劑型選擇、處方研究的一般原則及常見(jiàn)問(wèn)題分析

1、1,劑型選擇、處方研究的一般原則及常見(jiàn)問(wèn)題分析,主講人：張寧講習(xí)班成員：蔣煜 許真玉 張明平 藥品審評(píng)中心 2004.7,2,前言劑型選擇的一般考慮及常見(jiàn)問(wèn)題分析處方研究的一般原則及常見(jiàn)問(wèn)題分析其他需要關(guān)注的問(wèn)題,3,前言,制劑研究的意義：藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。制劑研發(fā)的目的：保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床用藥的順應(yīng)性。,4,簡(jiǎn)單分析國(guó)內(nèi)外制劑研發(fā)的現(xiàn)狀： 國(guó)外——在

2、關(guān)注新化合物開(kāi)發(fā)的同時(shí)，把目光投注于新劑型的研制，如：鹽酸奧昔布寧控釋片、利培酮口腔崩解片。 國(guó)內(nèi)——2003年化藥新藥申請(qǐng)3340件，其中注冊(cè)分類(lèi)五1190件，相當(dāng)于新藥申報(bào)量的35.6％。改劑型研究仍是國(guó)內(nèi)藥品開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。,5,劑型選擇的一般考慮及常見(jiàn)問(wèn)題分析,目的：保證藥物臨床應(yīng)用安全有效、質(zhì)量可控、順應(yīng)性好 背景：劑型種類(lèi)繁多，但各有特點(diǎn)主要考慮因素： 藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)

3、 臨床治療的需要 臨床用藥的順應(yīng)性,6,藥物的理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì) 為劑型選擇提供指導(dǎo)，甚至限定劑型的選擇 eg：對(duì)胃液不穩(wěn)定的藥物，不宜開(kāi)發(fā)為胃溶制劑，可考慮制成腸溶性制劑亦或其他 。 一些頭孢類(lèi)的抗生素穩(wěn)定性差，在溶液狀態(tài)下快速降解或產(chǎn)生高分子聚合物，不適宜開(kāi)發(fā)注射液、輸液等溶液劑型。,7,臨床治療的需要 在明確藥物理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合藥物臨床治

4、療需求選擇劑型。 eg： 鹽酸阿霉素 —傳統(tǒng)制劑為普通注射液，嚴(yán)重甚至不可逆的毒副作用 —新劑型為長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，通過(guò)被動(dòng)靶向作用，增強(qiáng)腫瘤部位的吸收，降低藥物毒副作用,8,氯諾昔康： —傳統(tǒng)制劑為普通片和肌肉注射劑 —新制劑為速釋片 同普通片相比，可縮短起效時(shí)間，起到快速鎮(zhèn)痛的作用。同肌肉注射相比，療效相同，但可避免肌肉注射的疼痛。,9,臨

5、床用藥的順應(yīng)性 藥品做為一種特殊的商品，其使用的方便性和順應(yīng)性也是劑型選擇中需要關(guān)注的問(wèn)題。 eg: 緩控釋制劑——可以減少給藥次數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，減小毒副作用。 口服溶液、泡騰片、分散片——可能便于老年、兒童及吞咽困難的患者服藥。,10,其他因素 制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性、難易性，生產(chǎn)成本等 eg：某藥物其水溶液會(huì)同常規(guī)的玻璃瓶發(fā)生相互作用，故早期開(kāi)發(fā)為注射用粉針。

6、 新包裝材料的不斷出現(xiàn)，選用了一種非玻璃的包裝材料，不會(huì)同藥物溶液發(fā)生相互作用，故將該制劑改為注射用小水針。效益：省去了凍干步驟，大大降低生產(chǎn)成本。,11,常見(jiàn)問(wèn)題分析,1. 忽視了原料藥的理化性質(zhì) 例1：早期開(kāi)發(fā)乙酰螺旋霉素和麥迪霉素（16元環(huán)）制劑時(shí)，基于14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)胃液不穩(wěn)定的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)為腸溶性制劑。但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)制劑比進(jìn)口制劑生物利用度低約20％，進(jìn)口制劑為普通胃溶型

