基于傾向得分合并的三臂臨床試驗數(shù)據(jù)分析方法研究.pdf

1、驗證一種新的治療藥物是否有開發(fā)前景，要從藥效學、藥物經(jīng)濟學和安全性等多方面進行綜合評價。隨著醫(yī)藥科技的不斷發(fā)展，同類臨床治療中具有確切療效的陽性藥物種類日益增多，這就使得非劣效試驗設計在臨床試驗中的應用越來越廣泛。依照國內(nèi)新藥臨床試驗現(xiàn)狀，Ⅱ期臨床試驗多采用安慰劑對照設計進行劑量探索，再通過Ⅲ期陽性對照的兩臂非劣效試驗確證療效。然而僅采用陽性對照的兩臂非劣效試驗設計會出現(xiàn)非劣效界值設定的合理性無法考證、檢測靈敏度的缺乏等一系列問題。同時

2、包含有陽性對照和安慰劑對照的三臂非劣效試驗設計可以解決以上問題，但是若在已有研究基礎上重新設計進行試驗無疑是對已有數(shù)據(jù)的一種浪費。
　　在這種情況下，可將Ⅱ、Ⅲ期試驗數(shù)據(jù)進行合并處理，即在Ⅲ期的臨床試驗數(shù)據(jù)中引入Ⅱ期的安慰劑組數(shù)據(jù)，再對其應用三臂非劣效試驗的檢驗方法進行分析，可用以驗證非劣效界值設定的合理性、陽性藥物的有效性以及Ⅲ期非劣效試驗結論的可信度，同時還可以解決三臂非劣效試驗設計中安慰劑使用的倫理學問題。但是將Ⅱ期的安慰劑

3、組數(shù)據(jù)引入Ⅲ期的臨床試驗數(shù)據(jù)中時，各處理組間的隨機性會被破壞，因此不能將其簡單的視為隨機化試驗數(shù)據(jù)進行分析處理。目前國外學者針對此類非隨機化試驗數(shù)據(jù)多采用傾向得分法進行事后隨機化處理，其中卡鉗匹配法的應用最為廣泛。傾向得分法的思想是將組間各協(xié)變量的不均衡性影響控制到較低狀態(tài)，使得組間具備可比性，從而可以應用隨機化數(shù)據(jù)的檢驗方法進行分析處理。
　　本課題擬采用基于傾向得分法合并的三臂臨床試驗數(shù)據(jù)分析方法進行研究，重點解決其應用中存在

4、的關鍵問題。具體內(nèi)容如下：
　?。?）模擬研究針對結局變量為連續(xù)性數(shù)據(jù)的臨床資料進行基于傾向得分合并的三臂臨床試驗數(shù)據(jù)分析方法的研究。結果表明：在協(xié)變量差異度較小的情況下，處理后各協(xié)變量均衡性處理較好，檢驗效能較高；而當存在較大差異度的協(xié)變量時，此協(xié)變量均衡性不佳，并在協(xié)變量與結局變量強相關時影響檢驗效能。
　?。?）針對結局變量為二分類資料的臨床資料，比較兩臂和三臂非劣效試驗設計的統(tǒng)計性能。結果表明：在倫理學允許的情況下，

5、使用三臂非劣效試驗設計雖會引起檢驗效能的輕微下降，但其結果的外推性和可解釋性更高。
　?。?）模擬研究針對結局變量為二分類數(shù)據(jù)的臨床資料進行基于傾向得分合并的三臂臨床試驗數(shù)據(jù)分析方法的研究。結果表明：經(jīng)本方法處理后所得數(shù)據(jù)集各協(xié)變量組間均衡性處理較好，組間樣本比例較理想，檢驗效能較高，并很好地解決了兩臂非劣效試驗設計存在的問題。
　　（4）應用實例數(shù)據(jù)探討Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)傾向得分合并處理方法在實際中的應用。結果表明：Ⅲ期

6、非劣效試驗結論得到驗證，匹配后組間協(xié)變量均衡性良好，非劣效界值的設定合理，在實際中有一定的推廣價值。
　　本課題的創(chuàng)新點主要包括以下幾點：
　?。?）模擬比較了二分類資料三臂非劣效試驗設計在實際情況中的應用，比較了其檢驗效能和樣本量，從側(cè)面說明了二分類資料三臂非劣效試驗設計的實用價值。
　?。?）提出了基于傾向得分合并的三臂臨床試驗數(shù)據(jù)分析方法，解決了Ⅲ期兩臂非劣效試驗結果的可信度和三臂試驗設計中安慰劑臂的倫理顧慮，擴