中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系于曉麗

1、性激素類藥及避孕藥,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 葉菜英,2024/2/28,2,性激素類藥及避孕藥,雌激素類藥及雌激素拮抗藥孕激素類藥雄激素類藥和同化激素類藥避孕藥,2024/2/28,3,性激素分類,雌激素孕激素雄激素,2024/2/28,4,女性激素的分泌（A）與調(diào)節(jié)（B）示意圖,2024/2/28,5,【化學(xué)】性激素屬甾體（steroids）激素，其基本結(jié)構(gòu)是甾體核。,2024/2/28,6,雌激素類藥來(lái)源,【來(lái)

2、源】 天然雌激素：雌二醇（estradiol, E2） 代謝產(chǎn)物 ：雌酮（estrone, E1）和雌三醇（estriol, E3）等 雌激素類藥物 ：炔雌醇（ethinyl　estradiol）、炔雌醚（quinestrol）及戊酸雌二醇（estradiol　valerate）等 非甾體類藥物：已烯雌酚（diaethylstilbestrol ；乙菧酚，stilbestrol）,2024/2/28,7,雌激素類藥體內(nèi)過(guò)程,【

3、體內(nèi)過(guò)程】 天然雌激素可經(jīng)消化道吸收，但易在肝破壞，需注射給藥。在血液中大部分與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，也可與白蛋白非特異性地結(jié)合。部分以葡萄糖醛酸及硫酸結(jié)合的形式從腎臟排出，也有部分從膽道排泄并形成肝腸循環(huán)。人工合成的炔雌醇、炔雌醚或已烯雌酚等在肝內(nèi)破壞較慢，口服效果好，作用較持久。油溶液制劑或與脂肪酸化合成酯，作肌內(nèi)注射，可以延緩吸收，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。炔雌醚在體內(nèi)可貯存于脂肪組織中，口服一劑作用可維持7～10天。,2024

4、/2/28,8,雌激素類藥【生理及藥理作用】,對(duì)未成年女性：促使女性第二性征和性器官發(fā)育成熟。對(duì)成熟女性：保持女性性征，并參與形成月經(jīng)周期。增強(qiáng)子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性。同時(shí)使陰道上皮增生，淺表層細(xì)胞角化。較大劑量時(shí)，可作用于下丘腦-垂體系統(tǒng)，抑制GnRH的分泌，發(fā)揮抗排卵作用。并能抑制乳汁分泌，是在乳腺水平干擾催乳素的作用所致。此外還有對(duì)抗雄激素的作用。影響水鹽代謝：有輕度水、鈉潴留作用，使血壓升高。能增加骨骼鈣鹽沉積，加速骨

5、骺閉合。促進(jìn)青春期生長(zhǎng)發(fā)育。預(yù)防絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)丟失。其他：降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。也使糖耐量降低。尚有促進(jìn)凝血作用。,2024/2/28,9,雌激素類藥【臨床應(yīng)用】,絕經(jīng)期綜合征：絕經(jīng)期綜合征是更年期婦女因雌激素分泌減少，而垂體促性腺激素分泌增多，造成內(nèi)分泌平衡失調(diào)的現(xiàn)象。雌激素可抑制垂體促性腺激素的分泌從而減輕各種癥狀。絕經(jīng)期和老年性骨質(zhì)疏松癥可用雌激素與雄激素合并治療。除絕經(jīng)期綜合征外，老年性陰道炎及女陰干枯癥等，局部

6、用藥也能奏效。卵巢功能不全和閉經(jīng)：原發(fā)性或繼發(fā)性卵巢功能低下患者以雌激素替代治療，可促進(jìn)外生殖器、子宮及第二性征的發(fā)育。與孕激素類合用，可產(chǎn)生人工月經(jīng)周期。功能性子宮出血：可用雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，修復(fù)出血?jiǎng)?chuàng)面，也可適當(dāng)配伍孕激素，以調(diào)整月經(jīng)周期。,2024/2/28,10,雌激素類藥【臨床應(yīng)用】,乳房脹痛及退乳：部分婦女停止授乳后可發(fā)生乳房脹痛，可用大劑量雌激素制劑抑制乳汁分泌，克服脹痛，俗稱回奶。晚期乳腺癌：絕經(jīng)五年以上的乳

