重癥肌無力華山醫(yī)院講座

1、重癥肌無力,華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 趙重波,流行病學(xué),國外患病率為43-84/1,000,000，文獻(xiàn)報(bào)道最高達(dá)20/100,000，患病率逐年增加，上世紀(jì)90年代的患病率高于50年代4倍年發(fā)病率為1/300,000，文獻(xiàn)報(bào)道最高達(dá)20.4/100,000既往死亡率為30-40%，目前大致為3-4%國內(nèi)1956-1998武漢同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)科診治2385例MG病人1993-2004上海華山醫(yī)院神經(jīng)科入院診治617例MG病人國內(nèi)報(bào)

2、道發(fā)生危象病人的病死率為24%,,病因和發(fā)病機(jī)制,自身免疫 體液免疫抗體與AchR結(jié)合后加速受體的降解 阻斷乙酰膽堿（Ach）與受體的結(jié)合 通過補(bǔ)體激活而破壞AchR 抗體陰性者有30%血清中可檢測到MuSK抗體 細(xì)胞免疫補(bǔ)體參與,,病因和發(fā)病機(jī)制,胸腺異常90%的肌無力病人有胸腺異常，其中約70%為胸腺增生，10-15%為胸腺瘤 胸腺瘤和增生胸腺內(nèi)富含AChR反應(yīng)性T細(xì)胞 胸腺肌樣上皮細(xì)胞表面存在AchR 病毒感

3、染和特定的遺傳素質(zhì)分子模擬機(jī)制,,病因和發(fā)病機(jī)制,遺傳因素病人家系中的發(fā)病率比普通人群高1000倍 一級(jí)親屬中約有33-45%在單纖維肌電圖上呈現(xiàn)jitter增寬，約50%的血清AchR抗體水平輕度增高 AchR亞單位、TCR和細(xì)胞因子基因多態(tài)性 組織相容抗原（HLA）基因多態(tài)性,臨床表現(xiàn),任何年齡均可罹病，女性略多于男性 成年人重癥肌無力有兩個(gè)發(fā)病高峰第一個(gè)高峰為20-30歲，以女性多見，常伴胸腺增生；第二個(gè)高峰為40

4、-50歲，男性較為多見，常伴胸腺瘤和其他自身免疫性疾病我國肌無力病人中，14歲以下兒童約占15-25%左右，高于白種人的報(bào)道,臨床表現(xiàn),全身骨骼肌均可受累，眼肌受累最為多見癥狀波動(dòng)，晨輕暮重，疲勞后加重 可從一組肌肉無力開始，在一至數(shù)年內(nèi)逐步累及其它肌群 四肢多累及近端肌，部分以遠(yuǎn)端肌無力為主 嚴(yán)重病者可因呼吸肌受累而呼吸困難 晚期病人可出現(xiàn)肌萎縮,臨床類型,Osserman分型Ⅰ 型——眼肌型Ⅱa型——輕度全身型Ⅱb

5、型——中度全身型Ⅲ 型——重度全身型Ⅳ 型——重度全身型伴呼吸危象美國重癥肌無力基金會(huì)（MGFA）分型,臨床類型,按受累肌群分類眼肌型延髓肌型全身肌型脊髓肌型,臨床類型,按受累年齡分類成年人重癥肌無力全身肌型局限肌型（眼肌型，延髓肌型，脊髓肌型）兒童重癥肌無力局限型全身肌型新生兒重癥肌無力,實(shí)驗(yàn)室檢查,70%-80%的MG病人血清抗體陽性，我國兒童型MG病人大多陰性 部分抗體陰性成年病人中可測到MuSK抗

6、體伴胸腺瘤病者可測到Titin、Raynodin抗體合并甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)者可有T3，T4增高，TSH降低 胸腺CT示胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-15% )肌電圖低頻重復(fù)刺激（3HZ/秒）后，電位衰減10%以上，單纖維肌電圖表現(xiàn)為Jitter增寬和阻滯,重復(fù)電刺激,正常肌肉重復(fù)電刺激（2-3Hz）后CMAP 波幅無變化MG最初刺激4-5下時(shí) CMAP 波幅遞減，達(dá)10％以上，輕度收縮肌肉后波幅減低更加明顯全身

