hla基礎(chǔ)概念介紹課件

1、HLA基礎(chǔ)概念介紹,北京博富瑞基因診斷技術(shù)有限公司技術(shù)支持,雙鏈DNA,Gene,基因——能夠表達(dá)出特定功能的產(chǎn)物，并決定生物體特定性狀的一段DNA序列,常用術(shù)語,染色體——DNA的組裝形式，每個人體細(xì)胞含有23對染色體,基因座——遺傳標(biāo)記在染色體上的位置。,同源染色體——成對的兩條染色體互稱為同源染色體,等位基因——在同源染色體上占據(jù)相同座位上的一對等位基因。,D2S118,,,常用術(shù)語,組織相容性：不同個體間進(jìn)行組織或器官移植時，

2、受者與供者雙方相互接受的程度。組織相容性抗原：代表個體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，也可表示為供受者組織細(xì)胞表面的特異性抗原，是決定組織相容性的物質(zhì)基礎(chǔ)，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原：引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)，在移植排斥反應(yīng)中起決定作用。編碼該抗原的基因稱主要組織相容性復(fù)合體。主要組織相容性抗原系統(tǒng)：在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，也叫主要組織相容性系統(tǒng)（major histocompati

3、bility system, MHS)。主要組織相容性復(fù)合體：(MHC，major histocompatibility complex)指某一染色體上的一群緊密連鎖的基因群，他們所編碼的抗原決定了機(jī)體的組織相容性，并與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。,基本概念,主要移植抗原,次要移植抗原,主要組織相容性抗原,人類白細(xì)胞抗原HLA,主要組織相容性復(fù)合體MHC,移植抗原,,,,,,什么是MHC？,major histocompatibili

4、ty complex主要組織相容性復(fù)合體定義：存在于哺乳動物或人染色體上的一組緊密連鎖的基因群，負(fù)責(zé)編碼主要組織相容性抗原HLA—human leukocyte antigen人類白血球抗原（MHC位于白血球上）小鼠：H-2；豬：SLA,主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex,MHC）編碼的人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen,HLA），是 不同個體間

5、進(jìn)行 器官 或 組織細(xì)胞移植 時發(fā)生排斥反應(yīng)的主要成分，這種代表個體特異性的同種抗原又稱組織相容性抗原(histocompatibility)或移植抗原(transplantation antigen)。,HLA是誘導(dǎo)排斥反應(yīng)最強(qiáng)的靶抗原,HLAⅠ、Ⅱ類分子是觸發(fā)移植排斥反應(yīng)的首要抗原。,HLA的識別方式直接識別間接識別,HLA發(fā)揮雙重作用介導(dǎo)宿主抗移植物反應(yīng)(HVGR)參與移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR),HLA是誘導(dǎo)排斥反應(yīng)最強(qiáng)

6、的靶抗原,HLA復(fù)合體,HLA復(fù)合體位于6號染色體的短臂上，其分布范圍大約3600~4000 kb， 占人基因組的1/3000。HLA復(fù)合體結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，表現(xiàn)為多基因性和多態(tài)性。按產(chǎn)物功能分三群，即經(jīng)典HLA基因、免疫功能相關(guān)基因和免疫無關(guān)基因。通常情況下，將HLA復(fù)合體分為三個區(qū)域，即 MHC-Ⅰ分子：由MHC-Ⅰ區(qū)基因編碼 MHC-Ⅱ分子：由MHC-Ⅱ區(qū)基因編碼

7、 MHC-Ⅲ分子：由MHC-Ⅲ區(qū)基因編碼,HLA復(fù)合體,,,謝 謝,,1、經(jīng)典HLA-I 類基因： HLA-A、B、C 編碼產(chǎn)物的組織分布極為廣泛，并具有高度多態(tài)性，其中HLA-B是HLA復(fù)合體中等位基因數(shù)最多的一個基因座位。每個位點(diǎn)的基因編碼HLAⅠ類分子的重鏈（α鏈），而輕鏈（β鏈）編碼基因位于第15號染色體。2、經(jīng)典HLA-II 類基因： 位于HL

