藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)可靠性管理2017.9

1、藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)可靠性管理,,2,2,,,,主要內(nèi)容,數(shù)據(jù)可靠性的定義數(shù)據(jù)可靠性提出的背景數(shù)據(jù)可靠性的范圍數(shù)據(jù)可靠性的危害數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求數(shù)據(jù)可靠性常見缺陷數(shù)據(jù)可靠性檢查方法,3,3,,數(shù)據(jù)可靠性的定義,數(shù)據(jù)可靠性是指貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期的數(shù)據(jù)采集是完整的、一致的和準(zhǔn)確的程度。所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)該是可歸屬的，清晰的，同步記錄的，原始的或真實(shí)副本，并且準(zhǔn)確的。保障數(shù)據(jù)可靠性需要適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)，包括遵守合理的科學(xué)原則和良好

2、文件規(guī)范。,4,4,,數(shù)據(jù)可靠性的定義,5,5,,數(shù)據(jù)可靠性提出的背景,國際形勢的需要注冊核查凸顯數(shù)據(jù)不可靠藥害事件頻發(fā)的首因藥品安全監(jiān)管的有力抓手,6,數(shù)據(jù)可靠性的危害,在產(chǎn)品生命周期的不同階段，會(huì)帶來不同形式的風(fēng)險(xiǎn)；數(shù)據(jù)可靠性問題出現(xiàn)的越早，危害越大。產(chǎn)生數(shù)據(jù)可靠性問題的原因不同，也會(huì)帶來不同程度的風(fēng)險(xiǎn)。,7,數(shù)據(jù)可靠性的危害,數(shù)據(jù)造假騙取產(chǎn)品上市 ? 臨床數(shù)據(jù)造假 ? 藥學(xué)資料造假,8,數(shù)據(jù)可靠性的危害,生產(chǎn)環(huán)節(jié)

3、修改數(shù)據(jù)直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量 ? 不合格數(shù)據(jù)篡改為合格 ? 選擇性使用數(shù)據(jù) ? 憑空編造數(shù)據(jù) 案例：欣弗事件（克林霉素磷酸酯注射液 ）,9,數(shù)據(jù)可靠性的危害,對產(chǎn)品質(zhì)量帶來潛在隱患 ? 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)權(quán)限設(shè)臵? 審計(jì)追蹤功能? 補(bǔ)簽記錄,10,數(shù)據(jù)可靠性的危害,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) ? 在生產(chǎn)和質(zhì)控過程中，將不合格的數(shù)據(jù)篡改為合格，隱瞞不合格的數(shù)據(jù)選擇合格的數(shù)據(jù)報(bào)告，或者憑空編造數(shù)據(jù)，這些直接反映產(chǎn)品屬性(

4、或產(chǎn)品質(zhì)量)的數(shù)據(jù)一旦有問題，將直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。,11,數(shù)據(jù)可靠性的危害,合規(guī)風(fēng)險(xiǎn) ? 相關(guān)程序設(shè)臵不當(dāng)，做法的合規(guī)性不夠，不足以保證其數(shù)據(jù)的可靠性，為產(chǎn)品質(zhì)量帶來潛在隱患。,12,數(shù)據(jù)可靠性的危害,決策風(fēng)險(xiǎn) ? 監(jiān)管者對企業(yè)和產(chǎn)品的科學(xué)判斷，是建立在企業(yè)誠信基礎(chǔ)上的。? 監(jiān)管者看到的絕大多數(shù)材料都是企業(yè)提供的，如果這部分材料的數(shù)據(jù)存在完整性問題，那么對于產(chǎn)品有效性、安全性、質(zhì)量穩(wěn)定性等所有的評估

5、都是毫無意義的，甚至是錯(cuò)誤的。,13,,13,數(shù)據(jù)可靠性范圍,（一）注冊環(huán)節(jié)最初的工藝設(shè)計(jì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草、生物等效性試驗(yàn)等的數(shù)據(jù)。,14,,14,數(shù)據(jù)可靠性范圍,（一）注冊環(huán)節(jié)1、處方摸索記錄：包括處方篩選過程和篩選過程所做的檢測及圖譜等。2.質(zhì)量研究記錄：包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和驗(yàn)證，以及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)記錄等。3、儀器設(shè)備使用記錄：液相、氣相、天平、紫外等儀器的使用記錄，設(shè)備使用記錄等。,15,,15,數(shù)據(jù)可靠性范圍,（一）注冊環(huán)節(jié)

