人工肝血液凈化基礎(chǔ)

1、北京地壇醫(yī)院 ICU & 血液凈化中心郭利民,人工肝血液凈化基礎(chǔ),近代人工肝分型,1994, Uchino,非生物型人工肝 采用的血液凈化技術(shù),血液透析 (hemodialysis)血液濾過 (hemofiltration)血液灌流 (hemoperfusion)血漿置換 (plasma exchange),,O’Grady 定義肝性腦病 - 急性肝衰竭的特征早期人工肝始于肝昏迷治療,,肝 性 腦 病,

2、血液透析hemodialysis,,,,Blood,Dialysate,,,Diffusion,,,,SMW-S,MMW-S,PB-S,,小分子物質(zhì)氨?-氨基丁酸(GABA)鱆胺(Octopamine),溶質(zhì)依濃度梯度通過半透膜向透析液彌散,HD 的管路連接,,,,,,,,,動(dòng)脈血路,,靜脈血路,,透析液,超濾廢液,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,早期血液透析,50年代, “氨中毒”占主導(dǎo)地位NH3 是可透析的

3、小分子物質(zhì)58 年, Kiley HD 治療肝昏迷血氨降低, 意識恢復(fù)最終存活率不優(yōu)于傳統(tǒng)療法 74 年結(jié)論HD 去除血氨并不影響肝昏迷的病程HD 不能治療肝衰竭,透析技術(shù)的改進(jìn),1975年, Opolon聚丙烯腈膜 (PAN)磺化聚丙烯腈膜 (AN69)分子量5 000 Dalton, 為銅仿膜的10倍肝昏迷動(dòng)物模型, 意識恢復(fù)/腦電圖改善, 均優(yōu)于低通透性的銅仿膜清除游離脂肪酸, AAA, 多肽等中分子物質(zhì),P

4、AN 透析的療效,76 年, Opolon9 例急性肝壞死深度昏迷的病人5 例完全清醒反復(fù)透析可延長病人的存活時(shí)間76年, Knell透析液中加入支鏈氨基酸, 仍采用銅仿膜4 例病人僅 1 例存活 (25%)療效與清除物質(zhì)分子量有關(guān),PAN 透析的療效,HD 治療肝腎綜合征,1997 年, Wikinson25 例肝硬化并腎衰無存活50 例 FHF 6 例 (12%) 完全恢復(fù)2000 年, ArroyoⅠ型HRS

5、: 非對照性研究證明無效大多數(shù)在治療期間死亡, 有嚴(yán)重不良反應(yīng)1997 年, Kaplan肝腎衰竭病人肝移植后有助于維持水, 電解質(zhì)和酸堿平衡,HD 治療的缺陷,清除毒素效力有限不良反應(yīng)低血壓消化道出血SEPSIS失衡綜合征 - 滲透性腦水腫超濾 - 再充盈失衡現(xiàn)不作為一種人工肝模式單獨(dú)使用,IHD 的缺陷,滲透性腦病,顱內(nèi)壓 (ICP) ? 腦水腫,有效動(dòng)脈血容量 (EBAV) ?,透析失衡綜合征超濾-再充盈

6、失衡,低動(dòng)力循環(huán) 臟器缺血,,,,UF ＞0.25 ml/min/kg,血漿區(qū),細(xì)胞外液,細(xì)胞內(nèi)液,滲透性腦水腫,短時(shí)內(nèi)清除大量溶質(zhì)腦血流灌注降低,(相對高滲),血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的基礎(chǔ)高動(dòng)力循環(huán) – 脆性循環(huán)高心排量 + 低外周阻力IHD高流量 – EABV ?再充盈失衡 – 外周血管阻力 ?低動(dòng)力循環(huán) 缺血性臟器衰竭/MODS,血液灌流 hemoperfusion, HP,活性炭吸附中性樹脂吸