7、制劑，腸溶性制劑可能在一定程度上降低了吸收，后國(guó)產(chǎn)制劑都進(jìn)行了更改，臨床療效有明顯提高。,12,例2：大小水針互改品種中，將不穩(wěn)定藥物由粉針劑改為大輸液，如穿琥寧。穿琥寧在水溶液中不穩(wěn)定，易變色降解，如制備為大輸液： —加大了處方設(shè)計(jì)的難度，需在處方中增加大量抗氧劑、穩(wěn)定劑等。 —增大了生產(chǎn)中的控制難度，如需保持充氮?！罱K產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差，導(dǎo)致貯存條件比較苛刻，有效期較短。,13,2. 忽視了原料藥的生物學(xué)性質(zhì) 例1：

8、復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)中，未能針對(duì)各主藥的生物學(xué)性質(zhì)分別進(jìn)行劑型設(shè)計(jì) 。 如先靈葆雅公司的產(chǎn)品“開(kāi)瑞能”，根據(jù)氯雷他定和硫酸偽麻黃堿半衰期不同，將氯雷他定做為速釋部分，將硫酸偽麻黃堿部分做為速釋?zhuān)糠肿鰹榫忈尅?14,例2：對(duì)于具有胃刺激性的藥物，未能考慮藥物特點(diǎn)，開(kāi)發(fā)為普通的胃溶性制劑。 如肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧，具有較強(qiáng)的胃刺激性，仍開(kāi)發(fā)為胃溶制劑。,15,3. 忽視了臨床用藥的需求 例1：將濃度依賴(lài)型的的

9、抗生素開(kāi)發(fā)為緩釋制劑，導(dǎo)致產(chǎn)品療效降低并引起耐藥性問(wèn)題。 如對(duì)于喹諾酮類(lèi)藥物而言，其療效與血藥濃度呈正相關(guān)，臨床推薦給藥方案是保證藥物在較短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的血藥峰濃度，以期獲得較好的臨床療效而不易誘發(fā)耐藥。對(duì)于此類(lèi)藥物，制成常規(guī)的緩釋制劑（Cmax低于普通制劑）就不能很好滿(mǎn)足臨床需求。,16,環(huán)丙沙星緩釋片立題分析：目的——在不影響療效的前提下，減少給藥次數(shù)，提高患者服藥的順應(yīng)性。設(shè)計(jì)思路—— 為保證產(chǎn)

10、品在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高血藥濃度，又維持較長(zhǎng)時(shí)間的藥效，制劑由兩部分組成，一部分為速釋部分，一部分為緩釋部分。,17,臨床驗(yàn)證 Ciprofloxacin Pharmacokinetics (Mean±SD) Following CIPRO®XR Administration §median( range),結(jié)論：達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)

11、，緩釋制劑Cmax高于普通制 劑，Tmax一致，AUC等效。,,18,例2：開(kāi)發(fā)臨床不需要的制劑 如塞克硝唑，口服生物利用度好，接近100％，現(xiàn)開(kāi)發(fā)為靜脈給藥制劑。 （1）已上市劑型均為口服制劑。 （2）目前抗原蟲(chóng)臨床治療顯示，塞克硝唑的口服制劑以及口服甲硝唑、替硝唑制劑完全可以滿(mǎn)足治療需要 （3）塞克硝唑臨床前安全性研究顯示該藥物具有一定的生殖毒性。,19,4. 同時(shí)

12、忽視多種因素 例如：口腔崩解片的開(kāi)發(fā)，選用給藥劑量大、味苦的藥物，導(dǎo)致片重大或單劑量藥物需分成3－4片服用，不僅增加了生產(chǎn)的難度，也增加了患者用藥的不方便性。,20,劑型選擇中應(yīng)加強(qiáng)綜合分析 藥品的研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，各項(xiàng)研究之間是相互關(guān)聯(lián)、互相支持的，只有加強(qiáng)綜合分析，才能保證劑型定位的準(zhǔn)確。,21,例：吲哚美辛普通滴眼液——脂質(zhì)體滴眼液 （1） 吲哚美辛長(zhǎng)期口服有一定的眼部毒

