中藥新藥開發(fā)選題與設(shè)計

1、中藥新藥選題與設(shè)計,邱明豐上海交通大學藥學院,1,內(nèi)容,科學選題方案設(shè)計實例,選題原則 需要性 科學性 可行性 創(chuàng)新性 效益性選題方法 調(diào)查研究

2、 選題途徑 課題來源,3,科學選題,選題原則,需要性 臨床疾病譜需要性、發(fā)展性 市場緊缺或未飽和的藥物 中醫(yī)藥有較大的優(yōu)勢10類常見、多發(fā)、市場容量大的疾病治療藥物： （1） 心腦血管疾?。òǜ哐獕骸⒏咧Y） （2） 抗腫瘤藥 （3） 肝炎防治藥,4,6

3、0億人口中20億感染了乙型肝炎病毒。慢性乙型肝炎病毒感染的為3.84億（全球人口的5%）。 亞洲占2/3，中國占1/3，有9300萬病毒攜帶者。中國每年與乙肝相關(guān)的死亡是75萬人，占到死因的第七位。 每年34萬死于乙肝感染，33萬人死于乙肝相關(guān)疾病，其他人死于丙肝等其它肝炎，多數(shù)人死于勞動力最強的年齡。,5,（4）抗病毒性疾病藥（包括抗艾滋病藥） 12月1日為世界艾滋病日

4、 2007.10月底，中國艾滋病病毒感染者和艾滋病病人 22萬3501例（艾滋病病人62838例，死亡報告22205例） 2009.11.30上海艾滋病疫情仍呈上升態(tài)勢，且新報告艾滋病病毒感染者和病人以45歲以下人群為主、以男性居多 1987年上海報告第一例艾滋病病毒感染者、1996年報告第一例艾滋病病人以來，截至2009年11月20日，上海累計報

5、告艾滋病病毒感染者4828例。2009艾滋病病毒感染者人數(shù)比2008年同期增加四分之一。截至2009年底，估計上海目前存活的艾滋病病毒感染者和病人約7000人。,6,（5）免疫功能調(diào)節(jié)藥（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、 結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、股骨頭無菌性壞死等） （6）功能紊亂調(diào)節(jié)藥（包括抗抑郁、抗焦慮、神經(jīng)衰弱、胃腸功能紊亂、

6、 功能性子宮出血、月經(jīng)不調(diào)、性功能障礙） （7） 急性熱病用藥（包括抗感染和鎮(zhèn)靜藥） （8） 延緩衰老藥 （9） 抗風濕病類藥（包括類風濕藥等） （10）補益藥、養(yǎng)生保健類藥 對比同類產(chǎn)品，應(yīng)該有2條以上優(yōu)勢，如更有效、更低毒、更廉價、更方便等 治療肝炎的水飛薊素片改滴丸：更有效、更速效,7,水飛薊素

7、,現(xiàn)有劑型,,片劑膠囊,8,水飛薊素滴丸,,,,,,水飛薊素水飛薊賓,口服tid15丸/次,固體分散技術(shù),滴丸機,水飛薊素：PEG,9,10,,體外溶出度,11,水飛薊素滴丸和益肝靈片的藥時曲線,12,Ming-feng Qiu, Wei Jia, Shao-shun Li, et,al. A New Silymarin Preparation Using Solid Dispersion Technique, Adv

8、ances in Therapy (IF = 0.829), Vol. 22, (6) 595-600, 2005,科學性 組方科學：清開靈注射液（牛黃、水牛角、珍珠母代海珠母、 黃芩、梔子、板藍根）以安宮牛黃丸為基礎(chǔ) 單粒包金衣的是350元一粒（3g） 雙粒

9、包金衣的是700元一盒 （3g×2）劑型科學：清開靈注射液中以板藍根代黃連，主要防止小檗 堿沉淀黃芩中黃芩苷（丸劑中不影響） 動物模型科學：(太陽病模型) 臨床以“證”設(shè)計科學：胸痹－冠心病,13,可行性 人力、物力（設(shè)備、經(jīng)費等）、情報等綜合配套 規(guī)范化： 依法（藥品注冊管

10、理辦法等）設(shè)計實施申報 原輔料有標準，來源充足 工藝合理，廠家可產(chǎn) 藥理有相應(yīng)病種原則 臨床方案可行,14,創(chuàng)新性 以安宮牛黃丸為基礎(chǔ)保效改劑開發(fā)清開靈注射液，急診用藥 微波干燥和噴霧干燥的粉狀阿膠，加入泡騰劑制