7、附離子樹脂吸附,,HP 的管路連接,,,,,,,動(dòng)脈血路,,靜脈血路,,,,,,,,,,,,,,,Bloodor Plasma,,,,,SMW-S,MMW-S,PB-S,,,,Y,,Sorbent,活性炭灌流,,,活性炭無條件吸附中分子物質(zhì)吸附神經(jīng)毒素 - 肝性腦病,早期血液灌流,早期應(yīng)用 HP 治療肝衰竭受到限制嚴(yán)重血液學(xué)反應(yīng)炭粒脫落造成肺栓塞72 年, 華裔學(xué)者 TMS Chang包膜活性炭灌流成功治療肝昏迷去除分子

8、量 5 000 Dalton 物質(zhì)去除蛋白結(jié)合物質(zhì),活性炭灌流的療效,*非灌流組39.3%,London King’s College Hospital Liver Unit包膜活性炭血液灌流,74~88 年, HE 治療經(jīng)驗(yàn)吸附苯丙氨酸, 酪氨酸, 蛋氨酸吸附硫醇, ?-氨基丁酸, 膽汁酸, 短鏈脂肪酸不吸附血氨, 結(jié)合膽紅素75 例Ⅲ°HE 存活率 50%~51.3%62 例Ⅳ °HE 存活率 HP

9、 34.5%, 非 HP 39.3%不能解決腦水腫, 腎衰等主要并發(fā)癥,我國血液灌流情況,80 年代初曾開展療效不確切不良反應(yīng)多95 年, 浙醫(yī)大一醫(yī)院李蘭娟教授血液灌流+血液透析/血液濾過3 例重癥肝炎 1 例存活,活性炭血液灌流的缺陷,生物相容性差激活胺類血管活性物質(zhì)血小板吸附破壞白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降不良反應(yīng)低血壓出血, 凝血, 溶血發(fā)熱, 繼發(fā)感染,,,血液透析吸附治療,,,,超濾液,,透析液,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,血液灌流不良反應(yīng)的對策,PGI2 抗凝可減輕, 不能完全避免血小板反應(yīng)包裹技術(shù)吸附性能雙向減弱血細(xì)胞成份/毒素成分中性樹脂灌流生物相容性得到很大改善血漿灌流避免血細(xì)胞有形與吸附劑接觸,血漿灌流中性樹脂吸附,麗珠 HA 330 灌流器苯乙烯/二乙烯苯高分子聚合物,,比表面積 500-1000 m2/g平均孔徑 13.0-15.0 nm火膠棉包裹HA 330 II 提高膽紅素吸附生

11、物相容性良好,,,Bloodor Plasma,,,,,SMW-S,MMW-S,PB-S,,,,Sorbent,離子樹脂灌流,離子樹脂具有特異性吸附膽紅素作用用于高膽紅素血癥, 淤膽的治療,離子樹脂灌流,生物相容性差l h 灌流即引起嚴(yán)重血小板及白細(xì)胞減少多數(shù)為實(shí)驗(yàn)室研究58 年, Schechter用 DX50-8X 治療肝昏迷83 年, Bihari應(yīng)用白蛋白包裹的Amberlite XAD-7 灌流治療 19 例

12、 FHF 肝昏迷病人, 8 例存活(42%),灌流技術(shù)的改進(jìn)-血漿灌流,血漿分離后避免血細(xì)胞成分與吸附劑接觸 活性炭/中性樹脂吸附血漿置換后肝性腦病仍持續(xù)藥物中毒性肝炎混合型生物人工肝炎癥反應(yīng)祛除病因物質(zhì)離子交換樹脂吸附高膽紅素血癥,PP 的管路連接,,,,,,,動(dòng)脈血路,,靜脈血路,,超濾分離血漿,灌流吸附后血漿,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,北京地壇醫(yī)院應(yīng)用血漿灌流進(jìn)行人工肝治療,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞成分,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿區(qū),血細(xì)胞,,,置換液,廢棄液,血漿置換plasma exchange,,分離棄掉含毒素血漿, 補(bǔ)充正常血漿,,血漿成分,,Blood,Plasma,,Convection,,,,SM

