多肽藥物催產(chǎn)素衍生物的合成及其生理活性初探.pdf

1、催產(chǎn)素是第一個人工全合成成功的具有生物活性的九肽激素，具有刺激宮縮和促宮頸成熟的生理作用，被廣泛應用于催產(chǎn)、引產(chǎn)和防止產(chǎn)后出血。 對催產(chǎn)素的構(gòu)效關系的研究表明對催產(chǎn)素進行一定的結(jié)構(gòu)改造是可行的，而且在對催產(chǎn)素的構(gòu)效關系的研究中，得到了很多催產(chǎn)素的類似物，并從中篩選出一些已上市的新的肽類藥物。雖然對催產(chǎn)素的研究已進行了將近半個世紀的時間，但對于無環(huán)催產(chǎn)素的研究工作卻很少。本論文就是以新藥設計中的電子等排原理為基礎，設計以半胱氨

2、酸的電子等排體L—Q，B一二氨基丙酸來替換催產(chǎn)素中卜位和6一位的半胱氨酸，合成了一個無環(huán)催產(chǎn)素的類似物，并對它進行了初步的藥理實驗。 在目標肽的合成中，嘗試了傳統(tǒng)的液相合成法，采用7+2片段組合，利用活性酯法和疊氮法進行了肽鍵的縮合，得到了目標物九肽。合成中所需的保護氨基酸的α-氨基均采用芐氧羰基(Z)保護，L-Dap的側(cè)鏈氨基采用叔丁氧羰基(Boa)保護。先用逐步增長方式采用對硝基苯酚酯法縮合得到重要中間體七肽片段，再用疊氮法

3、縮合得到保護九肽。Z-保護用催化氫化法脫除，Boc-保護用CF<,3>COOH脫除。而在中間體的純化過程中采用了重結(jié)晶法和溶劑回流洗脫法，對于目標物的純化，嘗試了凝膠過濾法和反相高效液相色譜法，并最終通過反相高效液相色譜法和冷凍干燥得到了純度96.4％的純品九肽。本論文共合成了31個化合物，其中新化合物8個，其結(jié)構(gòu)經(jīng)氨基酸分析、<'1>HNMR、<'13>CNMR和MS得到確證。 初步藥理活性實驗表明目標物具有極微弱的刺激宮縮的