7、型MG陽性率約為75％，眼肌型MG陽性率僅為50％,A.正常肌肉B.MG病人C.MG病人，第四個(gè)波幅下降約24%D.MG病人持續(xù)運(yùn)動(dòng)30s后立即做低頻重復(fù)電刺激，波幅下降不明顯E.MG病人運(yùn)動(dòng)4分鐘后做重復(fù)電刺激，波幅下降明顯,診斷,臨床診斷典型的受累骨骼肌極易疲勞，經(jīng)休息后緩解晨輕暮重現(xiàn)象疲勞試驗(yàn)（+），如落幕現(xiàn)象新斯的明試驗(yàn)陽性,新斯的明試驗(yàn),記錄病人肌無力程度,肌注新斯的明0.5-1mg,30分鐘后比較肌注前后肌

8、力改變,,,MG診斷步驟,病人初診表現(xiàn)為波動(dòng)性肌無力，易疲勞,疲勞試驗(yàn)（+）和或新斯的明試驗(yàn)陽性,臨床診斷重癥肌無力,血清抗體、低頻重復(fù)電刺激,,是,否,鑒別診斷,治療,所有推薦的治療方案均為經(jīng)驗(yàn)性治療目標(biāo)必須個(gè)體化成功的治療需要嚴(yán)密的臨床監(jiān)測和長期隨訪經(jīng)治療病情改善一段時(shí)間后反復(fù)多認(rèn)為是某種情況的征兆而并非病情進(jìn)展，此時(shí)應(yīng)重新評價(jià)現(xiàn)行治療和除外有否系統(tǒng)性疾病或胸腺瘤,各種治療的起效時(shí)間,抗膽堿脂酶藥物,沒有固定治療劑量不

9、同肌群對其反應(yīng)不一致用藥方案需采用“滴定法”，以在最小劑量水平獲得最大療效常用藥：1.新斯的明：起效快，多用于診斷試驗(yàn)或急需改善肌無力癥狀時(shí)，1mg+阿托品0.5mg肌注2.吡啶斯的明：60-120mg 3-4次/日,副反應(yīng)的識(shí)別和處理副反應(yīng)：腹痛、腹瀉、唾液和粘痰增多、瞳孔縮小、腸鳴音亢進(jìn)處理：調(diào)整用藥并短期使用阿托品0.3mg或普魯本辛15mg,抗膽堿脂酶藥物,糖皮質(zhì)激素,癥狀多于應(yīng)用后6-8周內(nèi)改善，近期發(fā)病和慢性

10、病程者均有較好療效癥狀加重多發(fā)生在用藥后2-18天內(nèi)，最多持續(xù)1周新近發(fā)病的病例療效較好伴有胸腺瘤的病人在術(shù)前和術(shù)后均對激素有較好反應(yīng)兒童眼肌型MG不推薦首選激素治療,糖皮質(zhì)激素,a)遞增法10-20mgQd—每1-2周增加10mg —至1-1.5mg/kg后改為隔日方案 —繼續(xù)加大劑量至病情改善（最大可予100-120mg/隔日） 適應(yīng)癥：適合門診病人b)遞減法甲強(qiáng)龍500-1000mg或地塞米松10-20mgQ

11、d靜滴—連續(xù)7-10天后改用強(qiáng)的松100mg/隔天口服 適應(yīng)癥：全身型住院病人；危象，已做氣管切開；有呼吸機(jī)準(zhǔn)備；沒有大劑量激素反指征,糖皮質(zhì)激素,減量步驟有關(guān)強(qiáng)的松減量沒有既成指南，一般在有效后持續(xù)8-12周后逐步減量減量后的癥狀反復(fù)需1-2周才能有所反映，因而主張每2周減5mg，當(dāng)減至20mg/隔天后改為每3月減5mg，至10mg/隔天后維持應(yīng)用,糖皮質(zhì)激素,常用激素的特性比較激素 抗炎作用相當(dāng)劑量潴