11、成“阿膠泡騰顆粒劑”速溶、碳酸型飲料風味 效益性：社會效益、經(jīng)濟效益,15,選題方法,調(diào)查研究 臨床調(diào)研：臨床需要（腎炎水腫）、病證選擇 文獻調(diào)研:科技圖書（藥典、部標、地標）、 期刊雜志、會議論文、研究生論文、 專利網(wǎng)、藥監(jiān)局網(wǎng)、

12、其他網(wǎng)絡(luò) 市場調(diào)研（特別是同類產(chǎn)品）、信息咨詢 隨時關(guān)注同類產(chǎn)品開發(fā)動態(tài),16,選題途徑 古典醫(yī)籍：日本后生省210個漢方80％來源于《傷寒》《金匱》 治療冠心病良藥蘇冰滴丸由宋代《太平惠民和劑局方》蘇合 香丸（15味） 名醫(yī)經(jīng)驗方：枕中健腦液源于凌一揆名醫(yī) 法定處方（復方

13、丹參片改滴丸）、單驗秘方 協(xié)定處方、臨床科研方（復方丹參片） 國家部省招標、世界新藥研究動態(tài),17,課題來源 政府組織項目:縱向課題，十一五、863、973、重大科學計劃、中藥現(xiàn)代化 橫向課題:企業(yè)、研究機構(gòu)等委托、合作 自選課題：興趣,18,方案設(shè)計,19,目的依據(jù)程序內(nèi)容,根據(jù)現(xiàn)有條件確定研究方向 集中構(gòu)思、設(shè)想和意圖，描繪路線、方法和步驟 計劃階段目

14、標和最終目標 按照制定的方案進行研究,20,目的,增強項目預見性、減少風險性 高技術(shù)：現(xiàn)代藥學技術(shù)、現(xiàn)代藥理毒理技術(shù)、現(xiàn)代臨床技術(shù) 高投入：臨床前的藥學、藥理、毒理等投入50萬以上 高風險：批臨床風險、批生產(chǎn)風險 生產(chǎn)成本投入風險（多糖生產(chǎn)車間）、市場開拓風險 周期長：3-5年,21,保證研究質(zhì)量 項目齊全：充分理解

15、法規(guī)技術(shù)要求，保證報臨床或生產(chǎn)資料齊全 （綜述1-6藥學7-18藥理毒理19-28臨床29-33） 方法規(guī)范：法定標準或方法（如浸膏測定），方法學考察規(guī)定項目 前后照應(yīng)：做長毒后再做藥效有時出現(xiàn)毒理劑量低于藥效劑量 小試樣品做質(zhì)量標準和藥理毒理 中試樣品—藥理毒理數(shù)量、形態(tài)

16、對應(yīng)（復黃片—GLP報告）,22,提高研究水平：制劑水平、質(zhì)控水平、療效 速效高效（固體分散技術(shù)－滴丸） 長效（緩釋控釋） 劑量?。ㄌ崛〖兓瑥头降⒕忈屍?，一天2片） 毒性?。ň忈尶蒯專?TLC一般要求10味以上處方鑒別不少于1/3 10味以下處方鑒別不少于1/2 5味以下處方全部

17、鑒別（復黃片）,23,降低科研成本 合理設(shè)計 專家論證 預試調(diào)整 少走彎路 控制成本 處方、工藝為基石，不能隨意變動,24,處方、方解、功能主治： 保證組方合理性(中醫(yī)藥理論) 鑒別藥味按君臣佐使選擇(麻黃、桂枝、

18、杏仁、甘草) 含測指標按君臣佐使選擇 藥理模型根據(jù)功能主治設(shè)計,依據(jù),25,各藥成分理化性質(zhì)： 劑型選擇（水飛薊素溶解性、黃連苦味） 工藝路線 （人參提取皂苷、多糖） 提取分離條件(大孔吸附樹脂提純?nèi)藚⒃碥?

19、 質(zhì)量標準方案（醇提人參皂苷Rg1進行含測） 穩(wěn)定性考察（一般不選揮發(fā)油指標）,26,《辦法》、指導原則等有關(guān)法規(guī)： 新藥類別 研究內(nèi)容 申報資料藥典、部標等法定標準： 制劑通則檢查項目、鑒別和含量測定方法

20、 復方丹參滴丸中丹參素HPLC測定含量,27,文獻調(diào)研預試：如浸膏收率與劑型選擇 （片一天最多24片，膠囊一天最多24粒）設(shè)計：盡可能查全文獻的基礎(chǔ)上進行論證調(diào)整：科學、合理、可行,,程序,28,科學依據(jù)（必要性、理論依據(jù)）和意義、預期目的；研究內(nèi)容和技術(shù)路線： 核心和關(guān)鍵包括劑型、工藝、質(zhì)量標準、穩(wěn)定性、 藥效、毒理、臨床 需具

