1.中和胃酸及抑制胃酸分泌藥　　2.黏膜保護藥一.中和胃酸及抑制胃酸分泌藥　　1、抗酸藥：弱堿性物質(zhì)中和胃酸　　如：氫氧化鎂、三硅酸鎂

38、、氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸氫鈉　　2、胃壁細胞H+泵抑制藥　　如：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等3、H2受體阻斷藥 如：雷尼替丁（Ranitidine）等二。黏膜保護藥　　如：硫糖鋁（sulcrafate）、枸櫞酸鉍鉀,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.5.4 抗消化性潰瘍藥物的結(jié)構(gòu),雷尼替丁,法莫替丁,奧美拉唑,泮托拉唑,第三章：醫(yī)藥及其中間體,雷尼替丁的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,奧美拉唑的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,

39、奧美拉唑中間體的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,泮托拉唑的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,泮托拉唑中間體的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.6 抗高血壓藥物3.6.1 抗高血壓藥物的種類1、鈣拮抗劑通過阻滯鈣通道，使進入血管平滑肌細胞內(nèi)的Ca2+總量減少，從而使血管平滑肌松弛、血壓下降。降壓作用強大、迅速、持續(xù)時間較短。降壓同時伴輕到中度的反射性心跳加快、心排出量增多、血漿腎素活性增高。例如，地平類藥物。,阿折地平,尼群地平,第三

40、章：醫(yī)藥及其中間體,2、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥?！∫种蒲h(huán)中的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。通過抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶，使血管緊張素Ⅱ形成減少，致血管擴張；同時抑制體內(nèi)醛固酮和腎上腺素的釋放，使血容量減少、血管緊張度降低，促進血壓下降。例如，普利類藥物。,馬來酸依那普利,左芬普利鈣,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑血管緊張素II受體阻滯劑（血管緊張素II是機體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的重要生物活性物質(zhì)，主要通

41、過血管緊張素II受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，在心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)及水鈉平衡等方面發(fā)揮重要作用，在高血壓、腎臟病等疾病的發(fā)病中具有重要意義。所謂阻滯劑即阻止它發(fā)揮作用的藥劑）。該類藥物主要為沙坦類藥物。,替米沙坦,奧美沙坦,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,阿折地平的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,尼群地平的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,依那普利的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,左芬普利鈣的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,替米沙坦的合成,第三章：醫(yī)藥及

42、其中間體,奧美沙坦的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.7 抗腫瘤藥物惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療、放射治療的化學(xué)治療，但很大程度上仍然以化學(xué)治療為主。根據(jù)作用原理和來源，抗腫瘤藥可分為烷化劑、抗代謝藥物、天然抗腫瘤藥物以及抗腫瘤金屬化合物等。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.7.1 烷化劑烷化劑屬于細胞毒類藥物，在體內(nèi)能

43、形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與細胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有豐富電子的基團（如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡，抗腫瘤活性強。但是這類藥物在抑制增生活躍的腫瘤細胞的同時，對增生較快的正常細胞也同樣產(chǎn)生抑制，有較嚴重的毒副作用。烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三氮烯咪唑類和肼類。,第三章：醫(yī)

44、藥及其中間體,一、氮芥類 　　氮芥類是β-氯乙胺類化合物。具有以下通式： 　　R=脂烴基，稱為脂肪氮芥；R=芳烴基，稱為芳香氮芥。 　　氮芥類藥物作用機制 脂肪氮芥堿性較強，在生理pH時，先生成親電性的高活性乙撐亞銨正離子，極易與細胞中的親核中心起烷基化反應(yīng)，氮芥類主要通過在DNA上鳥嘌呤結(jié)構(gòu)中7位發(fā)生烷劑化，與DNA交聯(lián)，使DNA失活。 　　芳香氮芥堿性較弱，不能象脂肪氮芥那樣生成乙撐亞銨正離子，而是失去氯離

45、子生成碳正離子中間體，再與細胞中的親核中心起烷基化反應(yīng)。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,二、乙撐亞胺類 　　氮芥類藥物是通過在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成乙撐亞胺中間體發(fā)揮烷化劑作用，乙撐亞胺的磷酰胺衍生物，可提高抗腫瘤作用及減小毒性，用于臨床的例如替哌（Tepa）用于治療白血病。塞替派（Thiotepa）在體內(nèi)代謝成替哌而發(fā)揮作用，臨床用于治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。,替哌,塞替派,第三章：醫(yī)藥及其中間體,三、甲磺酸酯類及多元醇類 　　甲磺酸酯及多元醇