6、4、工藝及處方研究是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。5、樣品批量生產(chǎn)過程中是否制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否一致。,16,,16,數(shù)據(jù)可靠性范圍,（二） 物料環(huán)節(jié) 物料是藥品生產(chǎn)的第一步，是源頭，從物料供應(yīng)商審計(jì)到物料的購進(jìn)、驗(yàn)收、入庫、領(lǐng)用等環(huán)節(jié)，都會(huì)產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)的可靠性對藥品的生產(chǎn)有著較大的影響。,17,,17,數(shù)據(jù)可靠性范圍,（二）物料環(huán)節(jié)1

7、、物料的購入票據(jù)、隨貨同行（清單）所載的數(shù)量、批號、購入時(shí)間與入庫賬目的一致性；2、取樣記錄所載信息的一致性；3、貨位卡顯示信息與檢驗(yàn)、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)顯示信息的一致性；4、計(jì)算系統(tǒng)的管理，權(quán)限的設(shè)置等。（手工賬目與電子數(shù)據(jù)的符合性）,18,,18,數(shù)據(jù)可靠性范圍,（三）生產(chǎn)環(huán)節(jié) 生產(chǎn)過程中的數(shù)據(jù)也是追溯藥品質(zhì)量的關(guān)鍵，從生產(chǎn)指令到物料的領(lǐng)取、投料、物料平衡、成品入庫、潔凈度監(jiān)測、工藝驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等產(chǎn)生的一系列數(shù)

8、據(jù)是否真實(shí)，同樣是數(shù)據(jù)可靠性的關(guān)注點(diǎn)。,19,,19,數(shù)據(jù)可靠性范圍,（三）生產(chǎn)環(huán)節(jié) 關(guān)注點(diǎn)：1、藥品生產(chǎn)處方及處方量是否與工藝規(guī)程一致，是否添加了處方之外的物料；2、滅菌條件及過程的一致性；3、批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄中原料、關(guān)鍵輔料、直接接觸藥品的包裝材料、標(biāo)簽等實(shí)際用量或?qū)嶋H產(chǎn)量的數(shù)據(jù)來源，損耗的來源；,20,,20,數(shù)據(jù)可靠性范圍,（三）生產(chǎn)環(huán)節(jié) 關(guān)注點(diǎn)： 4、無菌藥品藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時(shí)間間隔，非無

9、菌液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等過程在規(guī)定時(shí)間完成；5、中藥提取的條件；6、物料流轉(zhuǎn)臺帳是否齊全并可追溯；7、生產(chǎn)設(shè)備是否在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行；8、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的管理設(shè)置等。,21,,21,數(shù)據(jù)可靠性范圍,（四）檢驗(yàn)環(huán)節(jié) 檢驗(yàn)環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)較多，涉及到原輔料、藥包材的進(jìn)廠檢驗(yàn)，水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證與日常監(jiān)測，成品的檢驗(yàn)，穩(wěn)定性考察等方面，在數(shù)據(jù)可靠性方面關(guān)注的更多。,22,,22,數(shù)據(jù)可靠性范圍,（四）

10、檢驗(yàn)環(huán)節(jié)關(guān)注點(diǎn)：1、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的管理權(quán)限，方式方法等；2、標(biāo)準(zhǔn)品對照品購進(jìn)、儲(chǔ)存、使用等發(fā)票\數(shù)量\批號等信息的一致性；3、各種檢驗(yàn)儀器的圖譜、使用記錄、臺賬等相關(guān)信息的一致性；4、檢驗(yàn)人員的技術(shù)水平及檢驗(yàn)方法掌握的熟練程度等。,23,,23,數(shù)據(jù)可靠性范圍,（五）職能科室在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中，生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、人事、辦公室、財(cái)務(wù)等部門只要與藥品生產(chǎn)的某個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān)聯(lián)，會(huì)產(chǎn)生對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理有聯(lián)系的數(shù)據(jù)，也是數(shù)據(jù)可靠性要求的