21、備的工作條件、人員、設(shè)備等經(jīng)費預算（按預算計劃使用）工作進度（項目年度檢查）,內(nèi)容,29,水飛薊素,臨床需要、藥物性質(zhì)用藥對象、給藥劑量,劑型選擇,性狀、鑒別、含量測定檢查-溶出度（溶散時限）生物利用度、微生物限度,質(zhì)量標準,穩(wěn)定性,水飛薊素滴丸,處方設(shè)計成型工藝,制劑成型,有效性,,,,,,水飛薊素滴丸研究實例技術(shù)路線示意圖,安全性,主要藥效學急毒、長毒,30,目的 根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（試行），

22、按中藥八類新藥申報（“改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑”），集中突破新劑型研究、提高生物利用度與溶出、使其在同類產(chǎn)品中具有獨到之處，力爭獲得國家新藥證書。,一、選題目的與意義,31,意義臨床病證需要角度市場產(chǎn)品需要角度本品種特色及預試驗情況,32,臨床病證需要角度： 病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的常見傳染病，具有傳染性強、傳播途徑復雜，流行面廣泛、發(fā)病率較高等特點。臨床主要表現(xiàn)為乏力、食欲減退、惡心、上

23、腹部不適、肝臟腫大及肝功能損害，部分病人可有黃疸和發(fā)熱。病毒性肝炎從病源學上分為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五種，臨床分型可分為急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎和肝炎肝應(yīng)變等。急性肝炎病人大多在6個月以內(nèi)恢復，乙型、丙型和丁型肝炎易于演變成慢性，慢性肝炎具有病程長、纏綿難愈的特點，最終導致肝硬化或肝癌。慢性乙型肝炎、丙型肝炎與原發(fā)性肝細胞癌的發(fā)生密切相關(guān)。,33,目前病毒性肝炎患者數(shù)量呈增加趨勢，據(jù)調(diào)查，目前我國病毒性肝炎患者和乙肝病毒攜帶

24、者分別占全國總?cè)丝诘?0%～15％（約1.3～2.0億人），其中慢性肝炎病患者約有2000多萬例，每年死于肝炎的人口有50萬左右,且每年大約有200萬新的肝炎患者。因此該病正嚴重危害著我國人民的身心健康、正常工作與生活，已經(jīng)成為影響我國人民健康的重大疾病之一。,34,市場產(chǎn)品需要角度 目前，2002年全國肝病用藥市場規(guī)模就已經(jīng)達到32.5億人民幣，市場潛力與前景巨大。臨床上用于病毒性肝炎的藥物多達300多種（中

25、成藥40余種）按其藥理作用可分類為以下三類： （1）抗肝炎病毒藥：主要抑制乙型肝炎病毒的復制，以α干擾素、賀普丁、拉米夫定等為代表。 （2）免疫調(diào)節(jié)劑：增強免疫力，如免疫核糖核酸、胸腺肽、甘利欣、香菇多糖等。 （3）保肝降酶藥：可改善肝細胞功能、促進肝細胞修復、降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶等，如益肝靈片、五酯膠囊等。,35,本品種特色及預試驗情況 益肝靈片為第一代

26、肝炎治療中成藥，已經(jīng)于1993年列入衛(wèi)生部中藥成方制劑第八冊，并進入國家基本藥物目錄，已經(jīng)具有穩(wěn)定的市場，單品種銷售達3000萬元人民幣以上，為新型中藥制劑開發(fā)奠定了市場基礎(chǔ)。國內(nèi)現(xiàn)有的水飛薊素制劑益肝靈片（包括糖衣片和薄膜衣片）主要由上海復星朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。 預試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)：我們制備滴丸10分鐘內(nèi)溶出即超過50％，是益肝靈片和水飛薊素膠囊的5～6倍，45分鐘內(nèi)溶出達70％；60分鐘內(nèi)的溶出是片劑和膠囊的2

27、～3倍，見圖。,36,37,制備工藝設(shè)計質(zhì)量標準設(shè)計穩(wěn)定性設(shè)計(藥效學設(shè)計)(毒理學設(shè)計),二、研究內(nèi)容設(shè)計,38,原料的前處理提取純化制劑成型中試,制備工藝設(shè)計,39,原料的前處理設(shè)計——鑒定與檢驗,鑒定依據(jù):《化學藥品地標轉(zhuǎn)國家藥品標準》第七冊，標準編號為WS-10001-(HD-0600)-2002，藥品批準文號為國藥準字H32025677 檢驗內(nèi)容: （方法、指標、標準物質(zhì)、標準要求等）性狀鑒別檢查含量