46、的衍生物是一類非氮芥類的烷化劑。甲磺酸酯是較好的離去基團，生成碳正離子或與生物大分子發(fā)生親核取代反應(yīng)進行烷基化，例如白消安（Busulfan）化學(xué)名為1，4-丁二醇二甲磺酸酯。臨床用于慢性粒細胞白血病的治療。臨床應(yīng)用的多元醇類藥物主要是鹵代多元醇，這類藥物進入體內(nèi)后會形成雙環(huán)氧化物而產(chǎn)生烷化作用。例如二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇等。,白消安,第三章：醫(yī)藥及其中間體,四、亞硝基脲類 　　亞硝基脲類具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu) 　　

47、N-亞硝基的存在使該氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在體內(nèi)分解生成親電性基團，破壞DNA的結(jié)構(gòu)。此類藥物有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和惡性淋巴瘤，主要副作用為遲發(fā)性骨髓抑制。用于臨床的例如卡莫司汀、洛莫司?。ōh(huán)己亞硝脲），司莫司?。篆h(huán)亞硝脲）等。,卡莫司汀,第三章：醫(yī)藥及其中間體,五、三氮烯咪唑類 　　三氮烯咪唑類也屬烷化劑，例如達卡巴嗪（Dacarbazine）化學(xué)名為5-

48、（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲酰胺，為紅棕色粉末。遇熱、光和酸均不穩(wěn)定。在體內(nèi)代謝產(chǎn)生甲基疊氮離子使DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰金氏病的治療。,達卡巴嗪,第三章：醫(yī)藥及其中間體,六、肼類 　　肼類也屬烷化劑，例如鹽酸丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）化學(xué)名為N-異丙基--（2-甲基肼基）-對甲苯甲酰胺鹽酸鹽。經(jīng)體內(nèi)代謝生成具有烷化作用的疊氮化合物，對DNA進行烷基化從而抑制癌細胞的生

49、長。,鹽酸丙卡巴肼,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.7.2 抗代謝抗腫瘤藥 干擾正常代謝反應(yīng)進行的物質(zhì)稱為抗代謝物。臨床應(yīng)用的抗代謝抗腫瘤藥是葉酸拮抗物、嘌呤拮抗物和嘧啶拮抗物，在體內(nèi)通過抑制生物合成酶；或摻入生物大分子合成，形成偽大分子，干擾核酸的生物合成，使腫瘤細胞喪失功能而死亡。 　　抗代謝物是應(yīng)用代謝拮抗原理設(shè)計的，在結(jié)構(gòu)上與代謝物類似，一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)生物作細小改變，例如將代謝物結(jié)構(gòu)中的-H換為-F或-CH3；將

50、-OH換為-SH或-NH2.這種改變應(yīng)用了電子等排原理。 　　抗代謝抗腫瘤藥按作用原理分為嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,一、嘧啶拮抗物 　　嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于臨床的藥物例如氟尿嘧啶（Fluorouracil）、替加氟（Tegafur）是尿嘧啶衍生物。鹽酸阿糖胞苷（CytarabineHydrochloride）是胞嘧啶衍生物。,鹽酸阿糖胞苷,第三章：醫(yī)藥及其中間體,二、嘌呤拮

51、抗物 　　巰嘌呤（6-Mercaptopurine）化學(xué)結(jié)構(gòu)與黃嘌呤類似，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-巰代次黃嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脫氫酶，從而抑制DNA和RNA的合成，可用于各種急性白血病的治療。,巰嘌呤,第三章：醫(yī)藥及其中間體,三、葉酸拮抗物 　　葉酸是核酸生物合成的代謝物，葉酸缺乏時白細胞減少，因此葉酸拮抗物可用于治療急性白血病。用于臨床的例如甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）。甲氨喋呤為

52、二氫葉酸還原酶抑制劑，對酶的抑制幾乎是不可逆的，通過抑制二氫葉酸還原酶，抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細胞的生長。,甲氨喋呤,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.7.3 天然抗腫瘤藥物一、喜樹堿（Camptothecin）　　是從中國特有珙桐科植物喜樹中分離得到的兩種生物堿，近年來發(fā)現(xiàn)作用于DNA拓撲異構(gòu)酶I，對肝癌、大腸癌、白血病等有效，但副作用較大。,喜樹堿,10-羥基喜樹堿,9-氨基喜樹堿,第三章：醫(yī)藥及其中間體,二、長春堿（V

53、inblastine，VLB）　　由夾竹桃科植物長春花分離得到，主要有長春新堿（Vincristine，VCR）以及長春堿（Vinblastine，VLB）。臨床主要用于治療各種實體瘤；長春新堿（Vincristine，VCR）用于急性及慢性白血病等。對長春堿進行結(jié)構(gòu)改造，脫去羥基得長春瑞濱（Vinorelbine，NRB）。,長春堿,長春瑞濱,第三章：醫(yī)藥及其中間體,三、鬼臼毒及其衍生物　　鬼臼毒（Podophyllotoxin）