7、腺癌可用雌激素制劑治療，緩解率可達(dá)40%左右。但絕經(jīng)期以前的患者禁用，因這時(shí)反可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。前列腺癌：大劑量雌激素類可使癥狀改善，腫瘤病灶退化。這是其抑制垂體促性腺激素分泌，使睪丸萎縮而抑制雄激素的產(chǎn)生所致，也有抗雄激素的作用參與。痤瘡：青春期痤瘡是由于雄激素分泌過(guò)多所致，故可用雌激素類治療。避孕：與孕激素合用,2024/2/28,11,雌激素類藥【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】,常見(jiàn)惡心、食欲不振，早晨較多見(jiàn)。如從小劑量開(kāi)始，逐漸增

8、加劑量可減輕反應(yīng)；反應(yīng)發(fā)生后減少劑量也可減輕反應(yīng)；注射劑此種反應(yīng)較輕。長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜過(guò)度增生及子宮出血，故有子宮出血傾向者及子宮內(nèi)膜炎患者慎用。腫瘤患者（前列腺癌和絕經(jīng)期后乳腺癌除外）不用。本藥在肝滅活，并可能引起膽汁郁積性黃疸，故肝功能不良者慎用。,2024/2/28,12,雌激素拮抗藥,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗雌激素受體。氯米芬（clomiphene，氯酜酚胺）：與已烯雌酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似。本品有較弱的雌激素活性，能與雌激素受體

9、結(jié)合，發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性拮抗雌激素的作用。它能促進(jìn)人的垂體前葉分泌促性腺激素，從而誘使排卵；這可能是因阻斷下丘腦的雌激素受體，從而消除雌二醇的負(fù)反饋性抑制。用于不孕癥和閉經(jīng)，乳房纖維囊性疾病和晚期乳癌等。連續(xù)服用大劑量可引起卵巢肥大，故卵巢囊腫患者禁用。,2024/2/28,13,孕激素類藥,【來(lái)源】孕激素（progestogens）主要由卵巢黃體分泌，妊娠3～4個(gè)月后，黃體逐漸萎縮而由胎盤分泌代之，直至分娩。天然孕激素為黃體酮（孕酮

10、，progesterone）含量很低。臨床應(yīng)用的是人工合成品及其衍生物。,2024/2/28,14,孕激素類藥分類,17α-羥孕酮類：從黃體酮衍生而得。如醋酸甲羥孕酮（醋酸甲孕酮，安宮黃體酮，medroxyprogesterone 　acetate）、甲地孕酮（megestrol）、氯地孕酮（chlormadinone）和羥孕酮已酸酯（17α-hydroxyprogesterone caproate）。19-去甲睪丸酮類：從妊娠素

11、衍生而得。如炔諾酮（norethisterone,norethindrone, norlutin）、雙醋炔諾醇（etynodiol　diacetate）、炔諾孕酮（18甲基炔諾酮，甲基炔諾酮，norgestrel）等。,2024/2/28,15,孕激素類藥【體內(nèi)過(guò)程】,黃體酮口服后在胃腸及肝迅速破壞，效果差，故采用注射給藥。血漿中的黃體酮大部分與蛋白結(jié)合，游離的僅占3%。其代謝產(chǎn)物主要與葡萄糖醛酸結(jié)合，從腎排出。人工合成的炔諾酮

12、、甲地孕酮等作用較強(qiáng)，在肝破壞較慢，可以口服，是避孕藥的主要成分。油溶液肌內(nèi)注射可發(fā)揮長(zhǎng)效作用。,2024/2/28,16,孕激素類藥【生理及藥理作用】,生殖系統(tǒng)：當(dāng)月經(jīng)后期，在雌激素作用的基礎(chǔ)上，使子宮內(nèi)膜繼續(xù)增厚、充血、腺體增生并分支，由增殖期轉(zhuǎn)為分泌期，有利于孕卵的著床和胚胎發(fā)育。抑制子宮的收縮，并降低子宮對(duì)縮宮素的敏感性。一定劑量可抑制垂體前葉LH的分泌，從而抑制卵巢的排卵過(guò)程?？纱偈谷橄傧倥莅l(fā)育，為哺乳作準(zhǔn)備。代