11、范圍。特別是使用計(jì)算化管理的科室。 對于不規(guī)范的企業(yè)，生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、人事、辦公室等部門負(fù)責(zé)人的材料及計(jì)算機(jī)更容易發(fā)現(xiàn)問題。,24,,24,數(shù)據(jù)可靠性范圍,（六） 其他 如鍋爐房、門衛(wèi)室等 。（飛行檢查一定要看）,25,,25,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,一、國際：1、21CFR part11：（美國聯(lián)邦法規(guī)（CFR），第21篇“食品與藥品”的第11部分）電子記錄及電子簽名。A、數(shù)據(jù)管理（1）確保產(chǎn)生人

12、們易讀的和適合FDA檢查、回顧、和拷貝的電子形式的準(zhǔn)確的、完整的記錄的副本。（2）記錄的保護(hù)以使記錄能夠在整個(gè)的保存期內(nèi)是準(zhǔn)確的和易于檢索的。,26,,26,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,1、21CFR part11：B、審計(jì)跟蹤　（1）使用安全的、計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的、時(shí)間印記的審核跟蹤以便獨(dú)立地記錄操作者登錄和建立、修改、或刪除電子記錄的行為的日期和時(shí)間。記錄的改變不能使先前的記錄信息被覆蓋。（2）必要時(shí)，使用操作系統(tǒng)檢查以加強(qiáng)進(jìn)程和事件排

13、序。,27,,27,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,1、21CFR part11：C、禁止非法輸入和數(shù)據(jù)篡改（權(quán)限分級）（1）通過授權(quán)個(gè)人用戶以限制系統(tǒng)的登錄。（2）登錄權(quán)限由專人管理。（3）操作人員根據(jù)作業(yè)內(nèi)容劃分等級。,28,,28,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,1、21CFR part11：D、在系統(tǒng)文件方面運(yùn)用適當(dāng)?shù)目刂瓢ǎ海?）系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)和維護(hù)方面使用的文件有足夠的控制。 （2）修訂和改變控制程序以保持一個(gè)以時(shí)間順序產(chǎn)生和修

14、改的系統(tǒng)文件的審核跟蹤。,29,,29,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：“數(shù)據(jù)可靠性工業(yè)指南” （2015.1發(fā)布）(1)基本要求數(shù)據(jù)必須符合 ALCOA 原則：A -- 可追蹤至產(chǎn)生數(shù)據(jù)的人L -- 清晰、在數(shù)據(jù)的整個(gè)生命周期內(nèi)均可以獲得，必要時(shí)能永久保存 (如長達(dá)30年）C -- 同步O -- 原始（或真實(shí)復(fù)制）: 可根據(jù)原始數(shù)據(jù)對數(shù)據(jù)生產(chǎn)的整個(gè)活動(dòng)進(jìn)行重現(xiàn)A --準(zhǔn)確性,30,,30,數(shù)據(jù)可靠性的

15、法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(2)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)用戶權(quán)限管理a、應(yīng)全面使用進(jìn)入權(quán)限控制的功能，并保證人員只具有與完成其工作職能相當(dāng)?shù)牟僮鳈?quán)限。b、有不同的個(gè)人權(quán)限登錄層級，并保證獲得關(guān)于用戶進(jìn)入級別的歷史信息。c、不能接受采用相同登錄名和密碼。d、系統(tǒng)管理員權(quán)限應(yīng)根據(jù)組織機(jī)構(gòu)的規(guī)模和屬性而限于最少人數(shù)。,31,,31,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(3)審計(jì)追蹤a、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)用于捕獲、處理、報(bào)

