糖尿病管理之防微杜漸聚焦微量蛋白尿

1、糖尿病管理之防“微”杜漸——聚焦微量蛋白尿,微量蛋白尿?qū)μ悄虿』颊叩囊饬x,糖尿病的危害主要累及大血管和微血管,http://www.who.int/diabetes/action_online/basics/en/index3.htmlBooth GL, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014 Aug;10(8):451-3.,微血管病變：腎臟病變視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變,大血管病變：心血管病變,大量研究表

2、明，2型糖尿病微血管病變與大血管病變之間存在顯著相關(guān)性,Rosenson RS, et al. Atherosclerosis. 2011 Sep;218(1):13-8.,2型糖尿病患者中視網(wǎng)膜病變與心血管事件關(guān)聯(lián),學(xué)界一直在尋找可以預(yù)測微血管病變和大血管病變的敏感指標(biāo),目前蛋白尿被指南推薦用于糖尿病患者主要大血管和微血管病變的風(fēng)險預(yù)測,Rydén L, et al. Eur Heart J. 2013 Oct;34

3、(39):3035-87. Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S58–S66.,在伴糖患者中需檢測尿蛋白排泄率以進(jìn)行心血管風(fēng)險分層,每年至少進(jìn)行一次尿蛋白定量分析（如，病程5年以上的1型糖尿病和所有2型糖尿病患者中檢測尿蛋白肌酐比值[UACR]和eGFR），持續(xù)的高尿蛋白水平（UACR 30-299mg/g）是1型糖尿病患者中糖尿病腎病的早期指標(biāo)，是2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的預(yù)測因素。,《2015年A

4、DA糖尿病醫(yī)療管理標(biāo)準(zhǔn)》,《2013年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》,MAU是糖尿病患者微血管病變的敏感指標(biāo),Chen YH, et al. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):803-8.Ninomiya T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Aug;20(8):1813-21.,*校正了年齡、性別、收縮壓、BMI、HbA1c、總膽固醇、甘油三酯、糖尿病病程、

5、高血壓、吸煙、胰島素使用、ACEI/ARB使用和eGFR** ETDRS嚴(yán)重度量表至少提高三行以上或發(fā)展為晚期糖尿病視網(wǎng)膜病變,MAU顯著增加視網(wǎng)膜病變風(fēng)險,一項前瞻性隊列研究納入487例的2型糖尿病患者，平均隨訪6.6年，旨在分析微量蛋白尿或GFR中度下降對視網(wǎng)膜病變的預(yù)測價值,蛋白尿水平與腎臟事件率呈線性相關(guān),基于一項隨機對照研究中10640例2型糖尿病患者的數(shù)據(jù)，平均隨訪4.3年，旨在分析UACR和eGFR與心血管和腎臟事件之間

6、的關(guān)系。,UACR每升高10倍HR=3.27（95%CI 2.09-5.11）校正回歸稀釋偏倚后HR=10.48（95%CI 4.31-25.49）,糖尿病患者M(jìn)AU與冠脈粥樣硬化嚴(yán)重性顯著相關(guān),Kim JJ et al.Int J Cardiovasc Imaging. 2015 Jan;31(1):193-203,一項前瞻性雙中心觀察研究，入選無CAD病史，且無癥狀的2型糖尿病患者284例，評估MAU與動脈粥樣硬化和長期預(yù)后之

7、間的關(guān)系。,一項薈萃分析顯示，MAU顯著增加冠心病風(fēng)險達(dá)47%,一項薈萃分析共包含26項隊列研究，共納入169949例受試者，共發(fā)生7117例冠心病事件，受試者平均隨訪4-27年，旨在分析蛋白尿和冠心病之間的關(guān)聯(lián),,Perkovic V, et al. PLoS Med. 2008 Oct 21;5(10):e207.,最新研究提示，在心血管高危人群中，MAU變化相比血壓和血糖更能預(yù)測長期心腎風(fēng)險,Schmieder RE, et

8、al. Diabetologia. 2014 Oct;57(10):2019-29.,基于兩項隨訪長達(dá)56個月的隨機對照研究，分析其中22984例動脈粥樣硬化性血管疾病患者、伴靶器官損害的糖尿病患者或心血管疾病史的患者的死亡、心血管和腎臟終點數(shù)據(jù)，旨在探究MAU逆轉(zhuǎn)至無蛋白尿或無蛋白尿惡化至MAU在血壓和血糖變化的情況下是否會改變心血管風(fēng)險。,透析或血肌酐翻倍,心血管死亡,為了避免被誤會為微不足道，美國糖尿病協(xié)會和改善全球腎臟病預(yù)后組織