14、W-S,MMW-S,PB-S,,,,,,,,,,血漿置換清除中小分子水溶性毒素能力差,,大分子物質(zhì)蛋白結(jié)合毒素分布容積小中, 小分子物質(zhì)水溶性生成快, 彌散強(qiáng)分布容積廣,清除水溶性毒素需要更多的交換時(shí)間和交換量,血漿置換的沿革,1966年, Sabin, 間斷離心式血漿分離1 例肝硬化肝昏迷膽紅素短暫下降, 意識輕度改善心血管功能不穩(wěn)定, 治療某些血液病1986年, Preeman, 膜式血漿分離9 例ALF,

15、Ⅳ°HE, 5 例存活1992年, Kondrup, 高容量血漿置換11 例藥物性 FHF, Ⅲ/Ⅳ°HE, 5 例存活,PE 的管路連接,,,,,,,動(dòng)脈血路,,靜脈血路,,新鮮冰凍血漿,超濾分離出血漿,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿置換,90 年代初, Japan PE 存活率FHF 20~46%, 藥物性肝衰 60%2000 年, Se Silvestro (1982~1999

16、)70 例 FHF, 存活率 41%我國浙醫(yī)大一院李蘭娟教授率先開展97 年, 報(bào)告 45 例; 99 年, 88 例中山醫(yī)大三院, 99 年 30 例, 2000年 51 例南昌九院, 99年 43 例, 2000年 64 例,血漿置換的缺陷,經(jīng)血傳播疾病風(fēng)險(xiǎn)血漿過敏反應(yīng), 過敏性休克低血鈣, 代謝性堿中毒血漿來源困難/損失大量有用物質(zhì)蛋白質(zhì)凝血因子促肝細(xì)胞生長因子, 調(diào)理素,血漿置換的量-效關(guān)系,血漿置換量根

17、據(jù)體重計(jì)算全身血量根據(jù)紅細(xì)胞壓積計(jì)算血漿量(L)＝Wtkg÷13×(100%－Hct)＝Wtkg ×6.78%M/6.23%F ×(100%－Hct)實(shí)際血漿置換量循環(huán)次數(shù)越多, 交換效率越低第1循環(huán): 10%; 第10循環(huán): 65.2%; 第15循環(huán): 79%應(yīng)置換固有血漿量的65%~70%; 或高容量置換,,置換血漿總量,血漿置換量效時(shí)間函數(shù),y = V ×x,20,4

18、0,60,80,120,140,160,180,200,100,,,實(shí)際置換血漿量,y = V + Vax (0 ﹤ a﹤ 1),,,,ALSS 治療重型肝炎治愈好轉(zhuǎn)率,早, 中, 晚分期實(shí)際反映病情輕, 中, 重程度,HD 治療肝昏迷和 HRS 的療效,1979 年, BMJ去除血氨并不影響肝昏迷的病程不能治療肝衰竭和肝腎綜合征1997 年, Wikinson25 例肝硬化并腎衰無存活50 例 FHF 6 例 (12%) 完

19、全恢復(fù)2000 年, ArroyoⅠ型HRS: 非對照性研究證明無效大多數(shù)在治療期間死亡, 有嚴(yán)重不良反應(yīng),PE 治療危重肝衰,PE - 間斷性體外循環(huán)不能改善血流動(dòng)力學(xué), 反使其惡化PE - 不能有效清除水溶性毒素不能防治腦水腫, 肝腎綜合征短時(shí)體外循環(huán), 清除 MMS 總量不足PE - 失衡綜合癥引起滲透性腦水腫,透析失衡綜合癥Disequilibrium Syndrome,在透析過程中和透析后不久出現(xiàn)的一組全身

20、性和神經(jīng)性癥狀早期表現(xiàn)包括惡心, 嘔吐和頭痛嚴(yán)重者包括抽搐, 遲鈍和昏迷其發(fā)生與腦水含量急性增加導(dǎo)致滲透性腦水腫,透析失衡綜合癥滲透性腦水腫,滲透壓梯度差導(dǎo)致腦水含量急性增加短時(shí)間內(nèi)溶質(zhì)大量清除腦血屏障透過性差異腦脊液 pH 急性變化CO2與 HCO3-滲透性差異腦血流灌注減低低血壓和有效循環(huán)血容量減少,血漿區(qū),細(xì)胞外液,細(xì)胞內(nèi)液,置換失衡綜合癥,,短時(shí)間內(nèi)溶質(zhì)大量清除腦血流灌注減低FFP 加入 20% 保存液,