13、謝：競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗醛固酮，從而促進(jìn)Na+和Cl-的排泄并利尿。升高體溫：有輕度升高體溫作用，使月經(jīng)周期的黃體相基礎(chǔ)體溫較高。,2024/2/28,17,孕激素類藥【臨床應(yīng)用】,功能性子宮出血：因黃體功能不足。所致子宮內(nèi)膜不規(guī)則的成熟與脫落而引起子宮出血時(shí)，應(yīng)用孕激素類可使子宮內(nèi)膜協(xié)調(diào)一致地轉(zhuǎn)為分泌期，故可維持正常的月經(jīng)。痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥：可抑制排卵并減輕子宮痙攣性收縮從而止痛，也可使異位的子宮內(nèi)膜退化。與雌激素制劑合用，療效更好。

14、先兆流產(chǎn)與習(xí)慣性流產(chǎn)：由于黃體功能不足所致的先兆流產(chǎn)與習(xí)慣性流產(chǎn)，孕激素類有時(shí)可以安胎，但對(duì)習(xí)慣性流產(chǎn)，療效不確實(shí)。19-去甲睪酮類具雄激素作用，可使女性胎兒男性化，故不宜采用，黃體酮有時(shí)也可能引起生殖性畸形，須注意。子宮內(nèi)膜腺癌、前列腺肥大和前列腺癌,2024/2/28,18,孕激素類藥【不良反應(yīng)】,不良反應(yīng)較少，偶見(jiàn)頭暈、惡心及乳房脹痛等。長(zhǎng)期應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜萎縮，月經(jīng)量減少，并易發(fā)陰道真菌感染。19-去甲睪酮類大劑量時(shí)

15、可致肝功能障礙。,2024/2/28,19,雄激素類藥,【來(lái)源】天然雄激素（androgens）主要是睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌的睪酮（睪丸素，testosterone）。一些新衍生物，臨床常用的為甲睪酮（android；甲基睪丸素，methyltestosterone）、丙酸睪酮（andronate；丙酸睪丸素，testosterone 　propionate）和苯乙酸睪酮（苯乙酸睪丸素，testosterone 　phenylacetat

16、e）。,2024/2/28,20,雄激素類藥【體內(nèi)過(guò)程】,睪酮口服易吸收，但在肝被迅速破壞，因此口服無(wú)效。大部分與蛋白結(jié)合。代謝物與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合失去活性，經(jīng)尿排泄。也可作成片劑植于皮下，吸收緩慢，作用可長(zhǎng)達(dá)6周。睪酮的酯類化合物極性較低，溶于油液中肌內(nèi)注射后，吸收緩慢，持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)，例如丙酸睪酮一次肌內(nèi)注射可維持2～4天。甲睪酮不易被肝臟破壞，口服有效。也可舌下給藥。,2024/2/28,21,雄激素類藥【生理及藥

17、理作用】,生殖系統(tǒng)：促進(jìn)男性性征和生殖器官發(fā)育，并保持其成熟狀態(tài)。睪酮還可抑制垂體前葉分泌促性腺激素（負(fù)反饋），對(duì)女性可減少雌激素分泌。尚有抗雌激素作用。同化作用：雄激素能明顯地促進(jìn)蛋白質(zhì)合成（同化作用），減少氨基酸分解（異化作用），使肌肉增長(zhǎng)，體重增加，降低氮質(zhì)血癥，同時(shí)出現(xiàn)水、鈉、鈣、磷潴留現(xiàn)象。骨髓造血功能：在骨髓功能低下時(shí)，大劑量雄激素可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。是促進(jìn)腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素所致，也可能是直接刺激骨髓造血功能。,2024

18、/2/28,22,雄激素類藥【臨床應(yīng)用】,睪丸功能不全：無(wú)睪癥或類無(wú)睪癥（睪丸功能不全）時(shí)，作替代療法。功能性子宮出血：利用其抗雌激素作用使子宮平滑肌及其血管收縮，內(nèi)膜萎縮而止血。對(duì)嚴(yán)重出血病例，可用已烯雌酚、黃體酮和丙酸睪酮等三種混合物作注射，以收止血之效，停藥后則出現(xiàn)撤退性出血。晚期乳腺癌：對(duì)晚期乳腺癌或乳腺癌轉(zhuǎn)移者，采用雄激素治療可使部分病例的病情得到緩解。這可能與其抗雌激素作用有關(guān)，也可能通過(guò)抑制垂體促性腺激素的分泌，減少