8、A復(fù)合體近著絲點(diǎn)一端，包括數(shù)十個基因座位。一般指HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP亞區(qū)。 編碼產(chǎn)物均為雙肽鏈（α、β）分子。某些HLAⅡ類基因可有2個或2個以上的β鏈功能基因，但一般只有一個α鏈功能基因。,經(jīng)典HLA基因,HLA復(fù)合體,HLA分子結(jié)構(gòu),HLA分子結(jié)構(gòu),HLA-Ⅰ類分子的結(jié)構(gòu)HLA-A 分子HLA-B 分子HLA-C 分子,,一條α多肽鏈(由第6號染色體編碼）,一條β2m多肽鏈(由15號染色體編

9、碼),+,HLA-II 類分子的結(jié)構(gòu)HLA-DP 分子HLA-DQ 分子HLA-DR 分子,,一條α多肽鏈(由第6號染色體編碼）,一條β多肽鏈(由6號染色體編碼),+,研究歷史,1954年Dausset-觀察到白細(xì)胞凝集－白細(xì)胞血型1964年Terasaki-微量淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)方法1980年第八屆國際組織相容性討論會確定了HLA－A、B、C、D區(qū)和DR5個位點(diǎn)92個抗原,① 先書寫HLA；然后以大寫字母A、B、C、DR、D

10、Q、DP表示位點(diǎn)；③ HLA與位點(diǎn)字母之間以“－”相連；（例：HLA-A）④ 該位點(diǎn)的血清學(xué)特異性以數(shù)字表示；（例：HLA-A11）⑤ HLA-B的4、6特異性書寫為 Bw4、Bw6 ；⑥ HLA-C的特異性書寫為Cw；（C 加 w 是為了區(qū)分補(bǔ)體）⑦ 由細(xì)胞學(xué)技術(shù)及預(yù)處理淋巴細(xì)胞試驗(yàn)確定的DP特異性以 DPw 表示；⑧ 各位點(diǎn)間以“；”隔開，各抗原特異性間以“，”隔開； （例：A2，A11；B58，B61）⑨ 血清

11、學(xué)命名是建立在抗原的血清學(xué)特異性基礎(chǔ)上的，多數(shù)情況某一基因的產(chǎn)物單一，血清學(xué)特異性也單一。但有些抗原可以進(jìn)一步裂解，裂解前稱寬特異性，裂解后稱窄特異性。（例：B62(15)）,HLA的命名 - 血清學(xué)分型的書寫方式,Bw4 Bw6 相關(guān)抗原,A 位點(diǎn)抗原寬特異性 分解物A2 A203，A210A9 A23，A24，2403A10 A25，A26，A34，A6601，A6602A19 A29，A30，A31，A32，A33，

12、A74A28 A68，A69,B 位點(diǎn)抗原寬特異性 分解物B5 B51，B52B7 B703，B705B12 B44，B45B14 B64，B65B15 B62，B63，B75，B76，B77，B1508，1511B16 B38，B39，B3901，B3902，B67B17 B57，B58B21 B49，B50，B4005B22 B54，B55，B56B40 B60，B61B70 B71，B72,DR 位點(diǎn)

13、抗原寬特異性 分解物DR1 DR103DR5 DR11，DR12DR6 DR13，DR14DR2 DR15，DR16DR3 DR17，DR18,DQ 位點(diǎn)抗原寬特異性 分解物DQ1 DQ5、DQ6DQ3 DQ7、 DQ8、 DQ9,HLA寬抗原與其分解物,① 遺傳區(qū)域的位點(diǎn)以大寫字母表示，如A、B、DR、DQ、DP，但C寫為Cw；② 基因分型用數(shù)字表示；③ A、B、Cw 基因型以4位數(shù)表示，前2位數(shù)表