16、告或存儲(chǔ)原始數(shù)據(jù)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)能保持提供全面審計(jì)追蹤功能，能顯示保存之前的原始數(shù)據(jù)與對數(shù)據(jù)進(jìn)行的所有更改，能顯示做這些更改的人、時(shí)間和理由等記錄。b、用戶不應(yīng)具備修訂或關(guān)閉審計(jì)追蹤的能力。,32,,32,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(3)審計(jì)追蹤c、審計(jì)追蹤審核應(yīng)是日常數(shù)據(jù)審核/批準(zhǔn)過程的一部分，通常由生產(chǎn)數(shù)據(jù)的操作區(qū)域（如實(shí)驗(yàn)室）來實(shí)施，公司需要相應(yīng)的管理制度要求，審核重點(diǎn)為GMP相關(guān)性如關(guān)于數(shù)據(jù)創(chuàng)建、處理

17、、修正和刪除等。,33,,33,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(3)審計(jì)追蹤d、QA應(yīng)抽查審核相關(guān)審計(jì)追蹤、原始數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)，作為自檢的一部分，來保證與數(shù)據(jù)管理方針/程序的現(xiàn)行符合性。e、對于沒有審計(jì)追蹤系統(tǒng)軟件，只要能達(dá)到EU GMP指南附錄11 要求，可以用紙質(zhì)追蹤記錄來證明到達(dá)同樣目的，否則在2017年底前要升級軟件系統(tǒng)達(dá)到規(guī)定要求。,34,,34,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：

18、(4)數(shù)據(jù)審核需要一個(gè)描述對數(shù)據(jù)，包括原始數(shù)據(jù)的審核和批準(zhǔn)的程序，并有規(guī)定：a、數(shù)據(jù)審核必須包括對相關(guān)元數(shù)據(jù)的審核，包括審計(jì)追蹤。b、審計(jì)追蹤審核應(yīng)是日常數(shù)據(jù)審核/批準(zhǔn)過程的一部分。c、QA也應(yīng)抽查審核相關(guān)審計(jì)追蹤、原始數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)，作為自檢的一部分,35,,35,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(4)數(shù)據(jù)審核d、審核必須進(jìn)行書面記錄。e、如果數(shù)據(jù)審核發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤或遺漏時(shí)應(yīng)采取的措施，對數(shù)據(jù)的修正或澄清應(yīng)符

19、合GMP方式進(jìn)行，使用 ALCOA 原則，提供修正所涉及的原始記錄的可見性和審計(jì)追蹤的追溯性。,36,,36,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(5)數(shù)據(jù)管理要求a、數(shù)據(jù)必須重建程序應(yīng)考慮數(shù)據(jù)關(guān)鍵性和法規(guī)要求。關(guān)鍵數(shù)據(jù)如上市許可申報(bào)數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性等要長期保存；另至少有2-3年數(shù)據(jù)必須可以及時(shí)恢復(fù)用于趨勢分析或現(xiàn)場檢查。,37,,37,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(5)數(shù)據(jù)管理要求b、對電子

20、方式產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)可以進(jìn)行紙質(zhì)或 PDF 格式保存，但必須顯示數(shù)據(jù)的留存過程，以包括所有原始數(shù)據(jù)、源數(shù)據(jù)、相關(guān)審計(jì)追蹤和結(jié)果文件。通過軟件/系統(tǒng)運(yùn)行的設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)，如 LC分析方法、積分參數(shù)等。,38,,38,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(6) 數(shù)據(jù)保存a、由紙質(zhì)形式生產(chǎn)的原始數(shù)據(jù) (或真實(shí)復(fù)制本）可以采用如掃描方式保留，但需保證該復(fù)制的完整性并經(jīng)過確認(rèn)。B、數(shù)據(jù)和記錄保留應(yīng)保證能保護(hù)記錄被蓄意或無意篡改或

21、丟失。,39,,39,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,2、MHRA（英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(6) 數(shù)據(jù)保存c、必須有安全控制來保證記錄在整個(gè)保留期間的數(shù)據(jù)完整性，并在適當(dāng)時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證。d、數(shù)據(jù)/記錄存檔應(yīng)嚴(yán)格控制（落鎖），保證其不能在未被察覺和審計(jì)跟蹤的情況下被篡改或刪除。記錄在整個(gè)保留期間內(nèi)可以被恢復(fù)和讀取。,40,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,3、WHO：2015年9月發(fā)布“WHO數(shù)據(jù)與記錄質(zhì)量管理規(guī)范指南（草案）” 數(shù)據(jù)完整性指南：良好的數(shù)據(jù)和記