54、是由喜馬拉雅鬼臼的根基中提取的一種生物堿，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于臨床，它的半合成衍生物依托泊苷（Etoposide，VP-16）、替尼泊苷（Teniposide，VM-26）用于臨床。,鬼臼毒,依托泊苷,第三章：醫(yī)藥及其中間體,（四）紫杉醇（Paclitaxel） 從紅豆杉的樹皮和樹葉中提取的生物堿，為具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治療。經(jīng)10位脫乙酰和側(cè)鏈以叔丁氧基取代苯基得多烯紫杉醇。,紫杉醇,多

55、烯紫杉醇,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.7.3 抗腫瘤抗生素　抗腫瘤抗生素（Anticancer Antibiotics）是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。主要有多肽類和蒽醌類。 　　蒽醌類 　　阿霉素（Adriamycin，多柔比星）與柔紅霉素（Daunorubicin）是蒽醌類抗生素，結(jié)構(gòu)中含有蒽醌環(huán)與糖基，易溶于水。是酸堿兩性化合物。阿霉素的抗瘤譜廣，對急性白血病，淋巴瘤、乳腺瘤、甲狀腺癌、肺癌、等實體瘤有效，但對心

56、臟毒性大；柔紅霉素用于白血病治療。也有心臟毒性。其衍生物表阿霉素（表柔比星）的心臟毒性低于阿霉素。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.7.4 抗腫瘤金屬配合物 　 順鉑（Cisplatin）是最早用于臨床的金屬鉑配合物抗腫瘤藥，不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)，腎臟毒性、骨髓抑制、聽神經(jīng)毒性。為減小毒副反應(yīng)，發(fā)展了第二代鉑配合物抗腫瘤藥，例如 卡鉑（Carboplatin） 腎臟毒性、神經(jīng)毒性較順鉑低，骨髓抑制相等或略

57、高。,順鉑,卡鉑,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,順鉑和卡鉑的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,地托比星（Detorubicin）的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,表柔比星的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,Gimatecan 吉馬替康的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,Irinotecan 伊立替康的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,第三章：醫(yī)藥及其中間體,,甲氨喋呤衍生物MX-68的合成,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.8 水楊酸和苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥

58、一、　水楊酸類   水楊酸是最早用于臨床的解熱鎮(zhèn)痛藥，但對胃腸道刺激較大，1898年Hoffmann合成了乙酰水楊酸，其解熱鎮(zhèn)痛作用強于水楊酸，并具有抑制血小板的凝血作用，可作為血栓形成的預(yù)防藥。1、水楊酸類藥物的結(jié)構(gòu)修飾（1）成鹽可以和堿性氨基酸，例如賴氨酸成鹽得賴氨匹林，可增加水溶性而作為注射劑。也可以和堿金屬成鹽，使其在胃中無吸收，而進入腸道分解，減輕對胃的刺激。例如水楊酸鎂和乙酰水楊酸鋁等。

59、,賴氨匹林,乙酰水楊酸鋁,第三章：醫(yī)藥及其中間體,（2）成酰胺例如水楊酰胺，對胃無刺激，鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7.5倍；乙水楊酰胺，同樣對胃無刺激，但鎮(zhèn)痛作用強于水楊酰胺，解熱效果比阿司匹林強。,水楊酰胺,乙水楊酰胺,第三章：醫(yī)藥及其中間體,（3）成酯采用前藥原理和拼合原理，將阿司匹林和乙酰氨基酚成酯，得到貝諾酯。又例如采用協(xié)同前藥原理，將兩分子水楊酸縮合得雙水楊酯，口服后胃中不吸收，在腸道堿性體液中逐步分解成兩分子水楊酸，因而對胃腸

60、道的反應(yīng)較小。,貝諾酯,雙水楊酯,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.9 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對生物活性的影響程度，或根據(jù)作用方式，宏觀上將藥物分為非特異性結(jié)構(gòu)藥物和特異性結(jié)構(gòu)藥物。前者的藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型關(guān)系較少，主要受理化性質(zhì)影響。大多數(shù)藥物屬于后一類型，其活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)相互關(guān)聯(lián)，并與物定受體的相互作用有關(guān)。決定藥效的主要因素有二：（1）藥物必須以一定的濃度到達作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效。（2）藥物和受體相互