14、示與血清學(xué)特異性對應(yīng)的基因分型，后2位數(shù)表示等位基因亞型，第1位數(shù)字左上方冠以“*”號；（例：HLA-A*11:01）④ DR、DQ、DP基因以A、B分別表示α，β鏈基因，以數(shù)字表示該基因的功能區(qū)；(DRA1/DRB1, DQA1/DQB1, DPA1/DPB1) ⑤ 第5位數(shù)字表示“沉默取代”；⑥ 第6、7位數(shù)字表示相應(yīng)啟動子；⑦ 末尾加N表示無效等位基因或不表達(dá)基因；⑧ 在不能區(qū)分等位基因時，允許只取前面2位數(shù)表示,HLA

15、的命名 - DNA分型的命名規(guī)則,HLA基因數(shù)字命名原則示例,HLA-A*02:101:01:02N,HLA基因數(shù)字命名原則示例,,HLA前綴,連字符用于分離從HLA基因名稱前綴,,基因,分隔符,,等位基因群,,HLA特異性蛋白,,顯示編碼區(qū)內(nèi)DNA的同義突變的替換,,顯示非編碼區(qū)的不同,,后綴用來表示表達(dá)的變化,字段分隔符,A9,-A24,-A*24XX,68XX A*2402/2404 A*6801/6802/6811N

16、A*2404,6811N,血清學(xué)分型 寬特異性水平 窄特異性水平DNA基因分型 低分辨水平* 中分辨水平 高分辨水平,方法和水平,HLA-A,HLA-B,HLA-DR,B15,B40B62,B60B*15XX(B62),40XX(B60) B*1501/1504/1505/1507B*4001/4007/4010B*15010101,400103,DR2,DR6DR15

17、,DR13DRB1*15XX,13XXDRB1*1501/1503/1505 DRB1*1301/1305/1306DRB1*150101,1306,,,,HLA基因低分辨水平分型，一般可以指定出對應(yīng)的HLA抗原窄特異性。根據(jù)中華骨髓庫的 要求，在括號中注明對應(yīng)的抗原特異性。,HLA分型方法和分型水平的比較,,HLA抗原配合和等位基因配合的比較,(一)多基因性： HLA復(fù)合體含多個不同HLA Ⅰ類和Ⅱ類基因，其編碼

18、產(chǎn)物具有相似的結(jié)構(gòu)和功能， (二)高度多態(tài)性：復(fù)等位基因 / 共顯性,HLA復(fù)合體遺傳特征,,,,A1,A2,B8,B35,,A （6#）,B （6#）,位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座位的基因系列稱為復(fù)等位基因。,,,A1,A2,B8,B35,A,B,一對等位基因同為顯性稱為共顯性,HLA 分子：A1， A2， B8，B35,個體A,個體B,HLA 分子：A2， A10，

19、B40，B16,(三)單倍型遺傳： 同一條染色體上MHC各基因位點(diǎn)的組合----單倍型(四)連鎖不平衡：MHC各等位基因均有各自的基因頻率，但某些等位基因組合呈現(xiàn)比期望值高得多或低得多的頻率，此現(xiàn)象即連鎖不平衡。,HLA復(fù)合體遺傳特征,單倍型 A1、B8 / A2、B35,常見的 HLA-DR 與HLA-DQ 的關(guān)聯(lián),DR51： DR15，DR16DR52： DR 3、DR11、DR12、DR13、DR14、DR

20、1403、DR1404、DR17、DR18DR53： DR4、DR7、DR9DQ2： DR7、DR9、DR17DQ4： DR4、DR8、DR18DQ5（Q1）： DR1、DR10、DR14、DR16、DR103DQ6（Q1）： DR13、DR15DQ7（Q3）； DR4、DR11、DR12DQ8（Q3）： DR4、DR8DQ9（Q3）： DR7、DR9DR51 (抗原) = DRB5 (基因)DR52 (抗原)