13、性。 （2）脂質(zhì)體滴眼液，同普通滴眼液相比，可能眼內(nèi)分布發(fā)生改變、消除慢、生物利用度高。 特別關(guān)注眼部安全性問(wèn)題，觀察長(zhǎng)期給藥后眼部病理學(xué)組織的改變.,,22,處方研究的一般原則及常見(jiàn)問(wèn)題分析,處方研究包括,處方設(shè)計(jì),處方篩選和優(yōu)化,處方確定,處方組成的考察,23,（一）處方組成的考察 1.原料藥：理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、相容性 2.輔料：輔料選擇的一般原則、相容性研

14、 究、理化性質(zhì)以及合理用量范圍,24,原料藥——理化性質(zhì),原料藥理化性質(zhì)項(xiàng)目較多，其中某些理化性質(zhì)可能對(duì)制劑性能及制劑生產(chǎn)造成影響。 建議根據(jù)劑型的特點(diǎn)及藥品給藥途徑，對(duì)原料藥有關(guān)關(guān)鍵理化性質(zhì)進(jìn)行了解，并通過(guò)試驗(yàn)考察其對(duì)制劑的影響。 eg : 原料藥的粒度→藥物的溶解度、溶液的混懸性、制劑的含量均勻性→產(chǎn)品的生物利用度及臨床療效。,25,原料藥——生物學(xué)性質(zhì),原料藥生物學(xué)性質(zhì)包括對(duì)生物膜的通透性，在生

15、理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，藥物的毒副作用及治療窗等。 對(duì)于生物學(xué)性質(zhì)的了解，有助于制劑的合理設(shè)計(jì)。,26,原料藥——相容性,藥物－藥物相容性 復(fù)方制劑研究中需要考慮的問(wèn)題，初步可通過(guò)影響因素試驗(yàn)考察藥物之間是否存在相互作用。 藥物－輔料相容性：具體見(jiàn)下文。,27,輔料——選擇的一般原則,輔料是主藥外一切物料的總稱(chēng)，是藥物制劑的重要組成部分。其選擇可根據(jù)劑型的特點(diǎn)及藥品給藥途徑的需

16、要進(jìn)行： （1）首先應(yīng)符合藥用要求。 （2）不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用。,28,輔料——與主藥的相容性研究,研究途徑：（1）調(diào)研了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況。（2）對(duì)于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)的，可考慮進(jìn)行相容性研究。 eg：口服固體制劑，主、輔料以一定比例混合，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，重點(diǎn)考察含量、有關(guān)物質(zhì)、外觀、色澤等變化。,29,輔料——理化性質(zhì),輔料理化性質(zhì)的變化可能影響制劑的質(zhì)量，包括分

17、子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流動(dòng)性、水分、pH等。 eg: 稀釋劑的粒度、密度變化→固體制劑的含量均勻性。 緩控釋制劑中控制藥物釋放的高分子材料的分子量、粘度變化→藥物釋放行為。 根據(jù)給藥途徑和制劑特點(diǎn)，完善輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 為保證輔料質(zhì)量穩(wěn)定，選擇適宜的供貨來(lái)源。,,,,30,輔料——合理用量,了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 。對(duì)某些不常用

18、的輔料，或輔料用量過(guò)大，超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些輔料在所選用量下的安全性。對(duì)于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性 。,31,（二）處方設(shè)計(jì) 在前期對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合工作的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，先設(shè)計(jì)幾種基本合理的處方，以制劑的基本性能為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行考察。 確定初步處方 明確影響制劑性能的關(guān)鍵因素,32,（三）處方篩選和優(yōu)

19、化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（例如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），做進(jìn)一步優(yōu)化。 考察評(píng)價(jià)指標(biāo)包括制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)（影響因素試驗(yàn)、加速及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)、配伍試驗(yàn)），以及適當(dāng)?shù)膭?dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。,33,（四）處方確定 制劑處方的合理性最終需要根據(jù)臨床研究結(jié)果進(jìn)行判定。必要的情況下，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整和優(yōu)化處方。 國(guó)外新藥研發(fā)的