22、錄規(guī)范,41,,41,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,4、FDA2016年4月14日美國FDA 發(fā)布《數(shù)據(jù)可靠性和CGMP合規(guī)行業(yè)指南》（草案），幫助制藥企業(yè)確保數(shù)據(jù)完全、一致和準(zhǔn)確。指南草案包括關(guān)于數(shù)據(jù)完整性的18個(gè)問答，以及涉及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）有關(guān)數(shù)據(jù)的術(shù)語定義。FDA認(rèn)為數(shù)據(jù)完整性問題是21 CFR 211規(guī)定的基本GMP問題，而不是新問題。ALCOA原則所有重要元素都在21 CFR 211中有其監(jiān)管依據(jù)。在指南中FDA對

23、于每一條問答中的具體要求都給出了CGMP條款參考。,42,,42,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,二、國內(nèi)：（一）《藥品管理法》第十條：除中藥飲片的炮制外，藥品必須按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準(zhǔn)確。藥品生產(chǎn)企業(yè)改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，必須報(bào)原批準(zhǔn)部門審核批準(zhǔn)。,43,,43,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（一）《藥品管理法》第十一條 生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。第十二條 藥

24、品生產(chǎn)企業(yè)必須對其生產(chǎn)的藥品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn);不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制規(guī)范炮制的，不得出廠?！?44,,44,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）1、質(zhì)量體系第八條：質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時(shí)建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運(yùn)行。第十條 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：(六)生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差均經(jīng)過調(diào)查并記錄

25、(七)批記錄和發(fā)運(yùn)記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯批產(chǎn)品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱。,45,,45,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）2、文件復(fù)制第一百五十七條 原版文件復(fù)制時(shí)，不得產(chǎn)生任何差錯(cuò);復(fù)制的文件應(yīng)當(dāng)清晰可辨。,46,,46,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）3、數(shù)據(jù)采集第一百六十條 應(yīng)當(dāng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設(shè)備的信息，操

26、作人應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期。,47,,47,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）4、數(shù)據(jù)保存第一百六十二條 每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一年。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長期保存。,48,,48,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010

27、年版）4、數(shù)據(jù)保存 批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一年。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長期保存。,49,,49,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）4、數(shù)據(jù)保存第一百六十三條 用電子方法保存的批記錄，應(yīng)當(dāng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便于查閱。,50,,50,數(shù)據(jù)

28、可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）5、數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)第一百六十三條 如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程;記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過核對。 使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄;應(yīng)當(dāng)使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄;關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。,51,51,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年

29、版）5、數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)附錄11第十四條 只有經(jīng)許可的人員才能進(jìn)入和使用系統(tǒng)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)姆绞蕉沤^未經(jīng)許可的人員進(jìn)入和使用系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)就進(jìn)入和使用系統(tǒng)制訂授權(quán)、取消以及授權(quán)變更的操作規(guī)程。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮系統(tǒng)能記錄未經(jīng)許可的人員試圖訪問系統(tǒng)的行為。對于系統(tǒng)自身缺陷，無法實(shí)現(xiàn)人員控制的，必須具有書面程序、相關(guān)記錄本及相關(guān)物理隔離手段，保證只有經(jīng)許可的人員方能進(jìn)行操作。,52,52,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）

30、5、數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)第十六條 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)記錄輸入或確認(rèn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)人員的身份。只有經(jīng)授權(quán)人員，方可修改已輸入的數(shù)據(jù)。每次修改已輸入的關(guān)鍵數(shù)據(jù)均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過批準(zhǔn)，并應(yīng)當(dāng)記錄更改數(shù)據(jù)的理由。應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果，考慮在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中建立數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤系統(tǒng)，用于記錄數(shù)據(jù)的輸入和修改以及系統(tǒng)的使用和變更。,53,53,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）6、空白記錄管理第一百七十三條 原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)