21、 膠體滲透壓低 (20~25 mmHg : 30 mmHg),超濾與再充盈失衡UF & Replenish Unbalance,超濾有效動(dòng)脈血循環(huán)容量下降外周血管阻力降低短時(shí)溶質(zhì)大量清除血管再充盈不及超濾 (UF) ? 0.25 ml/kg?min 低血壓的發(fā)生率呈指數(shù)型上升,首次使用綜合征first-use syndrome, FUS,由于使用新濾器產(chǎn)生的一組癥候群臨床分為 A, B 兩種類型纖維

22、素膜表面羥基可激活血液中的補(bǔ)體補(bǔ)體以及白細(xì)胞在肺血管壁的沉積白細(xì)胞減少, 透析中 PaO2 的降低用醋酸鹽或四個(gè)氨基酸結(jié)合纖維素膜表面的羥基, 可減低補(bǔ)體激活的程度大部分合成膜如聚丙烯腈, 聚砜, 聚碳酸酯,聚甲基腈等表面無羥基,首次使用綜合征的分型,人工肝血液凈化操作要點(diǎn),血液通路建立與導(dǎo)管護(hù)理濾器的預(yù)充血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的對策肝素抗凝要點(diǎn),,,建立血液通路的方法,動(dòng)靜脈直接穿刺股靜脈穿刺置管鎖骨下靜脈穿刺置管頸內(nèi)靜

23、脈穿刺置管,V. jugularis interna,V. subclavia,V. femoralis,,,A. radial,,建立血液通路的選擇,頸內(nèi)靜脈穿刺置管法易于長期固定不易發(fā)生出血, 血腫血流量恒定充足不易感染適于危重病人治療24小時(shí)連續(xù)治療肝性腦病躁動(dòng)病人,V. jugularis interna,導(dǎo)管的護(hù)理,穿刺部位滲血或皮下血腫靜脈補(bǔ)充凝血酶原復(fù)合物局部注射立止血,外用凝血酶,并壓迫止血血小板﹤2

24、0×109/L者，需輸注單采血小板導(dǎo)管栓堵的處理與預(yù)防肝素鹽水吸注沖洗注入尿激酶溶液溶栓, 時(shí)間 15-30 min1:4 肝素液封管, 平時(shí)禁做液路,導(dǎo)管感染的表現(xiàn),肝病病人免疫力低下,極易發(fā)生導(dǎo)管感染 置管后 2 周左右或 2 周以后出現(xiàn)基礎(chǔ)體溫正?；虻蜔嵫簝艋委熯^程中突發(fā)類似輸液反應(yīng)的寒戰(zhàn), 高熱拔除導(dǎo)管后體溫迅速恢復(fù)正?？赡芟禎撛?Sepsis 由于體外循環(huán)激活補(bǔ)體, 使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大化所致,導(dǎo)管感

25、染的處理,導(dǎo)管應(yīng) 2 周左右更換及時(shí)更換或立即拔除導(dǎo)管導(dǎo)管尖端,導(dǎo)管皮下隧道段及血培養(yǎng)施行物理降溫應(yīng)用對耐藥革蘭陽性菌敏感抗生素, 如萬古霉素、去甲基萬古霉素,低血壓或誘導(dǎo)期低血壓的對策,血管活性藥物微量泵入維持血壓治療從低血流量 (50 ml/min) 開始血流量﹤80 ml/min不分漿, 不超濾, 不透析逐步調(diào)節(jié)血流速度最高流速120 ml/min,嚴(yán)格掌握液體泵入和濾出速率,透析/置換液泵入和濾出速率 1:1