20、數(shù)據(jù)顯示，幾乎沒(méi)有一種藥物Ⅲ期臨床研究時(shí)的處方同上市產(chǎn)品處方一致。,34,常見(jiàn)問(wèn)題分析,1.原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制不當(dāng)：(1) 直接采用口服用原輔料生產(chǎn)注射劑：應(yīng)對(duì)原料藥進(jìn)行精制，按照注射用的要求，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提高。 某口服用原料藥及注射用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的比較,35,（2）對(duì)于原輔料中影響制劑性能的關(guān)鍵指標(biāo)未進(jìn)行控制 ： 原輔料的某些理化性質(zhì)可能對(duì)制劑性能有很大影響，如若在研究過(guò)程中驗(yàn)證了影響關(guān)系，建議在原有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，

21、增訂關(guān)鍵項(xiàng)目的控制，以加強(qiáng)對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的保證 。 eg：難溶性藥物——粒徑及粒徑分布 多晶型藥物——晶型 緩控釋輔料——粒徑、粘度等,36,（3）忽視了原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高 原料藥——地標(biāo)升國(guó)標(biāo)，取消地方標(biāo)準(zhǔn)；國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高計(jì)劃。 輔料——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂提高進(jìn)程較慢，但輔料質(zhì)量密切影 響到最終制劑性能。,37,蛋黃卵磷脂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較,38,數(shù)據(jù)分析： 國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的注射用卵

22、磷脂標(biāo)準(zhǔn)： ——對(duì)于可能涉及產(chǎn)品安全性的指標(biāo)：過(guò)氧化物、溶血性磷脂酰膽堿、細(xì)菌內(nèi)毒素未進(jìn)行控制。 ——對(duì)于可能影響到產(chǎn)品性能的指標(biāo)磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的具體含量未進(jìn)行控制。 建議：及時(shí)追蹤國(guó)內(nèi)外輔料控制的最新動(dòng) 向，關(guān)注輔料標(biāo)準(zhǔn)的提高。,39,2.未考察原輔料是否存在相互作用 前期調(diào)研：地氯雷他定含有叔胺基，顯弱堿性，與偏酸性輔料之間存在相互作用。 自行

23、研究 ：某藥物，為弱酸強(qiáng)堿鹽，水溶性很好，制成口服制劑，但產(chǎn)品的溶出行為都很差。分析處方，發(fā)現(xiàn)處方中的枸櫞酸可同主藥發(fā)生相互作用，置換出弱酸，導(dǎo)致藥物的溶解度急劇下降。,40,3. 所用輔料無(wú)藥用依據(jù)，但又未提供相應(yīng)的試驗(yàn)性支持資料 （1）全新輔料：技術(shù)要求等同于一個(gè)全新化合物。（2）已有藥用依據(jù)的輔料更改給藥途徑：應(yīng)證明所用給藥途徑下的安全性，并針對(duì)給藥途徑，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂和提高。 討論：靜脈注射劑中PVP的使用,41,4.

24、輔料用量選擇缺乏依據(jù) 更好維持制劑性能 減少不必要的攝入、降低成本了解擬用輔料在已上市產(chǎn)品中的給藥途徑： Inactive Ingredient database http://www.fda.gov/cder/ Inactive Ingredient for Currently Markted Drug products http://www.fda.gov/cder/drug/iig/default.htm

25、 已上市產(chǎn)品處方組成,,42,對(duì)無(wú)文獻(xiàn)支持或不常用輔料：進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些輔料在所選用量下的安全性。對(duì)于具有生理作用的輔料：應(yīng)證明在所選用量下，輔料不表現(xiàn)出特定的生理活性。 eg：抗氧劑L-半胱氨酸；穩(wěn)定劑櫞酸鈉 討論：靜脈注射劑中EDTA-2Na的使用,43,5.處方篩選中制劑性能考察指標(biāo)的不全面或不合適 處方篩選的初步評(píng)價(jià)指標(biāo)——制劑性能，研發(fā)中應(yīng)關(guān)注評(píng)價(jià)指標(biāo)的全面性 eg