9、均建議避免使用MAU這一名詞,Diabetes Care.2015 Jan;38(Supplement 1):S1-S93.Kidney int Suppl.2013;3 1–150.71P,微量蛋白尿和大量蛋白尿?qū)⒉辉俦皇褂?，因此蛋白尿的發(fā)生是一個連續(xù)的過程,建議在實驗室中不繼續(xù)使用微量蛋白尿這一名詞，因為這會在某種程度上使人誤以為蛋白量較少或不同。因此使用A1-3（正常/輕微升高-中度升高-嚴(yán)重升高）對描述蛋白尿排泄這一連續(xù)的過程

10、有更高的臨床意義,伴微量蛋白尿患者的管理,2013年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會明確指出蛋白尿達(dá)標(biāo)是糖尿病患者綜合管理目標(biāo)之一,中華糖尿病雜志.2014.6(7)：447-498,中國2型糖尿病綜合控制目標(biāo),血壓、血糖、血脂、蛋白尿多因素綜合干預(yù)將帶來更良好的心腎獲益,Gaede P, et al. N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93.,一項開放性，平行研究，將患者隨機分為常規(guī)治療和綜合強化治療

11、，每組80例2型糖尿病伴MAU患者，平均年齡55.1歲，平均隨訪7.8年，主要復(fù)合終點為心血管死亡、非致命性心肌梗死，非致命性卒中、血運重建和截肢。,RR（95%Cl）,,P值,腎臟病變,視網(wǎng)膜病變,常規(guī)治療更好,綜合強化治療更好,自主神經(jīng)病變,周圍神經(jīng)病變,常規(guī)治療：遵循指南的治療。綜合強化治療：血糖、血壓、血脂和蛋白尿綜合管理,,,心血管死亡等終點事件,微血管終點事件,,HR=0.47, P=0.01,目前證據(jù)提示強化降糖無

12、法進(jìn)一步降低臨床腎臟事件風(fēng)險,Coca SG, et al. Arch Intern Med. 2012 May 28;172(10):761-9.,死于腎臟疾病,進(jìn)展至ESRD,RR(95%CI)：0.69 (0.46-1.05),RR(95%CI)：0.99 (0.55-1.79),一項薈萃分析共納入7項觀察終點為微量/大量蛋白尿、血肌酐翻倍、進(jìn)展至ESRD和死于腎臟病的隨機對照研究，共包含28065例受試者，旨在分析2型糖尿病

13、患者強化降糖是否對腎臟相關(guān)終點有獲益。,強化降壓同樣被發(fā)現(xiàn)對糖尿病患者無益，卻顯著增加不良反應(yīng)風(fēng)險,ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1575-85.,一項隨機對照研究納入4733例2型糖尿病患者，隨機接受強化降壓治療（120mmHg）或標(biāo)準(zhǔn)降壓治療（140mmHg），平均隨訪4.7年，主要復(fù)合終點為非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡。,強化降壓組患者心

14、血管復(fù)合終點發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)降壓組無差異然而強化降壓組的降壓治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件*發(fā)生率（3.3%）顯著高于標(biāo)準(zhǔn)降壓組（1.3%）,P<0.001*低血壓、昏厥、心動過緩或心律不齊、高鉀血癥、血管性水腫、腎功能衰竭,流行病學(xué)研究提示：糖尿病患者蛋白尿水平越低，心腎預(yù)后越好,Rachmani. Diabetes Res Clin Pract. 2000 Aug;49(2-3):187-94.,對一項隨訪長達(dá)8年的前瞻性隊列研究

15、中的599例血壓正常且基線蛋白尿排泄率≤30mg/24h的2型糖尿病患者進(jìn)行分析，旨在探究微量蛋白尿閾值(30mg/24h)的價值。,,,改善MAU已被證實與糖尿病患者心血管和腎臟綜合風(fēng)險顯著下降相關(guān),.Araki S et al.Diabetes. 2007 Jun;56(6):1727-30.,累積事件發(fā)生率（%）,隨訪時間,MAU無減少,MAU減少50%,心血管和腎臟綜合風(fēng)險顯著下降59%Adjusted Risk:0.41