26、需脫水時(shí): 提高濾出液的流速需補(bǔ)充血容量時(shí): 減低超濾泵流速, 進(jìn)行反超濾無自動(dòng)稱重系統(tǒng)應(yīng)自備平衡秤同時(shí)稱量透析液和濾出液的總重總重?zé)o變化, 出入量相等總重增加, 出大于入, 發(fā)生超濾總重減少, 出小于入, 發(fā)生反超濾,濾器的預(yù)充,預(yù)充液肝素鹽水(1 2500 u : 2 000 ml)液體流向由靜脈端至動(dòng)脈端反向預(yù)充目的排除濾器中的氣體及消毒劑肝素鹽水浸泡濾器膜至飽和﹥6 小時(shí)可明顯增加超濾率和溶質(zhì)清除率,濾

27、器的預(yù)充,環(huán)氧乙烷 (EOG) 滅菌至少 600 ml, 充分預(yù)沖避免 EOG 殘留高壓蒸汽滅菌緩慢預(yù)沖消除膜孔中的微氣泡防止濾器凝血,濾器的預(yù)充,活性炭灌流器按標(biāo)識自下而上開始預(yù)充, 徹底排出氣體先用 5% GS 液, 避免治療時(shí)低血糖發(fā)生預(yù)充液, 閉路循環(huán)高泵速 (沖洗灌流器預(yù)期血流速度的 1.5 倍) 樹脂灌流器生理鹽水預(yù)沖用 5% 白蛋白液灌注, 可避免引血期低血壓,透析置換液的配制,置換透析液0.9%

28、NaCl, 5%GS, 10% KCl, 5% NaHCO3 10% Ca-gluconas, 25% MgSO4按比例配制不用含乳酸鹽/醋酸鹽的成品液 腹膜透析液 乳酸鹽林格氏液肝衰竭/MODS 時(shí), 醋酸/乳酸代謝為碳酸氫鹽能力障礙, 反而導(dǎo)致/加重酸中毒低鈉血癥糾鈉 24 h不得﹥15 mmol/L,,,血漿置換要點(diǎn),置換液量根據(jù)體重計(jì)算全身血量根據(jù)紅細(xì)胞壓積計(jì)算血漿量(L)＝Wtkg÷13&

29、#215;(100%－Hct)＝Wtkg ×6.78%M/6.23%F ×(100% - Hct)置換液-新鮮冰凍血漿(FFP)嚴(yán)重低凝血癥, 禁用血漿替代品可應(yīng)用 EC-4A 專用血漿成份分離器,血漿置換要點(diǎn),血流速: 80~120ml/min分漿率: 血流速的 20~30%誘導(dǎo)期低血流速時(shí)不分漿流速過低, 超濾量過高易發(fā)生濾器破膜/凝血導(dǎo)致 RBC 損傷, PLT 消耗, 甚至 DIC補(bǔ)鈣(10

30、%CaCl2 20 ml / FFP 1 000 ml)對抗枸櫞酸鈉可防止血漿過敏反應(yīng),肝素抗凝要點(diǎn),低凝血癥, 個(gè)體化肝素劑量難以掌握用量不足 - 濾器凝血用量過多 - 出血并發(fā)癥選用第 2 代小分子肝素(諾易平)抗凝作用小分子肝素﹥低分子肝素﹥普通肝素出血并發(fā)癥小分子肝素﹤低分子肝素﹤普通肝素,肝素抗凝要點(diǎn),體外肝素化根據(jù)病人 PTA 計(jì)算初始泵入量, 不同品牌肝素系數(shù)不同, 需在實(shí)踐中摸索根據(jù)跨膜壓 (TMP

31、), APTT 調(diào)整劑量, 維持APTT 在 90~120 sec之間PE 時(shí)隨著置換量增加, 凝血機(jī)制改善, 肝素應(yīng)梯次 (1 000 ml) 增量術(shù)后應(yīng)用魚精蛋白中和要考慮到肝素濾出丟失, 不能 1:1 給予要注意肝素反跳, 及時(shí)追加,出血風(fēng)險(xiǎn)與肝素化方案,低分子肝素用量計(jì)算公式:每小時(shí)用量 (mg/h) = (40 mg ? PTA%) / h,肝素抗凝要點(diǎn),低凝血癥, PTA 0%首先進(jìn)行血漿置換初始盡可能不用或少