28、測定,40,性狀:應(yīng)為淺黃色松散粉末，無特殊氣味。（或應(yīng)符合標準）鑒別：進行黃酮類的醋酸鉛沉淀反應(yīng)和鹽酸鋅粉反應(yīng)。 取水飛薊素0.1g，加甲醇10ml，振搖，濾過。取續(xù)濾液3ml，加醋酸鉛試液1ml，即產(chǎn)生黃色沉淀。取續(xù)濾液1ml，加鋅粉少許及鹽酸數(shù)滴，即顯玫瑰紅色。,41,檢查：按照中國藥典2005年版一部附錄ⅧL項下方法進行干燥失重（<4%），按照——方法進行重金屬(<20ppm)砷鹽檢查 (<5p

29、pm)含量測定:以水飛薊賓對照品采用標準HPLC方法測定含量,42,原料的前處理設(shè)計——藥材的炮制與加工,炮制：依據(jù)、方法、要求加工：規(guī)格、方法、要求 如粉碎：藥物選擇、程度、方法、收率 本項目未涉及,43,提取純化設(shè)計,工藝路線設(shè)計：依據(jù)（成分等）、藥物分組、具體路線工藝條件選擇： 提取純化：藥物選擇、方法、條件設(shè)計濃縮干燥：方法、條件設(shè)計評價指標與實驗方法選擇：指標選擇依據(jù)與方法 本

30、項目未涉及,44,制劑成型設(shè)計,成型方法制劑處方：輔料種類、用量、用法成型工藝條件,45,制備方法選擇或設(shè)計：有熔融法、溶劑法、熔融－溶劑法以及表面分散法等，由于聚乙二醇（PEG）為結(jié)晶性聚合物，熔點較低，適宜用熔融法制備。 （理論依據(jù)或根據(jù)成分性質(zhì)擬比較方法）配液條件設(shè)計：PEG的熔點約為60℃，因此選擇熔料及保溫溫度選擇為60～90℃制備滴丸，看成型性，并測定加熱前后水飛薊素含量看藥物穩(wěn)定性。,46,制劑處方設(shè)計基質(zhì)

31、選擇依據(jù)：本試驗旨在提高水飛薊素的溶出，須選用水溶性基質(zhì)，聚乙二醇類無生理活性，化學穩(wěn)定性好，易溶于水，可用于釋放水溶性或油溶性藥物，且其熔點低，極易與藥物熔融形成固體分散體，宜于藥物的溶解、熔融、滴制和成型，是滴丸中最常用的水溶性固體基質(zhì)。故本試驗選擇PEG4000、PEG6000或者兩者不同比例的混合物為基質(zhì)。配比試驗：以成型性、體外溶出度等為評價指標，采用單因素試驗法初選基質(zhì)、冷凝液、助溶劑以及基質(zhì)與藥物的比例，再使用正交實驗

32、確定最終的處方。,47,48,基質(zhì)比例設(shè)計,49,藥物基質(zhì)比例設(shè)計,冷凝液選擇：種類、溫度與去除方法選擇,50,冷凝液種類設(shè)計,51,冷凝溫度設(shè)計,冷凝液去除方法設(shè)計,滴制條件選擇 在滴制過程中，對滴丸的影響因素較多，如滴制溫度及速度、滴管口徑（內(nèi)徑和外徑）、冷卻液溫度等均可能影響滴丸的圓整度、硬度、溶散時間、丸重差異等。擬選用滴制溫度（℃）、滴速（d/min）、滴距（cm）、滴頭內(nèi)外經(jīng)（mm/mm）為因素，

33、設(shè)計四因素三水平的正交實驗，以圓整度及丸重差異為評價指標，優(yōu)選最佳方案。,52,53,滴距設(shè)計,滴制條件設(shè)計,54,55,工藝驗證設(shè)計,中試與三批樣品制備,按制劑處方量的10倍以上進行樣品制備，考察中試制備工藝的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，考察工藝質(zhì)量是否穩(wěn)定可行，設(shè)備及其性能的適應(yīng)性，修訂和完善適合生產(chǎn)的制備工藝，并制得樣品。,56,中試設(shè)計,57,（1）依據(jù)中國藥典（2005年版）一部滴丸項下的規(guī)定對水飛薊素滴丸進行丸重差異檢查及溶出度的考察。

