中國(guó)mm診療模式與療效判定-安慶市立醫(yī)院

1、2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,1,多發(fā)性骨髓瘤治療觀念與治療模式的研究進(jìn)展,孫自敏安徽省立醫(yī)院,,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,2,目 錄,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,3,中國(guó)在腫瘤領(lǐng)域的研究發(fā)展良好,The most-cited countries (top 10, 2001-2010),China is the sole developing coun

2、try to be ranked in the top 10.,,Shao H, et al. Oncol Rep. 2013;29(4):1441-52.,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,4,我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤研究起步較晚,多發(fā)性骨髓瘤（MM）：漿細(xì)胞病，西方國(guó)家MM占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%缺乏全國(guó)性ＭＭ流行病學(xué)資料各中心發(fā)展不平衡，缺乏多中心合作，治療方案不統(tǒng)一在多中心臨床研究中，方案執(zhí)

3、行隨意性強(qiáng)，檢測(cè)難以標(biāo)準(zhǔn)化,,邱錄貴.中華血液學(xué)雜志.2013;34(4):283-285.,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,5,MM診斷檢查體系不夠完善,免疫固定電泳檢測(cè)：11/25家北京三甲醫(yī)院能進(jìn)行尿蛋白電泳檢測(cè)：基本上所有醫(yī)院不常規(guī)進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：8/25家北京三甲醫(yī)院能進(jìn)行；但各中心使用的檢測(cè)方法不同,必需檢查項(xiàng)目血液檢查尿液檢查骨髓檢查影像學(xué)檢查其他檢查,對(duì)診斷或判斷預(yù)后有價(jià)值的項(xiàng)目

4、血液檢查尿液檢查骨髓檢查影像學(xué)檢查其他檢查,黃曉軍.中華血液學(xué)雜志.2013;34(4):281-282.,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,6,中國(guó)MM治療與國(guó)際水平尚有較大差距,初次就診ＭＭ患者的漏診和誤診率仍然很高1國(guó)外學(xué)者斷言“VAD已經(jīng)死掉”，但在中國(guó)某些地區(qū)仍在使用2自體移植的比例總體仍較低2薈萃分析未顯示干擾素維持治療對(duì)生存獲益，但一些中心仍在應(yīng)用2…,,四川大學(xué)華西醫(yī)院3(2006.

5、1~2010.12 NDMM)中位OS：30 月,美國(guó)Mayo Clinic4(2006~2010年NDMM)中位OS ：6.1年,邱錄貴.中華血液學(xué)雜志.2013;34(4):283-285.黃曉軍.中華血液學(xué)雜志.2013;34(4):281-282.何東, 等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志.2011增刊;244-246.Kumar SK, et al. Leukemia. 2013 Oct 25.,2015-9-2

6、5,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,7,目 錄,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,8,西方對(duì)MM的研究歷史悠久,MM可能已出現(xiàn)數(shù)千年1844年，Solly醫(yī)生第一次記錄了MM病例39歲婦女，多發(fā)骨折，癥發(fā)后4年尸檢，骨髓被紅色物質(zhì)代替經(jīng)過(guò)100多年研究，MM的生物學(xué)特征逐漸清晰,Kyle RA, et al. Blood. 2008;111(6):2962-72.,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)

7、會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,9,MM是進(jìn)展性疾病，并伴隨遺傳學(xué)變異,Morgan GJ, et al. Nat Rev Cancer. 2012;12(5):335-48.,治療挑戰(zhàn)！,,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,10,MM治療歷經(jīng)變革，進(jìn)入新藥時(shí)代,Kyle RA, et al. Blood. 2008;111(6):2962-72. Ocio EM, et al. Leukemia. 2

8、014;28(3):525-42.,,新藥：蛋白酶體抑制劑（如，硼替佐米、Carfilzomib）、免疫調(diào)節(jié)劑（如，沙利度胺、來(lái)那度胺、pomalidomide）及其他研究中的藥物（單克隆抗體、細(xì)胞周期特異性藥物、去乙?；敢种苿┖图っ敢种苿┑龋?2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,11,新藥已成為MM治療的主要方式,1999~2007年，美國(guó)新診斷MM患者第1年治療方案的變化情況,美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的SEE

9、R注冊(cè)項(xiàng)目,Warren JL, et al. J Clin Oncol. 2013;31(16):1984-9.,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,12,新藥的介入使MM生存持續(xù)改善,OS：6.1 vs. 4.6年（P=0.002）,OS：NR vs. 3.8年（P<0.001）,Kumar SK, et al. Leukemia. 2013 Oct 25.,不同診斷年代的OS,是否新藥暴露的OS,

10、2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,13,1. Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53.2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-463. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24,MR：微小緩解PR：部分緩解VGPR：