32、用肝素監(jiān)測 TMP, APTT, 警惕濾器凝血門脈高壓, 消化道癥狀明顯者易發(fā)生上消化道出血生長抑素, 第 3 代 H2 受體拮抗劑預(yù)防,肝素抗凝要點(diǎn)全血雙管凝固時(shí)間測定儀,預(yù)測個(gè)體化肝素量預(yù)測中和肝素的個(gè)體化魚精蛋白量檢出未被中和的殘余肝素量即時(shí)檢測APTT (部分活化的凝血激活酶時(shí)間)ACT (活化全血凝固時(shí)間)PT (凝血酶原時(shí)間), TT (凝血酶時(shí)間)FIB (纖維蛋白原),肝素抗凝要點(diǎn),術(shù)后觀察濾器凝

33、血狀態(tài)0 級: 無凝血或數(shù)條纖維凝血I 級: 部分凝血或成束纖維凝血II 級: 較嚴(yán)重凝血或半數(shù)以上纖維凝血III 級: 治療中壓力明顯升高, 需更換濾器回顧性經(jīng)驗(yàn)總結(jié)0 級, I 級濾器 - 肝素用量合適II 級, III 級濾器 - 肝素用量不足,無肝素化,充分預(yù)沖徹底排除濾器及管腔內(nèi)殘存空氣2 L 肝素生理鹽水 (肝素 2000 U/L)膜內(nèi)外對流, 清洗膜孔內(nèi), 充分浸泡引血無肝素生理鹽水沖洗(濾器管路總

34、容積等量)血液將肝素鹽水沖出后再連接靜脈管路濾器倒置保證血液均勻地分布到每根纖維內(nèi),無肝素化,治療參數(shù)前稀釋,血流速度盡可能高每隔 15 分鐘沖洗濾器及管路 1 次如濾器情況良好, 以后延長沖洗間隔沖洗液量與濾器管路總?cè)莘e等量設(shè)置脫水將累計(jì)沖洗液量/h 計(jì)算在內(nèi)高容量前稀釋法替代間斷沖洗間斷沖洗逐漸過渡到高容量前稀釋,急性肝衰竭的預(yù)后,可逆性肝衰竭肝細(xì)胞如保留 50% 以上肝細(xì)胞功能“頓抑”-水腫型雖有變性及功能

35、障礙, 渡過急性期, 肝細(xì)胞再生迅速, 可望恢復(fù)不可逆性肝衰竭肝細(xì)胞壞死面積 > 2/3者, 視野一片荒涼肝細(xì)胞發(fā)生彌漫小泡性脂肪變性存活的肝細(xì)胞有重度變性,急性肝衰竭的預(yù)后,肝臟再生衰竭1 周時(shí)間, 經(jīng) 3~5 次連續(xù)治療PTA ? 30%?FP ? 7 ng/mlHGF ? 3 ng/mlAKBR (草酰乙酸/?羥丁酸) ? 0.60肝穿新生肝細(xì)胞團(tuán)塊面積 ? 40%,人工肝治療觀念的進(jìn)展,70 年代肝臟

36、有強(qiáng)大的再生能力To buy time for regeneration80 年代末肝移植前尚有殘存功能的急性肝衰, 及早開始治療, 有利于肝細(xì)胞再生21 世紀(jì)可逆性肝衰竭, 提供暫時(shí)支持不可逆性肝衰竭, 肝移植的橋梁,北京地壇醫(yī)院 ICU,配備多種 CRRT 和血液凈化設(shè)備全天候 24 h 進(jìn)行 CRRT 血液凈化治療,北京地壇醫(yī)院歷史最悠久, 國內(nèi)最著名的傳染病醫(yī)院新院定位以傳染病為特色的綜合性醫(yī)院全國傳染病