QSAR用于功能多肽的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與設(shè)計(jì).pdf

1、多肽作為維持生命體正常運(yùn)轉(zhuǎn)的關(guān)鍵性物質(zhì)越來越受到人類的關(guān)注,特別是其藥用價(jià)值,并且近年來,其在材料方面的應(yīng)用價(jià)值也日益凸顯。但是某些多肽其自身的結(jié)構(gòu)與功能還存在一定的缺陷,因此對(duì)其結(jié)構(gòu)的優(yōu)化與修飾有助于設(shè)計(jì)出更為合理的多肽化合物。
　　本文運(yùn)用二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR)與三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)相結(jié)合的方法對(duì)阿片肽與淀粉樣肽兩種多肽進(jìn)行深入研究。主要采用多元線性回歸(MLR)、支持向量機(jī)(SVM)、Topomer

2、 CoMFA及Topomer Search和分子對(duì)接等方法對(duì)上述兩種肽的定量構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理全面分析。并在此基礎(chǔ)上,對(duì)多肽的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化,設(shè)計(jì)出功能更優(yōu),結(jié)構(gòu)更為合理的新化合物,結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)和量子化學(xué),對(duì)設(shè)計(jì)分子進(jìn)行評(píng)估。取得的研究成果如下:
　?、龠\(yùn)用基于R基團(tuán)的3D Topomer CoMFA建模方法對(duì)30個(gè)delta阿片六肽進(jìn)行建模,得到最優(yōu)模型的擬合、交互驗(yàn)證的復(fù)相關(guān)系數(shù)分別為0.892和0.596?；谒Ｐ?結(jié)合

3、Topomer Search虛擬篩選方法,設(shè)計(jì)215個(gè)非天然氨基酸修飾的delta阿片擬肽。經(jīng)預(yù)測(cè),214個(gè)分子的活性高于模板分子。運(yùn)用 Surflex-Dock分子對(duì)接研究關(guān)鍵位點(diǎn)作用模式與機(jī)制,結(jié)合密度泛函理論(DFT)計(jì)算相關(guān)位點(diǎn)作用能,結(jié)果表明delta阿片肽N末端第三個(gè)氨基酸對(duì)活性具有重要的貢獻(xiàn)。受體的Lys108, Asp128, Tyr129, Lys214, Val217, Val218, Trp284, Leu300,

4、 Ile304, Tyr308氨基酸對(duì)配體的選擇性及活性具有重要的作用。單點(diǎn)能的計(jì)算結(jié)果顯示His278可能與YP型delta阿片肽的活性密切相關(guān)。
　　②應(yīng)用FASGAI描述符對(duì)30個(gè)delta阿片六肽進(jìn)行序列結(jié)構(gòu)表征,結(jié)合逐步回歸(SMR)篩選變量,建立 MLR模型和偏最小二乘(PLS)模型。經(jīng)對(duì)比,8變量MLR建模結(jié)果較優(yōu)。最優(yōu)模型的擬合、交互驗(yàn)證的復(fù)相關(guān)系數(shù)分別為0.891和0.756,基于所建模型,設(shè)計(jì)30條活性較高的d

5、elta阿片肽。通過分子對(duì)接,研究阿片肽與delta阿片受體可能作用模式。本章從2D的角度進(jìn)一步證明N末端第三個(gè)氨基酸對(duì)活性具有重要的影響,5號(hào)位和6號(hào)位次之。同時(shí)運(yùn)用2D方法設(shè)計(jì)的分子與運(yùn)用3D方法設(shè)計(jì)的分子對(duì)受體上作用位點(diǎn)的選擇相似。
　　③應(yīng)用FASGAI描述符對(duì)277條六肽進(jìn)行序列結(jié)構(gòu)表征,結(jié)合徑向基核支持向量機(jī)(RBF-SVM)建立淀粉樣肽的預(yù)測(cè)模型,得留五法交互驗(yàn)證的正確率為74.37％,受試者操作特征曲線下面積(AU

6、C)為0.759。對(duì)淀粉樣肽構(gòu)效關(guān)系分析,氨基酸的疏水性質(zhì)與靜電性質(zhì)對(duì)蛋白質(zhì)聚集具有關(guān)鍵作用。采用6-殘基窗口掃描Aβ42和hIAPP37兩種蛋白中的六肽并預(yù)測(cè)其可聚集性,對(duì)比發(fā)現(xiàn),模型識(shí)別出可聚集六肽片段與實(shí)驗(yàn)報(bào)道結(jié)果具有較好一致性。基于此模型,設(shè)計(jì)558條可能聚集的六肽。結(jié)合模型預(yù)測(cè)的Aβ42上的GGVVIA序列和先前設(shè)計(jì)的8條六肽,運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)和量子化學(xué)方法分析,并輔以圓二色譜(CD)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。結(jié)果顯示以一種作用方式的能量占優(yōu),