31、量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。,54,54,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）6、空白記錄管理 第一百七十八條 批包裝記錄應(yīng)當(dāng)有待包裝產(chǎn)品的批號、數(shù)量以及成品的批號和計(jì)劃數(shù)量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準(zhǔn)、復(fù)制和發(fā)放的要求與原版空白的批生產(chǎn)記錄相同,55,55,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GM

32、P（2010年版）7、主數(shù)據(jù)/基準(zhǔn)數(shù)據(jù)附錄11計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)第十八條 對于電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)打印文稿同時(shí)存在的情況，應(yīng)當(dāng)有文件明確規(guī)定以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)還是以紙質(zhì)打印文稿為主數(shù)據(jù)。,56,56,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）8、記錄謄寫第一百六十一條 記錄應(yīng)當(dāng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷

33、毀，應(yīng)當(dāng)作為重新謄寫記錄的附件保存。,57,57,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）另外：第四條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范，堅(jiān)持誠實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為。,58,,58,（二） GMP（2010年版）第一百六十五條 記錄應(yīng)留有數(shù)據(jù)填寫的足夠空格。記錄應(yīng)及時(shí)填寫，內(nèi)容真實(shí)，字跡清晰、易讀，不易擦掉。第一百六十六條 應(yīng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號

34、和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)簽注姓名和日期。,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,59,,59,（二） GMP（2010年版）第一百六十七條 記錄應(yīng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應(yīng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時(shí)，應(yīng)說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，而應(yīng)作為重新謄寫記錄的附件保存。,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,60,,60,（二） GMP（2010年版）第一百六十八條 與本規(guī)范有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)有記錄

35、，所有記錄至少應(yīng)保存至藥品有效期后一年，確認(rèn)和驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察的記錄和報(bào)告等重要文件應(yīng)長期保存，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以追溯。每批藥品應(yīng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄和文件。批記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理。,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,61,,61,（二） GMP（2010年版）第一百六十九條 如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)有

36、所用系統(tǒng)的詳細(xì)規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)經(jīng)過核對。如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過計(jì)算機(jī)輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)有記錄；應(yīng)使用密碼或其它方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,62,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版） 用電子方法保存的批記錄，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其它方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)

37、應(yīng)便于查閱。,63,,63,（二） GMP（2010年版）第二百二十一條　質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：（一）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件： 1. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 2. 取樣操作規(guī)程和記錄； 3. 檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）； 4. 檢驗(yàn)報(bào)告或證書；,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,64,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,（二） GMP（2010年版）5. 必要

38、的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報(bào)告；6. 必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告和記錄；7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。,65,,65,（二） GMP（2010年版）（二）每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況。（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）。（四）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)保存其它原始資料

39、或記錄，以方便查閱。,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,66,,66,可歸納為2個(gè)方面：,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,管理要求,技術(shù)要求,67,,67,1、管理要求（1）文件?制定針對數(shù)據(jù)可靠性管理的方針、政策和規(guī)定；?制定相應(yīng)人員有效培訓(xùn)計(jì)劃及培訓(xùn)要求。要從組織程序和技術(shù)控制（如計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)入權(quán)限管理、數(shù)據(jù)審核、數(shù)據(jù)保存等）建立數(shù)據(jù)完整性管理程序及制度。,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,68,,68,1、管理要求（2）數(shù)據(jù)審核?完善數(shù)據(jù)審核相關(guān)規(guī)定

40、：必須包括對相關(guān)元數(shù)據(jù)的審核，包括審計(jì)追蹤。?審計(jì)追蹤審核應(yīng)是日常數(shù)據(jù)審核/批準(zhǔn)過程的一部分。QA也應(yīng)抽查審核相關(guān)審計(jì)追蹤、原始數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)，作為自檢的一部分?jǐn)?shù)據(jù)審核必須進(jìn)行書面記錄。?,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,69,,69,1、管理要求（2）數(shù)據(jù)審核 制定如果數(shù)據(jù)審核發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤或遺漏時(shí)應(yīng)采取的措施，并提供修正所涉及的原始記錄的可見性和審計(jì)追蹤的追溯性。（3）數(shù)據(jù)來源?完善OOS調(diào)查流程。,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,70,