11、非常好的部分緩解nCR：接近完全緩解CR：完全緩解sCR：嚴(yán)格意義的完全緩解mCR: 分子學(xué)上的完全緩解,,生存延長(zhǎng)與治療緩解的深度密切相關(guān),,,,,,,,,至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）,緩解深度起始治療MRPRVGPRnCRCRsCRmCR,時(shí)間,CR是獲得長(zhǎng)期生存的重要預(yù)測(cè)指標(biāo): 緩解越深，至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）越長(zhǎng)，預(yù)示總體生存越長(zhǎng),2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,14,達(dá)到完全

12、緩解的患者生存期顯著更長(zhǎng),對(duì)三項(xiàng)臨床試驗(yàn)、1175名新診斷MM患者的分析,Gay F, et al. Blood. 2011;117(11):3025-3031.,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,15,更深緩解是MM治療的現(xiàn)實(shí)目標(biāo),NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南（多發(fā)性骨髓瘤）.2014年第2版中華內(nèi)科雜志.2013;52(9):791-795.,,中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2013年修訂）治療原則：對(duì)有癥狀的M

13、M應(yīng)采用系統(tǒng)治療，…直到獲得最大程度的緩解…,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,16,目 錄,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,17,移植,多發(fā)性骨髓瘤的全程治療管理,支持治療,初始治療,鞏固治療,維持治療,復(fù)發(fā)治療,適合移植的患者,不適合移植的患者,鞏固/維持/繼續(xù)治療,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,18,一線治療使用新藥比挽救使用獲得更長(zhǎng)生存,Overall sur

14、vival of ISS II and III patients.,SG：新加坡，高風(fēng)險(xiǎn)MM患者可以一線使用硼替佐米SK：韓國(guó)，高風(fēng)險(xiǎn)MM患者在補(bǔ)救治療階段才使用硼替佐米,Tan D, et al. Leuk Res. 2013;37(9):1070-6.,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,19,NCCN2015指南推薦：初治MM首選新藥治療,NCCN指南-多發(fā)性骨髓瘤.2015;第2版,2015-9-

15、25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,20,新診斷患者（移植/非移植）的治療,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,21,Meta分析：含萬(wàn)珂的誘導(dǎo)方案顯著提高移植前后的CR,Nooka AK, et al. Cancer. 2013;119(23):4119-28.,NBCIR：不含硼替佐米的誘導(dǎo)方案BCIR：含硼替佐米的誘導(dǎo)方案,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,22,Meta

16、分析：含萬(wàn)珂的誘導(dǎo)方案顯著提高移植后的OS,,Nooka AK, et al. Cancer. 2013;119(23):4119-28.,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,23,VTD用于移植后鞏固治療,GIMEMA試驗(yàn),Cavo M, et al. Lancet. 2010 ;376(9758):2075-85.,VTD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松VD：沙利度胺-地塞米松,

17、2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,24,VTD鞏固治療顯著改善緩解深度和PFS,Cavo M, et al. Blood. 2012;120(1):9-19.Cavo M, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 4210,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,25,萬(wàn)珂用于移植后維持治療,PAD：硼替佐米-阿

18、霉素-地塞米松VAD：長(zhǎng)春新堿-阿霉素-地塞米松,Sonneveld P, et al. J Clin Oncol. 2012;30(24):2946-55.,HOVON-65/GMMG-HD4試驗(yàn),2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,26,萬(wàn)珂誘導(dǎo)、維持治療顯著改善CR、PFS和OS,NS = not significant,* PAD was superior to VAD,Sonneveld P et

19、 al. Proc ASH 2013;Abstract 404.,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,27,來(lái)那度胺維持治療：疾病進(jìn)展后預(yù)后不良,2nd PFS=from 1st to 2nd progressionPFS 2=1st PFS+2nd PFS首次疾病進(jìn)展后的生存期,,,,,13 vs. 24,29 vs. 48,,,,,來(lái)那度胺 vs. 安慰劑（月）,來(lái)那度胺與安慰劑相比，PFS 2 沒(méi)有顯

20、著差異， 2nd PFS顯著更短，首次進(jìn)展后生存期減少提示疾病進(jìn)展后預(yù)后不良，可能是由于克隆篩選和繼發(fā)性耐藥,Attal M et al. ASH 2013 (Abstract 406), oral presentation,IFM 2005-02,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,28,萬(wàn)珂為基礎(chǔ)方案治療非移植患者獲得更深緩解,CR/nCR（%）,不同新藥為基礎(chǔ)的治療方案的CR/nCR率,1. Mateos M

21、V, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266.2. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917.3. Palumbo et al. ASH 2012 (Abstract 200), oral presentation. 4. Mateos MV, et al. Blood. 2012 ;120(13):2581-25

22、88.,5. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2171–2177.6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:1231–1238.7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:3107–3114.8. Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2012 May 10;366(19):1759-69,201

23、5-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,29,682名年齡≥65 歲或同時(shí)存在導(dǎo)致不適合移植的疾病的癥狀性初治MM患者隨機(jī)、國(guó)際多中心、III期研究,,,VMP（n=344）療程1-4萬(wàn)珂1.3 mg/m2IV: 第1,4,8,11,22,25,29,32天馬法蘭9 mg/m2和潑尼松60 mg/m2: 第1–4天療程5-9萬(wàn)珂1.3 mg/m2IV: 1,8,22,29天馬法蘭9 mg/m2和潑尼松60 mg/