12、水鈉 藥理半衰期強(qiáng)的松 3.551＋12－36h甲強(qiáng)龍 54 012－36h地塞米松 300.75 036－54h,糖皮質(zhì)激素,副反應(yīng)的預(yù)防和處理保護(hù)胃粘膜：胃笑0.5 tid補(bǔ)鈣：葡萄糖酸鈣1.0 tid補(bǔ)鉀：氯化鉀片0.5 tid或安體舒通20mg bid增強(qiáng)抵抗力：卡介苗葡多糖1支 im biw×5,,,,,指征：病重但還沒有危象激

13、素治療反應(yīng)不夠滿意長期其他免疫抑制劑無效原理：抑制體液免疫反應(yīng)副作用：肝損、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、骨髓抑制用法：CTX200mgBiw或Qod , ivgtt,環(huán)磷酰胺,,,,,硫唑嘌呤（Imuran）,指征：因患糖尿病、潰瘍病而不能使用激素者激素治療反應(yīng)不夠滿意者急性期后，門診隨訪時(shí)想減量激素又怕反跳者原理：抑制細(xì)胞免疫反應(yīng) 副作用：白細(xì)胞減少、肝損、脫發(fā)等劑量：50mg-150mg，2-3次分服療

14、程：6個(gè)月-12個(gè)月,其它免疫抑制劑,環(huán)孢霉素親免素結(jié)合劑，選擇性抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)，起初可予50-100mg，每天2次，最大劑量為5-6 mg/kg/天，維持血藥濃度至75-150 ng/mL，用藥期間需監(jiān)測腎功能和血壓 霉酚酸酯 選擇性抑制抗原特異性增殖的T、B細(xì)胞克隆 每天2g，分2次服用 其他：FK506、B細(xì)胞表面CD20分子的單抗（利妥昔單抗）以及造血干細(xì)胞移植,胸腺切除,指征：14歲以上胸腺增生者及胸腺瘤者胸

15、腺切除的近期療效可能并不明顯，最大療效可能在2-5年后部分年輕患者在發(fā)病早期行手術(shù)可獲最佳療效60歲以上患者不建議手術(shù)，除非是惡性胸腺瘤胸腺增生患者療效較胸腺瘤和胸腺萎縮者佳術(shù)后癥狀不改善者仍應(yīng)用激素及其他免疫抑制劑繼續(xù)治療,血漿交換,指征：肌無力急性加重者胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備或擬大劑量激素沖擊者 激素療效不滿意慢性病者 置換量：推薦置換量為2-3L/次，每周3次，通常置換2-3次后癥狀明顯改善，5-6次可達(dá)平臺(tái)期,丙種球

16、蛋白,指征：同血漿交換劑量：400mg/kg, iv隔日一次，5次為一療程，一個(gè)月后可半量重復(fù)一次不良反應(yīng)：發(fā)熱、皮膚網(wǎng)狀青斑、煩躁、寒戰(zhàn)、呼吸急促等 使用方法：靜滴滴前予地塞米松5mg靜推，頭30分鐘內(nèi)滴速控制為0.01-0.02ml/kg/分鐘（按60kg算，約為10－20滴/分鐘），若病人無不適，速度可增大到0.04ml/kg/分鐘（按60kg算，約為40滴/分鐘），若出現(xiàn)副作用，應(yīng)降低輸注速度或停止輸注直到癥狀消失，隨后重

17、新給予未用劑量。,胸腺放療,機(jī)制與胸腺摘除相似，近年已少用目前僅推薦用于惡性胸腺瘤術(shù)后病人,成人型MG治療策略,兒童型MG 治療策略,我國兒童型MG大多表現(xiàn)為眼肌型，由于部分患兒可自發(fā)緩解以及激素可引起發(fā)育遲緩等不良反應(yīng)，使用激素一般較為慎重。主張首先用吡啶斯的明治療，若3月后癥狀無改善或出現(xiàn)眼球活動(dòng)障礙時(shí)建議激素治療，方案基本同成人眼肌型MG,MG的特殊情況,肌無力危象MG合并妊娠 MG與麻醉 MG合并甲狀腺功能亢進(jìn)