19、卵巢分泌雌激素。此外，雄激素尚有抗催乳素刺激乳腺癌的作用。治療效果與癌細(xì)胞中雌激素受體含量有關(guān)，受體濃度高者，療效較好。,2024/2/28,23,雄激素類藥【臨床應(yīng)用】,再生障礙性貧血及其他貧血：用丙酸睪酮或甲睪酮可使骨髓機(jī)能改善。虛弱：（同化作用）小劑量治療各種消耗性疾病、骨質(zhì)疏松、生長(zhǎng)延緩、長(zhǎng)期臥床、損傷、放療等情況。,2024/2/28,24,雄激素類藥,【不良反應(yīng)】如長(zhǎng)期應(yīng)用于女性病人可能引起痤瘡、多毛、聲音變粗、閉經(jīng)、

20、乳腺退化、性欲改變等男性化現(xiàn)象。發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象應(yīng)立即停藥。多數(shù)雄激素均能干擾肝內(nèi)毛細(xì)膽管的排泄功能，引起膽汁郁積性黃疸。應(yīng)用時(shí)若發(fā)現(xiàn)黃疸或肝功能障礙時(shí)，則應(yīng)停藥?！窘勺C及應(yīng)用注意】對(duì)孕婦及前列腺癌病人禁用。因有水、鈉潴留作用，對(duì)腎炎、腎病綜合征、肝功能不良、高血壓及心力衰竭病人也應(yīng)慎用。,2024/2/28,25,同化激素類藥,臨床應(yīng)用雄性激素雖有較強(qiáng)的同化作用，但用于女性或非性腺功能不全的男性，?？沙霈F(xiàn)雄激素作用，從而限制了它的

21、臨床應(yīng)用。因此，合成了同化作用較好，而雄激素樣作用較弱的睪酮的衍生物，即同化激素（anabolic 　steroids），如南諾龍（苯丙酸諾龍，nandrolone　phenylpropionate）、司坦唑（stanozolol，康力龍）及美雄酮（methandienone，去氫甲基睪丸素）等。,2024/2/28,26,同化激素類藥,本類藥物主要用于蛋白質(zhì)同化或吸收不足，以及蛋白質(zhì)分解亢進(jìn)或損失過(guò)多等情況；如嚴(yán)重?zé)齻?、手術(shù)后慢性消

22、耗性疾病、老年骨質(zhì)疏松和腫瘤惡液質(zhì)等病人。服用時(shí)應(yīng)同時(shí)增加食物中的蛋白質(zhì)成分。是體育競(jìng)賽的一類違禁藥。長(zhǎng)期應(yīng)用可引起水鈉潴留及女性輕微男性化現(xiàn)象。有時(shí)引起肝內(nèi)毛細(xì)膽管膽汁郁積而發(fā)生黃疸。腎炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕婦及前列腺癌病人禁用。,2024/2/28,27,2024/2/28,28,避孕藥,使用避孕藥是計(jì)劃生育的一項(xiàng)重要措施。生殖過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，包括精子和卵子的形成與成熟、排卵、受精、著床以及胚胎發(fā)育等多個(gè)環(huán)

23、節(jié)，阻斷其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)都可以達(dá)到避孕和終止妊娠的目的。這些環(huán)節(jié)多發(fā)生在女性體內(nèi)，這使女性避孕藥較男性避孕藥發(fā)展為快。與其他藥物比較，避孕藥有下列幾個(gè)特點(diǎn)：①應(yīng)用廣，例如女用口服避孕藥在目前全世界有數(shù)千萬(wàn)人使用；②服藥時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)10年以上；③對(duì)于安全度要求特別高；④一般藥物的療效達(dá)到70%～80%已算不錯(cuò)，避孕藥則遠(yuǎn)非如此，目前應(yīng)用的避孕藥雖尚未能達(dá)到100%的療效，但總要接近99%才算滿意。,2024/2/28,29,避孕藥,主要

24、抑制排卵的避孕藥 抗著床避孕藥 男性避孕藥外用避孕藥,2024/2/28,30,避孕藥主要抑制排卵的避孕藥,【藥理作用】抑制排卵：現(xiàn)應(yīng)用的女性避孕藥以此類為主。它們由不同類型的雌激素和孕激素類組成。一般認(rèn)為雌激素通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制下丘腦GnRH的釋放，從而減少FSH分泌，使卵泡的生長(zhǎng)成熟過(guò)程受到抑制，同時(shí)孕激素又抑制LH釋放，兩者協(xié)同作用而抑制排卵。如按規(guī)定用藥，用藥期間避孕效果可達(dá)99%以上。停藥后，垂體前葉產(chǎn)生和釋放FSH