24、m2: 第1–4天,MP（n=338）療程1-9 馬法蘭9 mg/m2和潑尼松60 mg/m2: 第1–4天,兩組皆為9 x6周療程（共54周）,主要研究終點(diǎn)：TTP次要研究終點(diǎn)：CR , ORR, 至緩解時(shí)間, DOR, 至下次治療時(shí)間（TNT）, OS, QoL,San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17 Mateos MV, et al. J Clin

25、 Oncol. 2010;28(13):2259-66.,VISTA研究：萬(wàn)珂奠定初治MM治療基礎(chǔ)藥物的試驗(yàn),2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,30,,萬(wàn)珂顯著提高初治非移植患者的緩解并延長(zhǎng)患者生存,San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17 Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66.

26、,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,31,Meta分析：治療新診斷MM*，萬(wàn)珂比傳統(tǒng)方案顯著延長(zhǎng)OS,硼替佐米顯著延長(zhǎng)OS,來(lái)那度胺不能延長(zhǎng)OS,Zou Y, et al. Leuk Lymphoma. 2013 Nov 6.,*包括移植和非移植患者,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,32,與MPT相比，來(lái)那度胺依賴長(zhǎng)期持續(xù)治療才有生存獲益,,,,,P = 0.00006,P = 0.

27、70349,P = 0.0168,P = 0.184,Rd 18療程與MPT12療程相比，PFS無(wú)延長(zhǎng)Rd持續(xù)維持延長(zhǎng)PFS，但相比MPT12療程僅延長(zhǎng)了4.3個(gè)月OS數(shù)據(jù)僅Rd持續(xù)維持對(duì)比MPT組顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他組間無(wú)明顯優(yōu)勢(shì),Facon et al. ASH 2013 (Abstract 2), plenary presentation,FIRST研究,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,33,復(fù)發(fā)患者的

28、治療,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,34,治療方案要考慮多重因素,Mohty B, et al. Leukemia. 2012 Jan;26(1):73-85.,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,35,NCCN2015指南推薦：進(jìn)展或復(fù)發(fā)性MM首選新藥治療,NCCN指南-多發(fā)性骨髓瘤.2015;第2版,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,36,萬(wàn)珂為基礎(chǔ)方案治療復(fù)

29、發(fā)難治MM獲得更多完全緩解,CR/nCR（%）,Arnulf B, et al. Haematologica. 2012;97(12):1925-1928.Mikhael J, et al. British Journal of Haematology 2008; 144, 169-175.Garderet et al. J Clin Oncol 2012; 30(20): 2475-2482Singhal S, et al.

30、N Engl J Med. 1999;341(21):1565-1571.,Palumbo A, et al. Haematologica. 2001;86(4):399-403.Richardson P, et al. Blood 2009; 114(4): 772-778. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42. Palumbo A, et al.

31、Ann Oncol. 2008; 19(6): 1160-1165.,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,37,國(guó)內(nèi)研究：萬(wàn)珂聯(lián)合Dex治療復(fù)發(fā)性MM完全緩解率高,中國(guó)多中心、開(kāi)放性的前瞻性臨床研究，不同劑量的硼替佐米與地塞米松聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性MM患者，8個(gè)周期,Hou J, et al. Chin Med J (Engl). 2011;124(19):2969-74.,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科

32、醫(yī)師分會(huì) 安慶,38,,Hrusovsky I, et al. Oncology. 2010; 79(3-4):247-254.,回顧性分析來(lái)自德國(guó)、瑞士36家中心的復(fù)發(fā)MM患者，評(píng)估硼替佐米再治療的療效與安全性入組人群：在硼替佐米初始治療獲得≥PR的患者，復(fù)發(fā)后再次接受硼替佐米治療,萬(wàn)珂再治療對(duì)復(fù)發(fā)患者完全緩解率仍然較高，無(wú)異常安全性問(wèn)題,中位治療間隔時(shí)間TFI 8.6 (0.03–35.4)個(gè)月,硼替佐米再治療時(shí)不良反應(yīng)為已知

33、安全譜，無(wú)罕見(jiàn)毒性,2015-9-25,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì) 安慶,39,國(guó)內(nèi)研究：萬(wàn)珂再治療緩解率高，不良反應(yīng)無(wú)增加,我國(guó)首個(gè)關(guān)于硼替佐米再治療療效的單中心、回顧性研究?；仡櫺苑治龀醮沃委煰熜н_(dá)部分反應(yīng)（ＰＲ）以上，復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展后予以硼替佐米再治療的ＭＭ患者。,中位治療間隔時(shí)間TFI 12(2~35)個(gè)月,傅衛(wèi)軍, 侯健, 等.中華血液學(xué)雜志.2013;34(4):309-312.,硼替佐米再治療時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率與初治時(shí)相