41、,70,2、技術(shù)要求（1）審計(jì)追蹤?計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能保持提供全面審計(jì)追蹤功能，能顯示保存之前的原始數(shù)據(jù)與對數(shù)據(jù)進(jìn)行的所有更改，能顯示做這些更改的人、時(shí)間和理由等記錄。?用戶不具備修訂或關(guān)閉審計(jì)追蹤的能力。?在系統(tǒng)文件方面運(yùn)用適當(dāng)?shù)目刂瓢?修訂和改變控制程序以保持一個(gè)以時(shí)間順序產(chǎn)生和修改的系統(tǒng)文件的審核跟蹤。,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,71,,71,2、技術(shù)要求（2）用戶權(quán)限? 有不同的個(gè)人權(quán)限登錄層級，并保證獲得關(guān)于用戶進(jìn)入級別

42、的歷史信息。?確保每個(gè)分析員獨(dú)立的用戶和密碼。?確保實(shí)驗(yàn)室分析員/管理人員無法刪除、覆蓋、復(fù)制、改變、注釋或其他數(shù)據(jù)操作（除非允許被審計(jì)功能跟蹤的方法修改。）,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,72,,72,2、技術(shù)要求（3）數(shù)據(jù)保存?數(shù)據(jù)和記錄保留應(yīng)保證能保護(hù)記錄被蓄意或無意篡改或丟失。（數(shù)據(jù)加密）? 必須有安全控制來保證記錄在整個(gè)保留期間可以被恢復(fù)和讀取，及保證數(shù)據(jù)完整性，并在適當(dāng)時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證。（數(shù)據(jù)防損壞）,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求

43、,73,,73,（三）“藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）”藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）.doc（四）地方法規(guī)的出臺據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前廣州、安徽、福建等省局分別出臺了相關(guān)的規(guī)章，分別就加強(qiáng)藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)可靠性管理，規(guī)范企業(yè)生產(chǎn)檢驗(yàn)行為提出了要求。其他省市也在積極準(zhǔn)備。部分省市局加強(qiáng)藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)可靠性管理通知.doc,數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求,74,,74,數(shù)據(jù)可靠性常見問題,75,,75,數(shù)據(jù)可靠性常見問題,（一）常見缺陷　　1、使用的軟件

44、缺少數(shù)據(jù)審計(jì)追蹤功能;　　2、使用計(jì)算機(jī)軟件處理數(shù)據(jù)的系統(tǒng)，缺少密碼或其他方式控制系統(tǒng)登錄，數(shù)據(jù)更改和刪除沒有記錄;　　3、共用管理員賬號登錄系統(tǒng);　　4、更改計(jì)算機(jī)系統(tǒng)時(shí)間：審計(jì)跟蹤顯示，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)時(shí)間更改過?，F(xiàn)場檢查時(shí)，部分儀器的系統(tǒng)時(shí)間不是當(dāng)前時(shí)間;,76,,76,數(shù)據(jù)可靠性常見問題,（一）常見缺陷　　5、.org文件與.dat文件不是一一對應(yīng);　　6、在計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)(如windows)下，保存在硬盤中的圖譜文件的刪除

45、、復(fù)制、剪切等不受控;　　7、電子數(shù)據(jù)缺少定期備份;　　8、含量測定項(xiàng)目進(jìn)針針數(shù)不足，缺少平行樣;　　9、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)，存在“完美”的微生物監(jiān)測和粒子數(shù)監(jiān)測;,77,,77,數(shù)據(jù)可靠性常見問題,（一）常見缺陷　　10、“完美”的培養(yǎng)基模擬分裝試驗(yàn)結(jié)果(同步觀察);　　11、偏差極少或幾乎沒有偏差;　　12、幾乎看不到OOS;　　13、幾乎看不到返工、重新加工和回收之類的記錄，無尾料；　　14、文檔儲(chǔ)存場地缺少相應(yīng)的安全措