34、（2）采用薄層色譜法鑒別滴丸中的水飛薊賓。（3）采用紫外分光光度法和高效液相色譜法檢測滴丸中水飛薊素的含量。,質(zhì)量標準設(shè)計,58,性狀：根據(jù)三批中試樣品實際性狀擬定。鑒別：擬以水飛薊賓為對照采用HPLC方法進行鑒別檢查：按藥典規(guī)定擬進行重量差異、溶出度、微生物限度檢查、重金屬、砷鹽檢查等項目。本品的丸重為34mg，重量差異限度為±10%，超出限度的丸數(shù)不多于2，超出限度一倍的丸數(shù)不多于1。 45分鐘內(nèi)釋放不低于7

35、5%。,59,60,微生物限度設(shè)計,61,重金屬砷鹽,含量測定設(shè)計：指標選擇、方法學考察、樣品測定 為了控制本品中水飛薊素和水飛薊賓的含量，分別采用紫外分光光度法和高效液相色譜法分別測定本品中水飛薊素和水飛薊賓的含量。,62,專屬性 ：擬比較對照品、溶劑、空白滴丸、原料、制劑色譜圖，看專屬性。線性和范圍考察：擬選擇五種濃度對照品溶液進行測定。相關(guān)系數(shù)R應(yīng)為0.999以上。精密度考察：擬進行對照品和樣品的精密度考察，R

36、SD不應(yīng)超過2%,水飛薊賓HPLC含量測定設(shè)計,63,溶劑,空白滴丸,水飛薊賓,水飛薊素,水飛薊素滴丸,64,專屬性,兩個非對映體的混合物,65,線性和范圍,66,精密度設(shè)計,穩(wěn)定性：擬進行對照品和樣品的精密度考察，RSD不應(yīng)超過2%重復性：擬對樣品重復制備五份進行測定?；厥章试囼灅悠窚y定,67,68,穩(wěn)定性設(shè)計,69,重復性設(shè)計,70,回收率設(shè)計,71,樣品測定,制備三批樣品，根據(jù)制訂的質(zhì)量標準草案對其進行，采用室溫留樣法

37、，進行穩(wěn)定性考察?？疾祉椖堪ㄍ庥^性狀、鑒別、含量測定及衛(wèi)生學檢查等。將市售包裝制劑，置于室溫自然條件下，于0、1、2、3、6、12月，分別取樣觀察。,穩(wěn)定性設(shè)計,72,制劑穩(wěn)定性試驗報告樣品名稱：水飛薊素滴丸 批號：031201 生產(chǎn)日期：2003年12月1日,,73,對小鼠四氯化碳急性肝損傷模型的保護作用 選用體重約18g～23g的昆明種小鼠，隨機分成7組，每組12只，分別為新

38、劑型水飛薊素滴丸高、低劑量組，原劑型益肝靈片高、低劑量組，空白對照組，四氯化碳組和聯(lián)苯雙酯組。每日口服給藥一次，共給藥四次，最后一次給藥后1小時，給小鼠（空白對照組除外）腹腔注射0.2ml/20g 1%的四氯化碳油溶液，20小時后有眼底靜脈叢（或摘眼球）取血，分離血清，在自動生化分析儀上測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶SGPT含量。,（藥效學研究依據(jù)及設(shè)計）,74,按新藥研究要求進行新劑型與原劑型的試驗比較。 急性毒性試驗

39、 ①口服急性毒性試驗：取體重約20g的小鼠20只，雌雄各半，按規(guī)定劑量于上午8時分別給藥新劑型，一次性灌胃，然后連續(xù)觀察7天。同時進行原劑型試驗。 ②腹腔注射急性毒性試驗：取體重約20g的小鼠140只，雌雄各半，隨機分成7組，按規(guī)定劑量給藥于上午8時一次性腹腔注射，然后連續(xù)觀察7天，記錄逐日的小鼠毒性反應(yīng)及死亡數(shù)，用Bliss法以NDST程序計算小鼠的半數(shù)致死量。同時進行原劑型試驗。,75,（毒理學研究依據(jù)及設(shè)計）,長期毒性

40、試驗 取體重約120g的SD大鼠100只，雌雄各半，隨機分5組，每組20只，分別為原劑型大劑量組、小劑量組，新劑型大劑量組、小劑量組，對照組。單籠飼養(yǎng)，投藥前觀察2周，各組動物活動、進食、糞便情況均無異常，然后開始給藥，連續(xù)90天，每周稱體重1次，并觀察動物活動、毛發(fā)、糞便情況，用藥結(jié)束后，采血檢查血常規(guī)肝腎功能，每組取12只動物（其余動物繼續(xù)飼養(yǎng)觀察2周）放血致死，取以下臟器作病理學檢查：心、肝、脾、肺、腎、腦垂