61、作用，形成復(fù)合物，產(chǎn)生生物化學(xué)和生物物理的變化。依賴于藥物的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)，但也受代謝和轉(zhuǎn)運的影響。3.9.1 藥物的基本結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)改造用相似的藥物結(jié)構(gòu)也多相似。在構(gòu)效關(guān)系研究中，對具有相同藥理作用的藥物，剖析其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的相同部分，稱為基本結(jié)構(gòu)?；窘Y(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專屬性?；窘Y(jié)構(gòu)的確定卻有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.9.2 理化性質(zhì)對藥效的影響理化性質(zhì)影響非特異性結(jié)構(gòu)

62、藥物的活性，起主導(dǎo)作用。特異性結(jié)構(gòu)藥物的活性取決于其與受體結(jié)合能力，也取決于其能否到達作用部位的性質(zhì)。藥物到達作用部位必須通過生物膜轉(zhuǎn)運，其通過能力有賴于藥物的理化性質(zhì)及其分子結(jié)構(gòu)。一、溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響藥物轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需有一定的水溶性（又稱親水性或疏脂性）。通過脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運，需有一定的脂溶性（又稱親脂性或疏水性）。脂溶性和水溶性的相對大小一般以脂水分配系數(shù)表示。即化合物在非水相中的平衡濃度Co和水相中的中

63、性形式平衡濃度Cw之比值：P=Co/Cw ，因P值效大，常用lgP。引入下列基團至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2 引入下列基團至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：

64、C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，需較大的脂水分配系數(shù)。但脂水分配系數(shù)也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶度，才能顯示最好效用。,第三章：醫(yī)藥及其中間體

65、,二、解離度對藥效的影響多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，因此其離子型和非離子型（分子型）同時存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，再起作用。因此藥物需有適宜的解離度。離子型不易通過細胞膜，其原因是（1）水是極化分子，與離子間產(chǎn)生靜電引力，進行水合，離子的水合作用使體積增大，并更易溶于水，難以通過脂質(zhì)的細胞膜，（2）細胞膜是由帶電荷的大分子層所組成（如蛋白質(zhì)的組成部分氨基酸可解離為羧基負離子和銨基正離子）

66、，能排斥或吸附離子，將阻礙離子的運行。弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定。酸類：pKa=pH + lg[RCOOH]/[RCOO-] 堿類：pKa=pH + lg[RNH3+]/[RNH2] 弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。弱堿性藥物則相反。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.9.3 電子密度分布和官能團對藥效的影響酶的蛋白質(zhì)立體結(jié)構(gòu)的電子密度分布是不均

67、勻的，藥物分子的電子如相反地適合酶蛋白分子的電荷分布，則有利于相互結(jié)合，形成復(fù)合物。藥物多在體液內(nèi)解離成離子而起作用。由于藥物離受體尚有一定距離時首先依靠電荷間的相互吸引而靠近，再經(jīng)氫鍵、范德華力等相互結(jié)合。機體蛋白質(zhì)的等電點多在7以下，在生理情況下，多以陰離子的型式存在，與外界陽離子的引力強，與陰離子的作用較弱，因而具有強烈藥理作用的藥物大多是堿性物質(zhì)或其鹽類。微生物堿即顯示強的藥理作用或毒性；而苯甲酸等雖劑量較大，毒性也較低。多

68、數(shù)藥物分子中，常有一個原子和多個電負性原子或基團相連，使其電子密度降低較多，帶有較強部分正電荷，在分子中形成一個正電中心。能與受體的負電區(qū)域相互吸引，形成牢固的復(fù)合物，而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。在藥物的構(gòu)效關(guān)系研究中，從整體分子結(jié)構(gòu)分析，可以認定顯效結(jié)構(gòu)、潛效結(jié)構(gòu)、代謝易變部分和載體部分等等。一些特定基團的轉(zhuǎn)換使整體分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，可影響與受體或酶的結(jié)合，于是發(fā)生激動劑變?yōu)檗卓箘x物變?yōu)榭勾x物等?；鶊F的改變又可改變理化性質(zhì)，影響轉(zhuǎn)運代謝

69、，使生物活性也有改變。,第三章：醫(yī)藥及其中間體,3.9.4 引入功能基對活性的影響一、烴基引入:引入烴基可增大脂溶性和增加位阻使基團的穩(wěn)定性增加。二、鹵素的作用鹵素的引入多增大脂溶性。但氟原子有些例外，引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物中，卻降低脂溶性。三、羥基和巰基的影響引入羥基可增強與受體的結(jié)合力；或可形成氫鍵，使水溶性增加，生物活性也隨之改變。取代在脂肪鏈上的羥基，常使活性和毒性下降；取代在芳環(huán)上時，有利于