26、: 脂質(zhì)體、乳劑——粒徑及粒徑分布 緩控釋制劑——完整的釋放行為,44,6.處方確定僅依據(jù)調(diào)研信息，缺少必要的處方篩選工作eg：某脂質(zhì)體的開(kāi)發(fā)，依據(jù)國(guó)外產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，獲悉處方中主要輔料和用量，未進(jìn)行處方篩選。 ? 輔料來(lái)源不同，可能質(zhì)量不同 ? 工藝、設(shè)備可能不同,45,某復(fù)方抗生素緩釋制劑的開(kāi)發(fā) 調(diào)研信息：FDA的審評(píng)報(bào)告

27、 速釋部分：藥物B和56.25％藥物A 雙層片 緩釋部分：43.75％藥物A 遵循原則：與國(guó)外片釋放行為一致（多種介質(zhì)中） 速釋部分：藥物B和50％藥物A 適當(dāng)調(diào)整 雙層片 緩釋部分：

28、50％藥物A,,,,,46,7.原輔料無(wú)合法來(lái)源： 如未提供原料藥的供貨證明，進(jìn)口輔料尚未取得進(jìn)口注冊(cè)證等。 原料藥：制劑生產(chǎn)的源頭，保證原料藥質(zhì)量穩(wěn)定、可靠、一致，是下一步生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的制劑的基礎(chǔ)。 進(jìn)口輔料： 申報(bào)臨床——藥用依據(jù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及自檢報(bào)告 ；申報(bào)生產(chǎn)——《進(jìn)口許可證》。,47,8.資料整理問(wèn)題 劑型選擇、處方篩選資料過(guò)于簡(jiǎn)單，從審評(píng)的角度而言，缺少評(píng)價(jià)的客觀基礎(chǔ)，導(dǎo)致發(fā)補(bǔ)，延誤

29、注冊(cè)進(jìn)程。翔實(shí)、完整、合理分析,48,其他需要關(guān)注的問(wèn)題,1.制劑研究各項(xiàng)工作均有其側(cè)重點(diǎn)，但彼此之間又存在著密切的聯(lián)系。（1）加強(qiáng)藥學(xué)研究各項(xiàng)工作間的綜合分析 eg: 制劑的處方和工藝研究密不可分 質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察結(jié)果為處方篩選和工藝優(yōu)化提供依據(jù) 處方和工藝研究中獲取的信息可為藥品質(zhì)量控制體系（過(guò)程控制以及終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）的設(shè)定提供依據(jù),49,（2）加強(qiáng)

30、藥學(xué)、藥理毒理、臨床研究間的綜合分析 —不可盲目依賴(lài)于法規(guī)的要求，應(yīng)根據(jù)具體品種，考慮進(jìn)行相關(guān)的研究工作。 eg: 注冊(cè)分類(lèi)五中普通注射液改為脂質(zhì)體等微粒系統(tǒng) ? 組織分布、藥動(dòng)行為 ? 安全性研究,50,鹽酸多柔比星注射用粉針及長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較,51,2.在完成有關(guān)臨床研究或者放大生產(chǎn)的過(guò)程中，可能根據(jù)研究結(jié)果或生產(chǎn)的需要對(duì)制劑處方進(jìn)行調(diào)整。 對(duì)于以上調(diào)整變更，研發(fā)者需

31、對(duì)調(diào)整前后產(chǎn)品的體外性能進(jìn)行考察，必要時(shí)需考慮進(jìn)行有關(guān)臨床研究。,52,3.加強(qiáng)劑型創(chuàng)新 2003年各劑型申報(bào)比例：注射劑—35.9％片劑、膠囊、顆粒劑—39％其他劑型—24％以簡(jiǎn)單劑型互改為主切實(shí)結(jié)合臨床需要，加強(qiáng)劑型創(chuàng)新,,53,參考文獻(xiàn)[1] Guidance for Industry Drug Product: Chemistry, Manufacturing, and Controls Informati