25、和LH以及卵巢排卵功能都可以很快恢復(fù)?？怪沧饔茫阂种谱訉m內(nèi)膜正常增殖，腺體少而內(nèi)膜萎縮，因此不適宜受精卵的著床；使宮頸粘液粘稠度增加，不利于精子進(jìn)入宮腔。其他：可能影響子宮和輸卵管平滑肌的正?；顒?dòng)，改變受精卵在輸卵管的運(yùn)行速度，以致受精卵不能適時(shí)地到達(dá)子宮。,2024/2/28,31,主要抑制排卵的避孕藥,【分類】短效口服避孕藥長(zhǎng)效口服避孕藥長(zhǎng)效注射避孕藥埋植劑多相片劑,2024/2/28,32,主要抑制排卵的避孕藥

26、 不良反應(yīng),類早孕反應(yīng)：少數(shù)婦女在用藥初期可出現(xiàn)輕微的類早孕反應(yīng)，如惡心、嘔吐及擇食等。一般堅(jiān)持用藥2～3個(gè)月后可減輕或消失。子宮不規(guī)則出血：較常見(jiàn)于用藥后最初幾個(gè)周期中，如出現(xiàn)不規(guī)則出血，可加服炔雌醇。閉經(jīng)：約有1%～2%服藥婦女發(fā)生閉經(jīng)，有不正常月經(jīng)史者較易發(fā)生。如連續(xù)兩個(gè)月閉經(jīng)，應(yīng)予停藥。乳汁減少：少數(shù)哺乳婦女乳汁減少。長(zhǎng)效口服避孕藥可通過(guò)乳汁影響乳兒，使其乳房腫大。凝血功能亢進(jìn)：國(guó)外報(bào)道本類藥物可誘發(fā)血栓性靜脈炎、

27、肺栓塞或腦血管栓塞等。國(guó)內(nèi)雖尚未見(jiàn)報(bào)道，但仍應(yīng)注意。輕度損害肝功能其他：可能出現(xiàn)座瘡、皮膚色素沉著，個(gè)別人可能血壓升高。,2024/2/28,33,主要抑制排卵的避孕藥,【禁忌證及應(yīng)用注意】充血性心力衰竭或有其他水腫傾向者慎用。急慢性肝病及糖尿病需用胰島素治療者不宜用。對(duì)長(zhǎng)期用藥是否會(huì)增加腫瘤發(fā)病率的問(wèn)題，各家報(bào)道不一，但仍應(yīng)注意，如長(zhǎng)時(shí)用藥過(guò)程中出現(xiàn)乳房腫塊，應(yīng)立即停藥。宮頸癌患者禁用?！舅幬锵嗷プ饔谩?肝藥酶誘導(dǎo)劑可

28、加速本類避孕藥在肝內(nèi)代謝，影響避孕效果，甚至導(dǎo)致突破性出血。,2024/2/28,34,抗著床避孕藥（探親避孕藥）,主要使子宮內(nèi)膜發(fā)生各種功能和形態(tài)變化，使之不利于孕卵著床。我國(guó)多用大劑量炔諾酮（5mg/次）或甲地孕酮（2mg/片）；此外還研制成一種新型抗著床藥雙炔失碳酯（anorethidrane 　dipropionate，53號(hào)抗孕片）。本類藥物主要優(yōu)點(diǎn)是應(yīng)用不受月經(jīng)周期的限制，無(wú)論在排卵前、排卵期或排卵后服用，都可影響孕卵著

29、床。,2024/2/28,35,男性避孕藥,棉酚（gossypol）是棉花根、莖和種子中所含的一種黃色酚類物質(zhì)。其作用部位在睪丸細(xì)精管的生精上皮，可使精子數(shù)量減少，直至無(wú)精子。停藥后可逐漸恢復(fù)。經(jīng)健康男子試用，每天20mg，連服兩個(gè)月即可達(dá)節(jié)育標(biāo)準(zhǔn)，有效率達(dá)90%以上。不良反應(yīng)有乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、心悸及肝功能改變等。服藥者如發(fā)生低血鉀肌無(wú)力癥狀，應(yīng)加處理?？梢鸩豢赡嫘跃影l(fā)生障礙。,2024/2/28,36,外用避孕藥