16、 (95% CI, 0.15– 0.96）,腎臟事件和心血管事件導(dǎo)致的死亡和住院,一項前瞻性觀察隨訪研究，入組216例2型糖尿病伴MAU患者，隨訪8年，評估蛋白尿的減少與患者發(fā)生腎臟和心血管事件的關(guān)聯(lián)。主要觀察終點為腎臟事件和心血管事件導(dǎo)致的死亡和住院,2014年研究提示，MAU逆轉(zhuǎn)的患者相比持續(xù)MAU的患者心血管風(fēng)險降低,Pascual JM et al.Hypertension. 2014 Dec;64(6):1228-34.,一

17、項患者前瞻性隊列研究，入組2835例無CVD高血壓患者，給予患者降壓治療，平均隨訪4.7年，評估UAE的變化在降壓治療中的CV風(fēng)險預(yù)測價值。,,*：首次發(fā)生的心血管事件（心梗、心絞痛、冠脈血運重建），腦血管事件（缺血性或出血性卒中）、主髂動脈或外周動脈疾病、心臟功能衰竭,為了對MAU更好的管理，中國醫(yī)師協(xié)會于2012年發(fā)布共識,《高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿的篩查干預(yù)中國專家共識》共識專家組主席孫寧玲 郭曉蕙 林善錟,中華高血

18、壓雜志. 2012; 20(5).,《高血壓與糖尿病MAU的篩查干預(yù)中國專家共識》 指出MAU干預(yù)包括直接干預(yù)和風(fēng)險因素干預(yù),直接控制MAU：阻斷RAAS系統(tǒng),危險因素干預(yù)：降壓、降糖、調(diào)脂,中華高血壓雜志. 2012; 20(5).,IRMA2研究證實，ARB能有效降低MAU水平,Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):870-8.,一項隨機雙盲安慰劑對照研究納入5

19、90例伴隨高血壓和微量蛋白尿的2型糖尿病患者，隨機接受厄貝沙坦150mg、300mg或安慰劑治療，隨訪兩年，主要觀察終點是進(jìn)展至糖尿病腎病的時間。,厄貝沙坦和安慰劑相比P<0.001,薈萃分析顯示，RASI延緩蛋白尿進(jìn)展的作用獨立于降壓作用之外,一項系統(tǒng)綜述和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，包含28項RCT，共納入134912例2糖尿病患者伴高血壓患者，比較服用ARB/ACEI患者與服用其他降壓藥物和安慰劑的患者的腎臟事件發(fā)生風(fēng)險。,Vejak

20、ama P et al.Diabetologia. 2012 Mar;55(3):566-78.,與其他降壓藥物對比，RASI顯著降低進(jìn)展至大量蛋白尿風(fēng)險達(dá)30%（RR=0.70,95%CI 0.50-1.00）且未發(fā)現(xiàn)ACEI/ARB與其他降壓藥物對降壓上有顯著差異,,國內(nèi)外學(xué)會均指出，伴蛋白尿的糖尿病患者均應(yīng)使用RASI，無論是否伴有高血壓,對于血壓正常的糖尿病伴MAU患者，蛋白尿的減少時治療靶目標(biāo)之一，也應(yīng)考慮給予ACEI/A

21、RB治療。自腎臟病早期階段(MAU階段)，不論有無高血壓，均應(yīng)首選RAAS阻斷劑治療。,中華高血壓雜志. 2012; 20(5). Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S58–S66.,除孕婦外，對糖尿病伴尿蛋白中度上升（30-299mg/日）的患者，建議使用ACEI/ARB治療。,,指南僅給出藥物種類的推薦，但是臨床具體用藥如何選擇RASI？,糖尿病腎病的大型研究中2型糖尿病伴蛋白尿患者管理，ARB擁有

22、更多證據(jù),Mercier K, et al. Prim Care. 2014 Dec;41(4):765-78.,摘自2014年一項綜述,,,共識/指南更多的引用了厄貝沙坦相關(guān)研究,ARBs have been shown to reduce the progression of albuminuria, as well as ESRD, in patients with type 2 diabetes (24–26).,高血壓與糖尿病

23、患者微量白蛋白尿的篩查干預(yù)中國專家共識,糖尿病醫(yī)療管理標(biāo)準(zhǔn),引用的3項研究中，2項研究藥物為厄貝沙坦,共識對厄貝沙坦的研究進(jìn)行了著重強調(diào),中華高血壓雜志. 2012; 20(5). Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S58–S66.,厄貝沙坦的療效與安全性在中國糖尿病患者中同樣被證實,宗文漪，等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008, 24 (1): 55- 56.,*與基線比較，P<0.01