46、施;,78,,78,數(shù)據(jù)可靠性常見問題,（一）常見缺陷　　15、系統(tǒng)性編造記錄，按照生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，編造原輔料購入、原輔料檢驗(yàn)、批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、日常環(huán)境記錄等，隱瞞實(shí)際生產(chǎn)數(shù)量，逃避監(jiān)管; 16、數(shù)據(jù)編造，有意 or 無意但是存在可能;　　17、生產(chǎn)/檢驗(yàn)記錄反映不出實(shí)際操作過程，比如記錄反應(yīng)三小時(shí)，無起止時(shí)間;　　18、稱量過程：實(shí)際反復(fù)多次稱量，僅記錄結(jié)果;,79,,79,數(shù)據(jù)可靠性常見問題,（一）常

47、見缺陷　19、空白的批生產(chǎn)記錄(或批檢驗(yàn)記錄、輔助記錄等)不受控，傳統(tǒng)人工的文件管理方式，文件更新時(shí)，個(gè)別關(guān)聯(lián)文件未更新;（有關(guān)人員先簽字） 20、謄寫記錄，批記錄不是現(xiàn)場實(shí)時(shí)同步記錄，無法反映真實(shí)生產(chǎn)過程，生產(chǎn)/質(zhì)量部門對現(xiàn)場操作活動(dòng)無法掌控。,80,,80,數(shù)據(jù)可靠性常見問題,常見缺陷可歸納為3個(gè)方面：（1）實(shí)驗(yàn)室管理：檢驗(yàn)數(shù)據(jù)造假，實(shí)際操作與SOP 不符，分析檢驗(yàn)方法與DMF 不符，數(shù)據(jù)不充分、不準(zhǔn)確，分析報(bào)告造假，記錄

48、更換內(nèi)容、重抄記錄、多處日期和簽名不一致等。現(xiàn)場提問還發(fā)現(xiàn)，檢驗(yàn)人員及質(zhì)量控制部門負(fù)責(zé)人都不能正確回答與產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)相關(guān)的問題，明顯反映出缺乏適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)和微生物學(xué)知識技能的培訓(xùn)，專業(yè)素質(zhì)偏低，不能滿足藥品生產(chǎn)需要的問題。,81,,81,數(shù)據(jù)可靠性常見問題,歸納3個(gè)方面：（2）驗(yàn)證管理：計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等方面的缺陷都有涉及，問題最多的是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證與分析方法驗(yàn)證，其中又以驗(yàn)證參數(shù)設(shè)置不合理和缺項(xiàng)最為常

49、見。,82,,82,數(shù)據(jù)可靠性常見問題,歸納3個(gè)方面：（3）記錄管理：GMP 記錄應(yīng)該真實(shí)反映藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的全過程，檢查中發(fā)現(xiàn)記錄的新舊程度、簽名筆跡均存在疑點(diǎn)，記錄缺乏真實(shí)性，有任意丟棄、篡改原始記錄的問題。,83,,83,數(shù)據(jù)可靠性檢查方法,84,,84,數(shù)據(jù)可靠性檢查方法,（一）物料：,85,85,數(shù)據(jù)可靠性檢查方法,（二）生產(chǎn)： 圍繞生產(chǎn)工藝處方與注冊文件的一致性，近期的批生產(chǎn)記錄及相關(guān)物料發(fā)放記錄等。

50、 生產(chǎn)記錄刪除、造假、做舊、專職 環(huán)境培養(yǎng)記錄的刪除 日期倒簽,86,,86,數(shù)據(jù)可靠性檢查方法,（三）質(zhì)量管理與控制以實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)為主，針對相關(guān)紙質(zhì)和電子記錄的數(shù)據(jù)的可靠性進(jìn)行檢查，包括但不限于計(jì)算及分析儀器的審計(jì)追蹤、電子數(shù)據(jù)與紙質(zhì)記錄的一致性、數(shù)據(jù)的刪除與修改、記錄真實(shí)性等。 QC有無刪除記錄

51、 檢查結(jié)果不好，重新再做？ 隨意改參數(shù) 有無審計(jì)追蹤？操作人員是否能打開或關(guān)閉？ 穩(wěn)定性試驗(yàn)補(bǔ)做，改日期 電腦改時(shí)間,87,87,數(shù)據(jù)可靠性檢查方法,質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng),88,88